Epidemiologie a význam chirurgických okrajů v managementu HPV asociovaných vulvárních prekanceróz (HSIL) – analýza vlastního souboru

Súhrn

Cíl: Epidemiologie a zhodnocení významu chirurgických okrajů v léčbě HSIL vulvy – analýza vlastního souboru. Soubor a metodika: Do studie byly prospektivně zařazovány ženy s nálezem histologicky potvrzené HPV asociované prekancerózy vulvy od 10/2016 do 1/2022. Celkem bylo zařazeno 65 žen. Po chirurgickém ošetření byly ženy podle chirurgického okraje rozděleny do skupin a sledovány v pravidelných intervalech. Výsledky: Sedmnáct žen (26 %) s dia­gnostikovanou HPV asociovanou prekancerózou vulvy bylo ve věku do 49 let, 48 žen (74 %) bylo ve věku nad 49 let. Recidivy HPV asociovaných prekanceróz byly v excizích s dosahem HSIL do okraje, resp. okrajem do 1 mm vč. a okrajem 1–3 mm dia­gnostikovány ve 12,3 %, resp. 1,5 % a 3,1 % případů. Riziko recidivy při dosahu léze do okraje je ve srovnání se zdravým okrajem 1–3 mm statisticky významné. Závěr: Při zachování minimálního zdravého okraje (1–3 mm) je riziko recidivy HPV asociovaných prekanceróz vulvy akceptovatelné při současném příznivém kosmetickém efektu a minimalizaci narušení psychosexuální funkcí žen. Nutností jsou dlouhodobé pravidelné kontroly.

Klíčová slova:

epidemiologie – vulvární itraepiteliální neoplazie – HSIL – chirurgické okraje

Úvod

Poprvé byla prekancerózy vulvy popsaná před 100 lety v roce 1922 jako dyskeratóza erythroplasiforme de la muqueusa [1]. Od té doby klasifikace vulvárních intraepiteliálních neoplazií (VIN) prodělala značný vývoj [2]. Aktuálně užívaná terminologie LAST (lower anogenital squamous terminilogy) dělí prekancerózy vulvy na HPV asociované (LSIL – low-grade intraepithelial lesions, HSIL – high-grade intraepithelial lesions) a prekancerózy non HPV asociované (d-VIN – differentiated VIN) [3,4]. Během vývoje léčby HSIL došlo k ústupu od rozsáhlých chirurgických zákroků (vulvektomie), které nahradily konzervativní zákroky na vulvě (excize) [5]. Důvodem bylo zjištění, že vulvektomie nezabrání vniku recidiv HSIL a přítomnost pozitivních okrajů není prediktivním faktorem ke vzniku invaze [6]. Navíc dochází u žen k nárůstu psychosexuální morbidity [7,8]. Excize patří ke standardu léčby a je nejčastěji prováděným zákrokem na vulvě. Přesto i v dnešní době zůstává v klinických postupech léčby HSIL řada nezodpovězených otázek, které s sebou přináší odlišné postupy v managementu těchto lézí. Ideálním léčebným postupem je takový, který kompletně odstraní lézi, povede k vymizení symptomů, vyloučí invazi, bude maximálně šetrný k původní tkáni, zachová původní funkci vulvy, bude minimalizovat možný psychosexuální dopad chirurgické léčby a zabrání recidivám [9]. Do dnešního dne žádná z léčebných modalit nedosahuje takových výsledků. Recidivy po chirurgickém zákroku na vulvě bez ohledu na typ výkonu nebo léčby dosahují 20–50 % [10,11,5]. Zda se jedná o recidivu původní HPV infekce, nebo „novou“ reinfekci, není zcela jasné [12]. Mezi udávané rizikové faktory patří dosah HSIL do okrajů, věk > 50 let, HIV pozitivita, imunosuprese, multifokalita a předchozí radioterapie vulvy [11,13,14]. V současné době není shoda na optimální velikosti laterálních okrajů HSIL. Jako dostatečně zdravý lem je v literatuře uváděno 5 mm, robustní data podporující toto tvrzení však chybí [15–17].

