Aktuality z kongresu American College od Rheumatology (ACR) 2018

Vrcholnou revmatologickou událostí konce roku mezinárodního významu je kongres Americké koleje revmatologů (American College of Rheumatology, ACR). Pravidelně jsou zde prezentovány nové poznatky bazálního výzkumu, výsledky zásadních klinických studií a načasování kongresu na konec roku nahrává i shrnutí a bilanci nejdůležitějších poznatků roku. Letošní kongres ACR se konal v Chicagu ve dnech 19–24. 10. 2018.

Preklinická fáze revmatoidní artritidy (Mária Filková)

Excelentní byla přehledová přednáška prof. Deana (3S017), který shrnul multifaktoriální etiologii revmatoidní artritidy (RA): geny, vliv prostředí, kouření, faktory pohlaví (např. hormony), dietní vlivy a slizniční zánět. Zdůraznil, že autoimunitní procesy spojené s RA začínají mimo kloub – nejpravděpodobněji jsou to slizniční rozhraní. Tuto známou teorii podpořil i výsledek (abstrakt 2901) japonských autorů, kde neutrofily ve sputu jedinců v preklinické fázi revmatoidní artritidy (pre-RA) obsahují větší množství citrulinovaného histonu H3, jež korelují s hladinami anti-CCP protilátek. Prof. Dean dále uvedl příklady různých algoritmů na výpočet rizika progrese do RA a shrnul přehled nových prediktorů např. panely cytokinů, protilátky proti karbamylovaným proteinům a 14-3-3eta, survivin nebo kalprotektin. Zmínil dále přehled klinických hodnocení cílených na pre-RA stadium a jejich úskalí, které přestavuje zejména správné vytipování subjektů v riziku blízkého vývoje RA.

Jako možnost identifikace těchto jedinců se jeví analýza klonů BCR (B-cell receptor) v periferní krvi (abstrakt 835). Až 71 % jedinců s přítomností BCR v periferní krvi do 3 let vyvinulo RA, zatímco ani jeden jedinec s absencí těchto klonů s klinicky suspektními artralgiemi artritidu po dobu tříletého sledování nevyvinul. Četné práce (abstrakta 1863, 1910) podpořily využití hladin anti-CCP protilátek v predikci rizika RA. Podrobnější analýza ukázala (abstrakt 1863) význam sérových hladin kalprotektinu k predikci rizika progrese do RA. Revmatoidní faktor IgM spolu s anti-CCP protilátkami zvýšil pozitivní prediktivní hodnotu na 88 % v porovnání se samotnými anti-CCP protilátkami (78,9 %), kombinace anti-CCP, revmatoidního faktoru IgM a kalprotektinu vedla ke zvýšení pozitivní prediktivní hodnoty na 100 %, ale nedosáhla statistické významnosti. Další práce uvedly jako rizikový faktor progrese do RA abdominální obezitu u žen bez ohledu na BMI (abstrakt 1906) nebo nižší socioekonomický status (abstrakt 1905). Velmi diskutovanou byla práce amerických autorů (abstrakt 1909). Jejich data z prospektivní studie u více než 230 000 žen ukázala, že současná kuřačka má až 1,67x vyšší riziko vzniku séropozitivní RA než ex-kuřačka, a že kouření nemá vliv na vznik séronegativní RA. Po zanechání kouření riziko vzniku RA lineárně klesá, ale u žen, které zanechaly kouření před 30 lety, zůstává toto riziko nadále zvýšené (1,3x). Tato data podporují vztah mezi kouřením a vznikem RA, v této práci ale chyběla stratifikace dle intenzity kuřáctví (např. krabičko-roky).

Novinky v léčbě revmatoidní artritidy (Ladislav Šenolt)

Na ACR konferenci bylo v letošním roce prezentováno několik klinických hodnocení fáze 3 s inhibitory Janusových kináz (JAK).

Ve východoasijských zemích probíhalo multicentrické, randomizované klinické hodnocení s peficitinibem (ASP015K), který byl v zaslepené fázi studie porovnáván s placebem a v otevřené větvi také s originálním etanerceptem po dobu 12 týdnů. U pacientů s RA, kteří nedostatečně odpovídali na csDMARD, byl dosažen primární cíl (ACR20) u 30,7 %, 57,7 %, 74,5 % a 83,5 % při podávání placeba, peficitinibu 100 mg, peficitinibu 150 mg a etanerceptu 50 mg týdně (abstrakt 887). Podobně byla prokázána dobrá klinická účinnost peficitinibu u pacientů s RA, kteří nedostatečně odpovídali na methotrexát (abstrakt 888).

