Hematologické manifestace u pacientů se systémovým lupus erythematodes

Súhrn

Cíl:
Systémový lupus erythematodes (SLE) je chronické autoimunitní zánětlivé onemocnění charakteristické hyperaktivitou B buněk a nadprodukcí orgánově nespecifických autoprotilátek. Mezi nejčastější orgánové manifestace patří postižení kůže, ledvin, kloubů, kardiovaskulárního systému, centrálního nervového systému či hematologické manifestace. Cílem této studie bylo posouzení výskytu hematologických projevů a jejich četnost u pacientů se SLE.

Soubor a metodika:
Retrospektivní monocentrická studie analyzovala výskyt hematologických projevů u 160 pacientů splňujících ACR diagnostická kritéria SLE. Jejich výskyt a zastoupení byl porovnán v úvodu onemocnění s obdobím navození remise onemocnění. Získaná data byla statisticky zpracována.

Výsledky:
Hematologické manifestace byly přítomny u 67 % pacientů se SLE. Nejčastější z nich, anémie, se vyskytla na počátku onemocnění u 45 % pacientů s hladinou hemoglobinu (Hb) 101 ± 13g/l a průměrným počtem erytrocytů 3,50 ± 0,53 x 10¹²/l. Po stabilizaci onemocnění poklesl její výskyt na 20 % s průměrnou hodnotou Hb 123 ± 18g/l a počtem erytrocytů 3,9 ± 0,53 x 10¹²/l. Hemolytická anémie se podílela na anémii u 21 % pacientů. Leukopenie byla přítomna u 24 % pacientů, průměrný počet leukocytů u těchto pacientů byl 2,71 ± 0,71 x 10⁹/l. Trombocytopenií bylo postiženo 24 % a antifosfolipidový syndrom byl zjištěn u 16 % pacientů.

Závěr:
Hematologické abnormality patří mezi nejčastější projevy SLE. Jsou jedním z ACR, SLICC diagnostických kritérií SLE. Nejčastěji byla přítomna anémie, postihující téměř polovinu pacientů.

Klíčová slova:
Systémový lupus erythematodes, krvetvorba, anémie, antifosfolipidový syndrom

Úvod

Systémový lupus erythematodes je autoimunitní onemocnění charakteristické hyperaktivitou B buněk a nadprodukcí orgánově nespecifických autoprotilátek. Postihuje jeden či více orgánových systémů. Vyskytuje se s incidencí 1–25 na 100 000 obyvatel, prevalence se liší v závislosti na rase a geografické poloze (1). Nejčastěji postihuje ženy v reproduktivním věku. Typická je pozitivita antinukleárních protilátek, přítomná až v 95 % případů (2). Vyšetření krevního obrazu je jednou z prvních laboratorních informací o zdravotním stavu pacienta. Nezanedbatelná část změn v krevním obraze může být projevem nehematologického patologického procesu. Krevní obraz je nutno hodnotit komplexně, včetně velikosti erytrocytů, jejich morfologie, počtu leukocytů, trombocytů a diferenciálního krevního obrazu. Jak klasifikační kritéria choroby stanovená ACR v roce 1971 (American College of Rheumatology, revidována 1982, 1997), tak nově kritéria SLICC (Systemic Lupus International Collaborating Clinic z roku 2012) (3, 4) hodnotí přítomnost abnormalit krevního obrazu. Hematologické manifestace mohou dle některých studií postihovat v době stanovení diagnózy až 82 % pacientů se SLE a mohou být také první a jedinou manifestací tohoto onemocnění (5–6). Nejčastěji se jedná o anémii, leukopenii, trombocytopenii a nebo přítomnost antifosfolipidových protilátek, popřípadě manifestní antifosfolipidový syndrom. Cílem této retrospektivní studie bylo posouzení výskytu hematologických projevů a jejich četnost ve skupině nemocných se SLE.