Soubor pacientek a metodika

Celkem do studie od 10/2016 do 1/2021 bylo prospektivně zařazeno 65 žen s histologicky potvrzeným HSIL. U 53 žen (81,5 %) byla provedena excize, u sedmi (10,8 %) žen byla provedena vulvektomie, u pěti (7,7 %) žen laser skinning vulvektomie. Podle histologicky popsaného dosahu nebo vzdálenosti HSIL od okraje byly ženy rozděleny do skupin. U 23 (35,4 %) žen dosahoval HSIL do okraje (NIS – non in sano), u 10 (15,4 %) žen byl okraj ≤ 1 mm, u 24 (37 %) žen byl okraj 1–3 mm, u dvou (3 %) žen byl okraj > 3 mm a šest (9,2 %) žen bylo ve skupině, kde se okraje nedaly blíže specifikovat (NS) (tab. 1). Multifokální léze byly zařazeny do skupiny podle nejmenšího popsaného okraje. Po zákroku byly ženy sledovány v kolposkopické ambulanci v pravidelných 3–6měsíčních intervalech. Při každém vyšetření byla provedena expertní vulvoskopie s aplikací 5% kyseliny octové a současně byly ženy dotazovány na přítomnost symptomů, které mohou souviset s přítomností HSIL. V případě podezření na recidivu byla indikovaná histologická verifikace (bio­psie/excize). Výsledky mezi jednotlivými skupinami byly vyhodnoceny statisticky pomocí Fischerova exaktního testu.

Výsledky

Celkem u 17 žen byla indikovaná bio­psie/excize pro podezření na recidivu, v histologii u 12 (18,5 %) žen byl potvrzen HSIL, u čtyř (6,2 %) byl potvrzen pouze LSIL, u jedné ženy (1,5 %) byl potvrzen pouze d-VIN.

Medián follow-up byl 23 měsíců (3–56 měsíců). Medián věku byl 59 let   (22–87 let). Pouze 26 % žen bylo ve věku do 49 let, 74 % žen bylo starších 50 let (tab. 2).

U 49 (75,4 %) žen v primární histologii byl HSIL unifokální, u 16 (24,6 %) žen multifokální. Podle okrajů bylo osm (12,3 %) recidiv ve skupině NIS, jedna (1,5 %) recidiva ve skupině s okrajem ≤ 1 mm, dvě (3,1 %) ve skupině s okrajem 1–3 mm, žádná recidiva ve skupině s okrajem > 3 mm a jedna (1,5 %) recidiva ve skupině s nespecifikovaným okrajem (tab. 1). Pomocí Fisherova exaktního testu (p < 0,05) byl statisticky vyhodnocen počet recidiv skupiny NIS vs. ostatní podskupiny. Jako signifikantní (p = 0,0363) byl pouze ve skupině s okrajem 1–3 mm, ve skupině do 1 mm bylo riziko statisticky nesignifikantní.

Medián času od primární léčby do potvrzení recidivy je 6,5 měsíců. Dvě recidivy ze skupiny NIS a jedna recidiva ve skupině 1–3 mm byly dia­gnostikovány s odstupem 26, resp. 31 a 18 měsíců. Zbylých devět recidiv bylo dia­gnostikováno do 10 měsíců od primární léčby (tab. 1). Ve skupině s dosahem HSIL do okraje byla ve dvou případech (3,1 %) zastižena mikroinvaze (< 1 mm) v odstupu 3 a 24 měsíců od primárního výkonu.

U třech žen (4,6 %) byla anamnéza předchozího zákroku na vulvě, ve dvou případech pro HSIL, v jednom případě pro HPV asociovaný ca IA s odstupem 11, 12 a 13 let. Ve skupině NIS bylo pět recidiv (62,5 %) lokalizováno v místě předchozího zákroku, tři recidivy (37,5 %) byly lokalizovány v místech vzdálených primárnímu ošetření. Dvě z těchto třech vzdálených recidiv byly multifokální. Při primární chirurgické léčbě byla multifokalita dia­gnostikovaná v 16 ze 65 (24,6 %) žen. Ze dvanácti recidiv byly čtyři (33,3 %) recidivy primárně multifokální, tři ve skupině NIS, jedna ve skupině s okrajem 1–3 mm.