Selektivní inhibitor JAK-1 upadacitinib byl při podávání v monoterapii účinnější než pokračování v léčbě methotrexátem ve všech sledovaných parametrech (abstrakt 889). Primárního cíle ACR20 a remise až nízké aktivity dosáhlo s upadacitinibem v monoterapii (15 mg a 30 mg) více pacientů než při pokračování v léčbě s methotrexátem (ACR20: 67,7 % a 71,2 % vs. 41.2 % a DAS28-CRP ≤ 3,2: 44,7 % a 53,0 % vs. 19,4 %). Ve studii SELECT–COMPARE bylo 1629 pacientů s aktivní revmatoidní artritidou a selhaným methotrexátem, kteří byli randomizováni do tří větví k podávání upadacitinibu 15 mg denně, adalimumabu 40 mg subkutánně jednou za dva týdny a placeba (abstrakt 890). Ve 12. týdnu byl významně lepší účinek upadacitinibu proti placebu (ACR20: 70,5 % vs. 36,4 % a DAS28-CRP < 2,6: 28,7 % vs. 6,1 %) a např. pro parametry ACR50 (45,2 % vs. 29,1 %) nebo DAS28-CRP ≤ 3,2 (45,0 % vs. 28,7 %) byla prokázána superiorita pro upadacitinib proti adalimumabu. V další studii byl upadacitinib v dávkách 15 mg a 30 mg po 12 týdnech účinnější v porovnání s methotrexátem u pacientů, kteří dosud methotrexát nedostávali (ACR50: 52,1 % a 56,4 % vs. 28.3 %). Stejně tak bylo dosaženo po upadacitinibu remise po 24 týdnech u většího počtu pacientů než po methotrexátu (DAS28-CRP < 2,6: 48,3 % a 50,0 % vs. 18,5 %) (abstrakt 891). Ve studiích SELECT-NEXT a SELECT-BEYOND byla prokázána lepší a rychlejší účinnost upadacitinibu proti placebu v kohortě pacientů se selhávající konvenční i biologickou léčbou (abstrakt 2523).

Filgotinib, další selektivní inhibitor JAK-1, byl hodnocen u pacientů s aktivní revmatoidní artritidou při selhání účinku TNF blokující léčby (L06). Podávání filgotinibu 100 mg a 200 mg bylo po 12 týdnech léčby účinnější v porovnání s placebem (ACR20: 57,5 % a 66,0 % vs. 31,1 %, p < 0,001).

Bezpečnostní profil všech studovaných JAK inhibitorů nepřinesl nové varovné signály a byl srovnatelný s již schválenými JAK inhibitory.

Nové směry v léčbě revmatoidní artritidy – časné fáze klinického hodnocení (Ladislav Šenolt)

Histon deacetylázy (HDAC) jsou enzymy, které působí post-translační modifikaci histonů – epigenetické změny. Inhibice histon deacetylázy 6 (HDAC6) má protizánětlivé účinky u experimentálního modelu artritidy a tlumí tvorbu TNF, některých chemokinů (CXCL10 a CCL2) a stimuluje IL-10 v mononukleárních buňkách a synoviálních fibroblastech pacientů s revmatoidní artritidou. Výsledky prvního podání selektivního inhibitoru HDAC6 (DKC-506) 12 zdravým dobrovolníkům podporují další klinický vývoj přípravku pro perorální léčbu autoimunitních onemocnění (abstrakt 2535).

Ve fázi 1 klinického hodnocení byly pacientům s revmatoidní artritidou podávány pět dnů po sobě subkutánní injekce nízké dávky IL-2. Výsledkem byl vzestup počtu T regulačních lymfocytů a rychlý klinický účinek bez doprovodných nežádoucích účinků (abstrakt 1937).

V další fázi 1 klinického hodnocení byly osmi pacientům s revmatoidní artritidou na methotrexátu podávány tři intravenózní dávky humanizované IgG1 monoklonální protilátky anti-alpha9 integrin (ASP5094) podávané po měsíci. Jednalo se o dávkovou studii, ve které byl pozorován dobrý bezpečnostní profil a slušná tolerance přípravku (abstrakt 1935).