Soubor a metodika

Do retrospektivní studie bylo zařazeno celkem 160 pacientů splňujících ACR diagnostická kritéria pro SLE. Soubor byl tvořen pacienty diagnostikovanými a léčenými, následně pak ambulantně sledovanými na III. interní klinice Fakultní nemocnice Olomouc v období let 2005–2014. Ženy představovaly celkem 84 % (n = 135) pacientů a muži 16 % (n = 25). Celkový poměr mužů a žen byl 1 : 5,5. Průměrný věk při stanovení diagnózy činil 32 ± 12 let. Hodnocená data byla shromážděna v období stanovení diagnózy SLE (v době vysoké aktivity onemocnění) a byla porovnávána s výsledky po dosažení parciální či kompletní remise onemocnění. Pacienti s hematologickým onemocněním navozeným jiným prokázaným onemocněním byli ze studie vyloučeni. Mezi analyzovaná data bylo zahrnuto vyšetření krevního obrazu, včetně diferenciálního rozpočtu leukocytů, imunologické vyšetření, stanovení antifosfolipidových a antierytrocytárních protilátek pomocí Coombsova testu. Byla vyhodnocena přítomnost lupusové nefritidy, která byla v naprosté většině případů biopticky verifikovaná. Po kompletizaci výsledků byla data porovnána a statisticky zpracována.

Anémie byla charakterizována poklesem hemoglobinu pod 130 g/l u mužů a pod 120 g/l u žen. Diagnóza autoimunní hemolytické anémie byla stanovena na základě přítomnosti hemolytické anémie (anémie, elevace laktátdehydrogenázy – LDH, nízké hodnoty haptoglobinu a elevace nepřímého bilirubinu, spolu s přítomností sférocytů v periferní krvi). Aktivní hemolýza společně s pozitivitou přímého či nepřímého Coombsova testu je vysoce specifická pro autoimunní etiologii (7–10).

Za leukopenii byl považován pokles počtu bílých krvinek pod 4 x 10⁹/l, lymfocytopenie poté jako pokles pod 1,0 x 10⁹/l, neutropenie jako pokles neutrofilních leukocytů pod 2 x 10⁹/l. Trombocytopenie byla hodnocena jako lehká (100–149 x 10⁹/l), střední (50–99 x 10⁹/l) a těžká (0–49 x 10⁹/l). APS byl charakterizován přítomností arteriální nebo venózní trombózy, spe­cifickou komplikací při těhotenství a perzistující (opakovaná pozitivita v rozmezí minimálně 12 týdnů) pozitivitou lupusového antikoagulans (LAC), antikardiolipinových protilátek (ACA) či protilátek proti beta-2 glykoproteinu 1 (B2GI).

Shromážděná data byla statisticky vyhodnocena pomocí popisné statistické analýzy, korelační analýzy s použitím Pearsonova korelačního koeficientu. K hodnocení demografických údajů byly použity parametry jako průměr, směrodatná odchylka, medián, mezikvartilové rozpětí a další. Byl užit Software – MS Excel 2013.

Výsledky

Všech 160 zařazených pacientů splnilo ACR i SLICC klasifikační kritéria pro systémový lupus erythematodes. Abnormality krevního obrazu byly kdykoliv v průběhu choroby zjištěny u 67 % pacientů (n = 106, 18 mužů, 88 žen). Anémie byla nejčastější hematologickou manifestací. Postihovala v době diagnózy 45 % pacientů (n = 71) s hladinou hemoglobinu 101 ± 13 g/l a počtem erytrocytů 3,5 ± 0,53 x 10¹²/l. Při kontrole po dosažení léčebné odpovědi byla anémie přítomna pouze u 20 % pacien­tů (n = 32) s průměrnou hladinou hemoglobinu v krvi 123 ± 18 g/l a počtem erytrocytů 3,9 ± 0,53 x 10¹²/l. U 25 % (n = 40) pacientů došlo k normalizaci krevního obrazu, naopak u 3 % (n = 4) došlo k nové manifestaci anémie. Hemolytická anémie byla stanovena jako příčina poklesu hemoglobinu ve 21 % anémií (n = 15), vyskytla se tak u 9 % zařazených nemocných.

Leukopenie byla nalezena v době diagnózy u 24 % (n = 38) pacientů s hladinou leukocytů 2,71 ± 0,71 x 10⁹/l. Z toho čistá lymfocytopenie byla přítomna u 7 pacientů, čistá neutropenie ve 13 případech a kombinace obou v 18 případech (11 %).