Diskuze

V našem souboru je medián pro histologicky potvrzený HSIL 59 let (22–87 let), což je v rozporu s literárně udávanými údaji věkové distribuce HSIL. V systematickém review obsahujícím 97 studií s více než 3 200 ženami je průměrný věk v době dia­gnózy HSIL 46 let [5]. Další studie uvádí výskyt HSIL u žen < 50 let v 75 % [18,19]. Tato data jsou v opačném poměru k našemu zjištění, kdy naopak 76 % žen bylo > 50 let. To lze vysvětlit histopatologickými kritérii nové klasifikace pro skvamózní intraepiteliální léze (SIL), kdy ve starších souborech byly zařazovány i ženy s u-VIN (usual VIN), které dnes řadíme do LSIL a v našem souboru nebyly zahrnuty. V recentně publikované studii je medián věku v době stanovení dia­gnózy HSIL 49,2 let, ale současně dochází ke zvýšení mediánu věku HSIL mezi lety 1995 a 2006 na 53 let ve srovnání s mediánem věku 44,9 let mezi lety 1991 a 1995 [20]. Dalším možným vysvětlením současné distribuce HSIL ve vyšším věku je stárnutí populace, neboť většina publikovaných studií výskytu HSIL je starých 10–22 let a během této doby se výskyt HSIL mohl přirozeně posunout do vyššího věku výskytu.

Ve studii jsme zaznamenali 18,4 % recidiv HSIL vulvy během mediánu follow-up 23 měsíců, což je ve shodě s údaji udávanými v literatuře [5,14,21]. Nejvyšší počet recidiv (12,3 %) byl ve skupině, kde HSIL dosahoval do okraje, naproti tomu pouze u 4,6 % žen se objevila recidiva při zdravém okraji < 3 mm, při mediánu follow-up 23 měsíců. V literatuře 41,7 % recidiv při pozitivních a 8,9 % recidiv při negativních okrajích bylo zjištěno při mediánu follow-up 15,6, resp. 43,5 měsíců [14]. Obdobně 46 % recidiv při pozitivních okrajích a 17 recidiv při negativních okrajích bylo dia­gnostikováno při průměrném fol­low-up 22, resp. 44 měsíců [22]. Prakticky stejné výsledky byly zaznamenány v další studii [5]. U 50 % žen s pozitivními okraji bylo provedeno alespoň jedno chirurgické ošetření během následných 5 let, oproti tomu pouze 15 % žen s negativními okraji vyžadovalo další léčbu [21]. Přítomnost pozitivních okrajů zvyšuje riziko recidiv a současně časnějšího nástupu. V současné době neexistuje jednoznačný konsenzus na velikost zdravých okrajů, přesto se v literatuře doporučuje zdravý lem, alespoň 5 mm v histopatologickém preparátu. Sami dnes považujeme 1–3mm lem zdravé tkáně za bezpečný, který redukuje rozsah zákroku na vulvě, zlepšující kosmetický efekt a snižující možný psychosexuální dopad.

Pouze ve skupině NIS byly zastiženy dvě (3,1 %) recidivy s patrnou mikroinvazí. Riziko progrese HSIL do invaze u žen s předchozím ošetřením pro HSIL se v literatuře udává mezi 2,3 a 6,6 % [20]. Ve stejné studii bylo 10leté kumulační riziko vzniku karcinomu vulvy z HSIL 9,7 %, což je výrazně méně při srovnání s 50% rizikem vzniku karcinomu vulvy na podkladě d-VIN. Multifokální HSIL ve srovnání s unifokálním výskytem není rizikovým faktorem progrese do karcinomu [13].