Ve fázi 2 klinického hodnocení neprokázal vysoce selektivní inhibitor slezinné tyrosinkinázy (Syk) – GS-9876 klinickou účinnost u pacientů s revmatoidní artritidou (abstrakt 2518). Předpokládá se jeho další vývoj pro léčbu systémového lupus erythematodes.

Ve fázi 2b klinického hodnocení byla pacientům s aktivním onemocněním podávána vysoce afinitní IgG monoklonální protilátka anti-GM-CSF (GSK3196165) (abstrakt 1938). Jednalo se o studii hledající optimální dávku subkutánního přípravku a primárním cílem byla DAS28 remise ve 24. týdnu léčby. Pozorovaný pokles klinické aktivity byl závislý na dávce a primárního cíle dosáhlo 16 % pacientů na nejvyšší dávce (180 mg) proti placebu (3 %). Nástup účinku byl již první týden a plateau bylo dosaženo v šestém týdnu.

Prezentovány byly výsledky 24týdenního hodnocení bezpečnosti a účinnosti tzv. neuro-imunitní modulace. Stimulátor nervus vagus (VNS) byl implantován 17 pacientům s aktivní revmatoidní artritidou na stabilní dávce methotrexátu. Nerv byl stimulován 1–4 minuty denně a výsledky po 12 týdnech vedly k významnému poklesu aktivity nemoci (DAS28-CRP -1,60 ± 0,37, p < 0,0001; HAQ-DI = -0,44 ± 0.21, p < 0,037). Kromě setrvalé účinnosti po dobu 24 týdnů byl pozorován dobrý bezpečnostní profil i u jedinců, kterým bylo nutné zavést biologickou léčbu (abstrakt 2536).

Současné postavení methotrexátu v revmatologii (Liliana Šedová)

Prof. Kremer (4M080) v přehledné přednášce shrnul současné poznatky o účinnosti a bezpečnosti a diskutoval praktické otázky, které v souvislosti s léčbou methotrexátem v praxi vyvstávají.

Absorpce perorálního methotrexátu ze zažívacího traktu je velmi variabilní. Při zvýšení dávky ze 7,5 na 15 mg klesá absorpce až o 30 %, a proto převedení na subkutánní formu velmi významně zvyšuje jeho účinnost zlepšením biologické dostupnosti, a to i při zachování stejné dávky.

Prodloužená expozice methotrexátu vede k jeho vyšší toxicitě, protože se další, rychle se dělící buňky postupně dostávají do S fáze dělení, kdy jsou na působení methotrexátu citlivé. Proto je nutné methotrexát podat jednorázově, případně u vyšších dávek rozděleně do dvou dávek podaných v průběhu 24 hodin.

Nezbytností je podávání kyseliny listové, Ideální doba pro podání kyseliny listové je po 10–12 hodinách od poslední dávky methotrexátu, protože takto oba preparáty lépe soutěží o receptory na rychle se dělících buňkách. Ačkoli podání kyseliny listové může částečně snížit účinnost methotrexátu, prospěch z redukce jeho toxicity jednoznačně převažuje, a proto by neměla být nikdy opomenuta.

Prof. Kremer dále diskutoval hepatální toxicitu methotrexátu. Ani dvou či trojnásobné zvýšení aminotransferáz není přijatelné, pokud je opakované, a nemělo by zůstat bez povšimnutí. Za těchto okolnosti je nutné redukovat dávku až do eventuálního úplného vysazení a kontrolovat laboratorní vyšetření nejpozději do měsíce.

Každý pacient má jinou toleranci vůči methotrexátu i vůči alkoholu. Dva laboratorní testy svědčí o stavu jaterního parenchymu, jsou to aminotransferázy a hladiny albuminu. Pokud jsou tyto hodnoty opakovaně a dlouhodobě v normě, lze usuzovat, že játra jsou v dobré kondici. Za těchto okolnosti lze určité malé množství alkoholu tolerovat.

Methotrexát stejnou cestou, jako potlačuje vznik protilátek proti TNF alfa blokátorům, může potlačit produkci protilátek při očkování. Proto je vhodné jej vysadit po očkování a opět nasadit za 14 dní od podání očkovací látky.