V našem souboru byla těžká trombocytopenie (0–49 x 10⁹/l) přítomna u 3 % pacientů (n = 5), středně těžká (50–99 x 10⁹/l) u 6 % pacientů (n = 10), lehká (100–149 x 10⁹/l) v 15 % (n = 23). Trombocytóza (> 450 x 10⁹/l) se vyskytla u 4 pacientů (3 %) v době diagnózy SLE. Závažné krvácení postihlo 4 pa­cien­ty s trombocytopenií. Jednalo se o alveolární krvácení s nutností UPV, rozsáhlé kožní hematomy vyžadující opakované podání trombocytárních náplavů a krvácení do gastrointestinálního traktu. Pancytopenie, definovaná jako pokles počtu všech typů krevních buněk v periferní krvi pod dolní hranici normálních hodnot, byla přítomna u 10 (6 %) pacientů, dlouhodobě přetrvávala pancytopenie u 4 pacientů (3 %).

Diagnostická kritéria antifosfolipidového syndromu byla splněna v 16 % případů v průběhu sledování. Antifosfolipidové protilátky byly v průběhu onemocnění prokázány u 39 % (n = 63). Nejčastěji byla zjištěna pozitivita lupus antikoagulans (LAC), a to v 60 %, anti-kardiolipinových protilátek (ACLA) 5 %, protilátek proti beta2-glykoproteinu 1 (B2G1) v 1 %, kombinace LAC + ACLA ve 25 %, kombinace všech tří v 8 %.

Hodnocení parametrů hemogramu u nemocných s LN. V rámci této pilotní studie byl rovněž hodnocen vztah hematologických projevů choroby a renálního postižení. Lupusová nefritida byla diagnostikována u 54 pacientů (34 %), z toho v 53 případů byla biopticky verifikována. Ve zbývajícím případě byla diagnóza klinicky vysoce pravděpodobná, ale biopticky ověřená nebyla pro současný výskyt trombocytopenie s vysokým rizikem krvácení. Průměrná hodnota sérového kreatininu u těchto pacientů byla v době diagnózy 96,4 µmol/l. Anémie byla přítomna téměř u poloviny pacientů s prokázanou lupusovou nefritidou (n = 27) s hodnotou hemoglobinu 100 ± 16 g/l. Závažnost anémie (hladina Hb, počet erytrocytů i hematokrit) korelovala inverzně s hladinou sérového kreatininu (r = -0,29, p ≤ 0,00001) (obr. 1). V 59 % (n = 19) byla anémie normocytární normochromní. Ve 2 případech byl dále zjištěn deficit folátu a vitamínu B 12. V ostatních případech byly tyto stanovované parametry v normě.

Diskuse

Hematologické manifestace jsou velmi časté u pacientů se SLE a jsou součástí diagnostických kritérií tohoto onemocnění. Jsou markerem závažnosti onemocnění, odrážejí efekt zánětlivého stimulu na funkci kostní dřeně a délku přežití periferních krevních buněk. V literatuře je jejich výskyt udáván až u 85 % pacientů se SLE (6, 11–15) a shodně byly uváděny jako jeden z nejčastějších projevů tohoto onemocnění. V našem souboru 160 pacientů s nově diagnostikovaným onemocněním byly přítomny u 67 % pacientů. Nejčastější hematologickou manifestací byla anémie. Také celosvětově je řazena jako nejčastější hematologická manifestace s výskytem u 38–70 % pacientů (6, 11–13). V našem souboru byl její výskyt při počátku choroby 45 %. Shodně tak tvořila nejčastější abnormalitu krevního obrazu.

Etiologie anémie bývá velmi často multifaktoriál­ní. Vzniká v důsledku chronického zánětu jako anémie normocytární, normochromní s relativně nízkým počtem retikulocytů. Další příčinou může být také renální insuficience, hemolýza, krevní ztráty, vliv medikamentózní terapie, hypersplenismu, aplastická anémie a další. Nejčastěji je přítomna anémie chronických onemocnění (v 60–80 %), anémie z nedostatku železa (35 %), autoimunní hemolytická anémie (10–14 %) a také anémie asociovaná s chronickou renální insuficiencí (17–19). V našem souboru byl výskyt anémie chronických onemocnění srovnatelný, podíl hemolýzy na anémii činil 21 %. Hemolýza se tak vyskytla u 10 % z celkového počtu nemocných. Diagnóza autoimunní hemolytické anémie bývá stanovena na základě přítomnosti hemolytické anémie (anémie, zvláště rychle nastupující s bledostí, kdy pokles hematokritu a hemoglobinu neodpovídal snížené produkci erytrocytů), elevace laktátdehydrogenázy (LDH), nízké hodnoty haptoglobinu a elevace nepřímého bilirubinu, spolu s přítomností sférocytů v periferní krvi. Aktivní hemolýza společně s pozitivitou přímého či nepřímého Coombsova testu je vysoce specifická pro autoimunní etiologii (7–10). Zvýšené LDH a pokles haptoglobinu je z 90 % specifické pro průkaz hemolýzy.