V našem souboru u třech (4,6 %) žen byla anamnestická data o léčbě prekanceróz vulvy s historií 11, resp. 12 a 13 let, pravděpodobně se tedy jedná o pozdní recidivy. Naše výsledky potvrzují riziko pozdních recidiv. Až 25% riziko pro pozdní recidivy bylo zjištěno v odstupu 44–196 měsíců od primární léčby [14]. Považujeme proto za nutné všechny ženy léčené pro HSIL bez ohledu na velikost zdravého okraje dlouhodobě nebo spíše trvale sledovat v pravidelných 6měsíčních intervalech a optimálně jednou ročně provést expertní kolposkopii. Současně by měly být ženy důkladně poučeny o riziku pozdních recidiv i s mnohaletým odstupem.

Ve skupině NIS jsme dia­gnostikovali u třech žen z osmi (37,5 %) recidivy na jiném místě vulvy než odpovídalo původní topografii, což je v kontrastu s pozitivními okraji. U dvou ze třech těchto žen byly primární léze multifokální. Multifokalita primárních lézí je rizikovým faktorem pro vznik recidiv [11].

Otázkou zůstává následný management žen, u nichž HSIL dosahoval do okraje, kde je riziko recidiv nejvyšší. Význam vakcinace považujeme za sporný, zejména s ohledem na vyšší věk žen. Za perspektivnější považujeme v těchto případech aplikaci imiquimodu. Terlou et al udávají 89% kompletní léčebnou odpověď žen léčených pro HSIL vulvy imiquimodem při mediánu follow-up > 7 let [23]. Trutnovski et al v recentní studii udávají kompletní léčebnou odpověď HSIL vulvy imiquimodu (80 %) srovnatelnou s chirurgickým ošetřením vulvy (79 %) [24]. Aplikace imiqumodu u žen, u nichž nebyl HSIL kompletně odstraněn, by mohla zvýšit clearence HPV infekce, snížit nutnost opakovaných chirurgických intervencí, a minimalizovat tak morbiditu žen. Bohužel léčba by měla trvat 3–6 měsíců a v současnosti u nás není hrazena, což je pro většinu žen limitací.

Při hodnocení slabších stránek studie je potřeba zmínit omezený počet žen v souboru, relativně krátký follow-up a neuvedenou hloubku preparátů. Protože HPV infekce může postihovat kožní adnexa a zasahovat do vlasovým folikulů, měla by hloubka excize v ochlupené části vulvy dosahovat 4 mm. V neochlupené části vulvy se za dostatečnou hloubku excize považuje 1 mm [15].

Závěr

Recidivy HSIL při pozitivních okrajích zdaleka nedosahují 100 % a obráceně recidivy HSIL a karcinomy vulvy mohou vzniknout po chirurgickém ošetření s dostatečným zdravým lemem. Úspěšná léčba HSIL není závislá pouze na dosažení zdravých okrajů, ale i na bio­logickém chování HPV HR virové infekce. Proto není předpoklad, že rozsáhlejší excizní výkony zvyšují úspěch léčby HSIL, naopak mohou výrazně zhoršit kvalitu života žen. Progrese HSIL je ve srovnání s d-VIN výrazně nižší, proto se u žen bez přítomnosti rizikových faktorů přikláníme ke konzervativní léčbě vulvy. Při NIS výkonu doporučujeme follow-up v 1. roce à 3 měsíce a indikovat reexcizi až při jasném klinickém nálezu. Za perspektivní v těchto případech považujeme aplikaci imiquimodu. Chirurgické ošetření HSIL s lemem zdravé tkáně 1–3 mm s následnou trvalou dispenzarizací považujeme za výkon dostatečný s příznivým kosmetickým efektem a minimálním dopadem na psychosexuální funkce žen.

ORCID autorů

T. Pichlík 0000-0001-6732-1421

L. Rob 0000-0003-3770-651X

M. J. Halaška 0000-0001-6055-2569

H. Robová 0000-0002-6136-7602

Doručeno/Submitted: 31. 5. 2022

Přijato/Accepted: 8. 6. 2022

MUDr. Tomáš Pichlík

Gynekologicko-porodnická klinika

3. LF UK a FNKV

Šrobárova 1150/50

100 34 Praha 10

tomas.pichlik@fnkv.cz