Novinky na poli systémové sklerodermie (Michal Tomčík)

Na letošním výročním kongresu ACR byly v oblasti klinického výzkumu u systémové sklerodermie prezentovány i dlouho očekávané výsledky ze tří velkých randomizovaných kontrolovaných studií (RCTs), konkrétně s tocilizumbem (TCZ), abataceptem (ABA) a riociguatem (stimulátor solubilní guanylátcyklázy, sGC). V první zmíněné RCT fáze 3 s názvem focuSSced (abstrakt 898), která navazovala na RCT fáze 2 (faSSccinate), u níž bylo prokázáno numerické zlepšení v kožním skóre (mRSS – modifikované Rodnanovo kožní skóre) a klinicky významná stabilizace plicních funkcí (konkrétně FVC) u TCZ, byl hodnocen účinek TCZ (162 mg s.c. jednou týdně) podávaného po dobu 48 týdnů oproti placebu (PBO) a dalších 48 týdnů TCZ v otevřené fázi u 222 pacientů s časnou difúzní formou SSc (dcSSc, do 5 let trvání nemoci s aktivní SSc). Primární cíl, změna mRSS, po ukončení randomizované fáze oproti začátku studie před zahájením TCZ (∆mRSS, nebyl dosažen (ve větvi s TCZ to bylo – 6,14 a ve větvi s PBO – 4,14; p = 0,0983)), přičemž pokles mRSS o 5 je považován za klinicky významný. I přes pozorovaný trend zlepšení kožního skóre nebylo dosaženo statistické významnosti rozdílu, a to zejména kvůli pozorovaní výrazně většího (spontánního) zlepšení mRSS ve větvi s PBO (než tomu bylo v předchozí RCT faSScinate). Avšak sekundární cíl, změna FVC proti začátku studie (∆FVC), byl naplněn (u TCZ – 0,6 % vs. u PBO – 3,9 %,p = 0,0015); podobně bylo procento pacientů, u kterých došlo k poklesu FVC o více než 10 %, statisticky významně větší ve větvi s PBO než u TCZ. Dalším sekundárním cílem byl čas k selhání na terapii a byl zde demonstrován významný trend (HR = 0,63, p = 0,082) ve prospěch TCZ (tj. delší čas od začátku terapie než dojde k selhání definovanému jako úmrtí nebo pokles FVC o více než 10 % nebo vzestup mRSS o více než 20 % nebo v absolutních hodnotách o více než 5 nebo výskyt předem definovaných orgánových komplikací SSc). Závažné nežádoucí účinky (SAE) byly dokumentovány u 17 % pacientů s PBO a 13 % pacientů s TCZ a byly vesměs asociované se SSc. Závažné infekce byly zaznamenány u 7 % PBO a u 2 % TCZ.

V druhé RCT fáze 2 (abstrakt č. 900) byl hodnocen účinek ABA (v dávce 125 mg s.c. týdně) oproti PBO u 88 pacientů s časnou dcSSc (do 36 měsíců trvání nemoci) po dobu 12 měsíců. Primární cíl, ∆mRSS, nebyl opět naplněn (u ABA – 6,24 vs. u PBO – 4,49, p = 0,28), opět pravděpodobně pro výrazné (spontánní) zlepšení ve větvi s PBO. Ze sekundárních cílů bylo pozorováno statisticky významné zlepšení u parametrů hodnotících funkci (∆HAQ-DI, - 0,17 u ABA vs. + 0,11 u PBO, p = 0,005), celkový stav pacienta z pohledu lékaře (∆PhGA -1,30 u ABA vs. - 0,35 u PBO, p = 0,03) a aktivitu nemoci (∆ACR CRISS index, 0,68 u ABA vs. 0,01 u PBO, p = 0,03), zatímco jen trend numerické stabilizace nedosahující statistické významnosti byl dosažen u plicních funkcí (∆FVC, -1,34 u ABA vs. -4,13 u PBO, p=0,11). Zastoupení nežádoucích účinků (AE, 80 % u ABA, 91 % u PBO), závažných nežádoucích účinků (SAE, 20 % u ABA, 27 % u PBO), či infekčních AE (43 % u ABA, 57 % u PBO) bylo v obou skupinách obdobné.