Leukopenie je u pacientů se SLE velmi častá a obvykle odráží aktivitu onemocnění. Pokles leukocytů pod 4 x 10⁹/l může postihnout 15–20 % pacientů, zvláště v případě vysoké aktivity onemocnění (12, 17). Na jejím vzniku se může podílet neutropenie, lymfocytopenie i snížený počet cirkulujících eozinofilních a bazofilních leukocytů. Příčinou neutropenie či dysfunkce neutrofilních leukocytů může být medikamentózní terapie, imunitní mechanismy, dysfunkce kostní dřeně či hypersplenismus (17, 19, 20). Lymfocytopenie byla pozorována u 20–70 % pacientů, zvláště ve fázi aktivního onemocnění. Známá je přítomnost cytotoxických antilymfocytárních protilátek i zvýšená tendence T-lymfocytů k apoptóze (21). V našem souboru byl výskyt leukopenie srovnatelný. Téměř u poloviny pacientů byl zjištěn pokles jak v lymfocytární, tak neutrofilní populaci (22).

Trombocytopenie postihuje 25–50 % pacientů se SLE, přičemž závažná trombocytopenie s poklesem pod 50 x 10⁹/l postihuje méně než 10 % pacientů (5, 18). Zvýšená destrukce trombocytů a přítomnost antitrombocytárních protilátek jsou nejčastějším patologickým mechanismem. Imunní trombocytopenie (ITP) může předcházet manifestaci SLE až o 10 let u 3–15 % pacientů (18). Tíže trombocytopenie může být různá. Těžká trombocytopenie (počet trombocytů < 50 x 10⁹/l) je obvykle asociovaná s aktivním onemocněním a odpovídá na terapii steroidy. Častěji se vyskytující chronická trombocytopenie bývá méně závažná, avšak méně odpovídající na steroidní terapii. Trombocytopenie a její tíže je dále udávána jako signifikantní rizikový faktor mortality u pacientů se SLE. Souvisí se zvýšeným výskytem renálního postižení a nežádoucích účinků terapie. Její závažnost je silně asociovaná s výskytem závažných krvácivých komplikací, koreluje s vysokou aktivitou onemocnění, morbiditou a kumulativním orgánovým poškozením. V našem souboru byl výskyt trombocytopenie srovnatelný. K závažnému krvácení došlo pouze v ojedinělých případech a bylo posuzováno jako závažná komplikace aktivního onemocnění. Hladina kreatininu inverzně korelovala s počty trombocytů (r = -0,24, p ≤ 0,00001). Zhodnocení podílu trombocytopenie na morbiditě a mortalitě nemocných nebylo předmětem této studie a bude zhodnoceno v průběhu dalšího sledování.

Pancytopenie může být znakem aktivity choroby, jakož i důsledkem selhání kostní dřeně, či koincidujícího onemocnění jako akutní leukémie, myelodysplastického syndromu či závažné infekce (20, 23). V našem souboru se vyskytla u 10 pacien­tů, přičemž ve všech případech jako důsledek vysoké aktivity SLE, v 1 případě se spolupodílem krvácení do GIT, hemolýzy a anémie chronických onemocnění na anemizaci.

Abnormality krevního obrazu, zvláště anémie, mohou mít podíl na přítomnosti nespecifických příznaků, které se u lupusu vyskytují velmi často. Únava a nevolnost mohou postihovat až 90 % pacientů se SLE a patří mezi nejvíce hendikepující příznaky. Na jejich vzniku se může podílet aktivita onemocnění, poruchy nálady, nekvalitní spánek, nízká fyzická aktivita, medikace, fibromyalgie (24), nebo může být jedním z projevů anemického syndromu. U těchto pacientů byl také pozorován zvýšený výskyt úzkostných stavů a deprese (25, 26).

Antifosfolipidový syndrom (APS) se vyskytuje asi u 20 % pacientů se SLE (27). Katastrofický antifosfolipidový syndrom je vzácné a závažné onemocnění s prevalencí méně než 1 % pacientů s APS. Charakteristický je vznikem mnohočetných vaskulárních okluzí, vysokým titrem aPL protilátek a vysokou mortalitou (až 50 %) navzdory antikoagulační a imunosupresivní terapii (28, 29). V našem souboru byla pozitivita aPL zjištěna u 35 % pacientů, koincidující APS se vyskytl v 16 % případů, katastrofický antifosfolipidový syndrom nebyl v souvislosti se SLE v této retrospektivní analýze zaznamenán.

Anémie při chronickém onemocnění ledvin je poměrně častým nálezem. Jedná se obvykle o anémii normocytární, normochromní způsobenou sníženou produkcí erytropoetinu ledvinami a zkráceným přežíváním erytrocytů. Může být asociovaná s přítomností akantocytů a schistocytů (30). Její prevalence exponenciálně stoupá s klesající glomerulární filtrací. K rozvoji anémie dochází při poklesu glomerulární filtrace pod 1ml/s (31, 32), výrazněji jsou postiženi pacienti s diabetickou nefropatií (33). U pacientů s chronickou renální insuficiencí (CKD) není pozorován adekvátní vzestup produkce erytropoetinu při tkáňové hypoxii (34, 35). V souboru pacientů s lupusovou nefritidou a CKD byla anémie zjištěna v 50 % případů. Hodnota hemoglobinu korelovala s hladinou sérového kreatininu a stupněm renální insuficience.

Se SLE byla zvažována asociace se zvýšeným výskytem malignit. V několika studiích byl uváděn vyšší výskyt lymfoproliferativních onemocnění, zvláště non-Hodgkinského lymfomu, Hodgkinova lymfomu a leukémie. Ostatní malignity postihovaly larynx, plíce, játra, malignity štítné žlázy a vulvy. Naopak nižší byl výskyt melanomu (36, 37). V našem souboru nebyly malignity zjištěny.

Vzácnější hematologické manifestace jako hemolyticko-uremický syndrom, idiopatická trombotická, trombocytopenická purpura, cryopyrin-associated periodic syndroms (CAPS), protilátky proti koagulačním faktorům nebyly v souboru našich pacientů stanovovány a diagnostikovány. Tyto komplikace jsou poměrně vzácné s incidencí 3/1 milion pacientů (38, 39) a bývají prediktorem morbidity a mortality, stejně jako zvýšené četnosti relapsů u pacientů se SLE.

Shrnutí a limitace studie

Cílem této studie bylo posoudit četnost a jednotlivé zastoupení hematologických projevů systémového lupusu v populaci pacientů sledovaných v revmatologické ambulanci III. interní kliniky Fakultní nemocnice Olomouc a jejich vývoj v závislosti na terapeutické kontrole onemocnění. Autoři jsou si vědomi výrazných limitací prezentovaných dat. Jedná se o retrospektivní analýzu, která neumožňovala pro heterogenní populaci i zdroje výsledků korelaci jak s aktivitou choroby, hodnocenou validizovaným skórovacím systémem, tak s hladinami autoprotilátek. Ze stejných důvodů nebylo možné vyhodnotit případný vliv dalších faktorů (léčba, komorbidity, atd.) na hematologické nálezy. Jednalo se o pilotní projekt, na který navazuje prospektivní sledování tohoto souboru nemocných jak z hlediska vývoje hematologických manifestací, tak dalšího orgánového postižení v rámci SLE.

Vytvořeno za podpory grantu: NT/137 07, 15-28659A

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Markéta Schubertová

III. interní klinika – nefrologická, revmatologická a endokrinologická

Fakultní nemocnice Olomouc

I. P. Pavlova 6

779 00 Olomouc

Marketa.Schubertova@fnol.cz

Tel.: 732 201 293