Ve třetí RCT fáze 2b (abstrakt č.903, RISE-SSc) byl hodnocen účinek riociguatu (stimulátoru solubilní guanylátcyklázy), který byl již schválen EMA v indikaci chronické tromboembolické plicní hypertenze a plicní arteriální hypertenze a je u něj celá řada preklinických studií demonstrujících jeho antifibrotický efekt. Bylo zde randomizováno 121 pacientů s časnou dcSSc (do 18 měsíců trvání nemoci), kterým byl 52 týdnů podáván riociguat (v dávkách 0,5 – 2,5 mg p.o. 3x denně) nebo PBO. Primární cíl, ∆mRSS, nebyl opět naplněn (– 2,09 u sGC vs. – 0,77 u PBO, p = 0,08), byl zde pozorován jen trend zlepšení nedosahující statistickou významnost. Při subanalýze těchto dat byl však demonstrován statisticky významně menší podíl pacientů s progresí mRSS u sGC než u PBO (o 18 %, p = 0,02). Ze sekundárních cílů bylo naplněno jenom statisticky významné zlepšení u celkového stavu pacienta z pohledu lékaře (∆PhGA, p = 0,024), zatímco žádné rozdíly nebyly pozorovány u změny aktivity nemoci (ACR CRISS index), funkce (HAQ-DI), hodnocení celkového stavu pacientem (PtGA) či změny plicních funkcí (∆FVC). U subanalýzy posledního zmíněného parametru, ∆FVC, jen v podskupině pacientů s intersticiálním plicním onemocněním (10 pacientů se sGC a 10 pacientů s PBO) byl pozorován výrazný numerický rozdíl (– 2,7 u sGC vs. – 8,9 u PBO). Dále byl pozorovaný numerický trend zlepšení digitálních ulcerací (DU): u sGC bylo 15 % pacientů s DU v týdnu 0 a 2 % v týdnu 52 vs. 10 % u PBO v týdnu 0 a 8 % v týdnu 52. Výskyt AE i SAE byl srovnatelný u obou skupin (AE: 97 % u sGC vs. 90 % u PBO; SAE: 15 % u sGC vs. 25 % u PBO).

Idiopatické zánětlivé myopatie (Heřman Mann)

Vcelku příznivé výsledky přinesly studie zaměřené na ověření senzitivity a specificity ACR/EULAR klasifikačních kritérií z roku 2016 na různých kohortách nemocných s idiopatickými zánětlivými myopatiemi (IZM) (abstrakta 2295, 2297, 2978). Zajímavým příspěvkem do diskuse týkající se klasifikačních kritérií byla práce z Univerzity v Pittsburgu (abstrakt 2294). Autoři chtěli zjistit, zda rozšíření o další autoprotilátky specifické pro myozitidu nebo o další typy vyrážky povede ke zlepšení parametrů stávajících klasifikačních kritérií. Rozšířená klasifikační kritéria byla ale jen o málo senzitivnější, navíc za cenu výrazné ztráty specificity.

Řada prací se věnovala problematice využití zobrazovacích vyšetření u nemocných s IZM. Australští autoři na základě hodnocení MRI dolních končetin u 66 nemocných s IZM a 10 kontrolních osob s jinou myopatií ověřili, že distribuce postižení na MRI se u jednotlivých onemocnění liší a může tedy pomoci při diferenciální diagnostice IZM a dalších myopatií (abstrakt 319). V současnosti roste zájem o využití celotělového MRI při vyšetřování nemocných s IZM, tato metoda umožňuje hodnotit intenzitu a distribuci postižení svalů v celém těle pacienta. Skupina z Národního institutu zdraví (NIH) prezentovala návrh a výsledky semikvantitativního hodnocení celotělového MRI u nemocných s IZM (abstrakt 1347). Výsledné skóre MRI ve skupině 30 pacientů korelovalo s výsledky hodnocení aktivity lékařem a se svalovým testem. Francouzští autoři využili celotělové MRI k hodnocení poškození axiálních a pánevních svalů u nemocných s imunitně zprostředkovanou nekrotizující myopatií (IZNM) (abstrakt 390). IZNM byla spojena s výraznou tukovou atrofií axiálního a pánevního svalstva, závažnost poškození korelovala s délkou trvání nemoci a distribuce se lišila od poškození u nemocných s myozitidou s inkluzními tělísky.

Svědění kůže může být u některých nemocných s dermatomyozitidou velmi obtěžujícím příznakem. Autoři z pennsylvánské univerzity zjistili, že u nemocných s dermatomyozitidou exprese IL-31 koreluje s intenzitou svědění a klesá při dobré odpovědi na podávanou léčbu (abstrakt 879). V současné době už existují terapeutické možnosti blokády IL-31 a lze tedy spekulovat, že tyto léky by výhledově mohly být použity při léčbě rezistentních nemocných se svěděním způsobeným dermatomyozitidou. V roce 2017 byly na kongresu ACR představeny slibné výsledky léčby kožního postižení u nemocných s dermatomyozitidou přípravkem lenabasum, který působí jako agonista kanabidoidních receptorů typu 2. Letos stejná skupina autorů prezentovala dobrou účinnost a bezpečnost této léčby i v rámci půl roku trvajícího otevřeného pokračování původního klinického hodnocení (abstrakt 2284). Novou nadějí v léčbě IZM by mohly být i inhibitory Janusových kináz. Autoři z Univerzity Johnse Hopkinse dokumentovali výborný účinek tofacitinibu v malé pilotní studii u  nemocných s rezistentní dermatomyozitidou, žádoucí by bylo ověřit tyto výsledky ve větším randomizovaném a kontrolovaném klinickém hodnocení (abstrakt L02).

Vaskulitidy (Radim Bečvář)

Francouzští autoři (abstrakt 1766) vycházeli ze skutečnosti, že poměr viscerální a podkožní tukové tkáně (VTT/PTT) souvisí s rizikem kardiovaskulárních příhod (KVP) u různých onemocnění. Při použití prediktivních skóre bylo prokázáno, že poměr VTT/PTT je také asociován se zvýšeným výskytem KVP u nemocných se systémovými nekrotizujícími vaskulitidami (SNV). Nebyla však k dispozici žádná prospektivní data o závažných KVP. Zařadili 120 nemocných SNV, z nichž 23 % mělo vysoké riziko KVP včetně 13 % jedinců, kteří již prodělali KVP a 9 % s cukrovkou. Medián sledování byl 42 měsíců a během této doby 16 % nemocných prodělalo závažnou KVP: 6 akutní infarkt myokardu, 6 cévní mozkovou příhodu a 3 jedinci zemřeli. Nejvyšší poměr VTT/PTT významně souvisel s vyšším kumulativním výskytem závažných KVP (p < 0,0001). Naproti tomu věk nad 65 let a BMI nad 30 nesouvisely s vyšším kumulativním výskytem závažných KVP. Autoři tedy prokázali významnou souvislost mezi vysokým poměrem VTT/PTT a výskytem závažných KPV u pacientů se SNV. Prognostický význam poměru VTT/PTT se u jedinců starších 65 let nemění. U těchto nemocných by bylo tedy vhodné rutinně vyšetřovat břišní tukovou tkáň.

Výzkumná skupina z USA (abstrakt 2766) vycházela ze skutečnosti, že nemáme optimální léčbu primární vaskulitidy CNS (PVCNS). Cílem této studie bylo zhodnotit účinnost a bezpečnost mykofenolát mofetilu (MMF). 159/163 jedinců s PVCNS bylo léčeno v době diagnózy: 68 dostávalo samotné glukokortikoidy (GK), 72 kombinaci GK s cyklofosfamidem (CYA), 2 samotný CYA, 10 MMF s GK, 6 azathioprin s GK, 1 rituximab s GK a 6 pacientů bylo léčeno MMF po dosažení remise CYA. Tedy u celkem 16 jedinců léčených MMF byla u 9 diagnóza potvrzena biopticky. Hlavními klinickými projevy byla bolest hlavy, kognitivní poruchy a cévní mozkové příhody. MR mozku prokázala infarkt u 10 nemocných a změny cerebrovaskulární tekutině u 14. Medián sledování byl 34 měsíců. Medián dávky MMF byl 2 g a trvání léčby 14,9 měsíce. Rankinovo skóre postižení bylo velmi podobné u jedinců léčených MMF a jinými léky. Významně nižší počet jedinců léčených MMF měl těžké postižení při poslední kontrole ve srovnání s jinými léky (p = 0,023). Nebyl zjištěn rozdíl v počtu relapsů, možnosti ukončit léčbu při poslední kontrole a odpovědi na léčbu. U jednoho nemocného s MMF byla léčba ukončena pro leukopenii. Tato malá retrospektivní studie ukázala, ze MMF je u pacientů s PVCNS účinným a bezpečným léčebným prostředkem.

Spondyloartritidy (Kristýna Bubová)

Jedním ze stálých témat poslední doby je problematika hodnocení nálezů magnetických rezonancí (MR) u pacientů s axiální spondyloartritidou (axSpA). Dr. Denis Poddubnyy představil publiku svou práci (abstrakt 2922) zabývající nezánětlivým onemocněním osteitis condensans ilii, která bývá často pro přítomné bolesti dolních zad a suspektní nálezy na zobrazovacích metodách mylně zaměňována právě za axSpA. Na 27 MR sakroiliakálních (SI) skloubení symptomatických pacientů s osteitis condensans provedl jeho tým analýzu přítomnosti a rozsahu kostního edému, tukových metaplazií, sklerózy subchondrální kosti a erozí v porovnání s 27 pacienty diagnostikovanými s axSpA, kteří měli stejnou dobu trvání obtíží. Mezi těmito dvěma skupinami nebyl nalezen rozdíl mezi přítomností a rozsahem kostního edému (osteitidy). Rozsah ložisek tukové metaplazie byl signifikantně vyšší u pacientů s axSpA, přestože pouhá přítomnost tukových metaplazií byla rozložena mezi oběma skupinami rovnoměrně. Rozsah sklerózy byl vyšší u pacientů s osteitis condensans, avšak nedosahoval statisticky signifikantního rozdílu. Erozivní změny se nicméně signifikantně častěji vyskytovaly u pacientů s axSpA (celkově byly přítomné pouze u 2 pacientů s osteitis condensans oproti 18 pacientům s axSpA) a rozsáhlé erozivní postižení SI kloubů (více než 5 erozí) nebylo přítomné u žádného pacienta s osteitis condensans. Druhou částí práce bylo porovnání lokalizace výše uvedených změn mezi pacienty s osteitis condensans a axSpA, kdy u pacientů s osteitis condensans byla přítomnost kostního edému, tukových metaplazií a sklerózy přítomna ve ventrální části kloubu (96–100 %), zatímco pacienti s axSpA měli ve ventrální části přítomno pouze 29 % kostního edému, 25 % tukových metaplazií a 29 % sklerózy. Téměř u všech pacientů s axSPA byly erozivní změny spolu s ankylózou přítomné ve střední části kloubů. Z výsledků lze tedy usuzovat, že maximum změn u osteitis condensans lze hledat ve ventrální části SIJ a že pro diagnózu je charakteristická absence rozsáhlejších erozivních změn a absence ankylózy.

V další práci (abstrakt 2924) zabývající se zobrazováním u axSpA přednesla Dr. Sofia Ramiro výsledky z kohorty DESIR, ve které se svým týmem hodnotila pětiletou radiografickou progresi 549 pacientů s časnou axSpA (trvající méně než 5 let). Z těchto pacientů mělo 7 % přítomné syndesmofyty na začátku sledování. Pacienti byli rozděleni do podskupin podle přítomnosti kostního edému na MR (MR-/+) a splnění New Yorských kritérií (NY-/+) pro ankylozující spondylitidu (AS). Po dvou a pěti letech u nich byla stanovena radiografická progrese pomocí modifikovaného Stokesova skóre (mSASSS). Ukázalo se, že největší porce pacientů se změnou v mSASSS po 5 letech byla u skupiny MR-/NY+ (34 %) následována skupinami MR+/NY+ (27 %) a MR+/NY- (23 %). Nejvyšší průměrná změna v mSASSS byla u skupiny MR+/NY+ (1,3 ± 4.0). Pacienti se zachycenými syndesmofyty na začátku sledování měli nejvyšší progresi dle mSASSS (2,7 ± 5,0) a u 42 % z nich byly po pěti letech prokázány nové syndesmofyty (u 17 % celé NY+ skupiny). Z výsledků se dá usuzovat, že u pacientů s časnou axSpA s přítomnou zánětlivou aktivitou a poškozením SI kloubů lze předpokládat větší radiografickou progresi a že přítomnost syndesmofytů v časném stadiu vede rovněž k rychlejšímu vývoji nových syndesmofytů.

Zajímavé sdělení zabývající se tukovou metaplazií v předních vertebrálních rozích a jejich asociací s tvorbou syndesmofytů přednesl Dr. Baraliakos (abstrakt 2925). Tuková metaplazie je spolu s kostním edémem a sklerózou charakteristickým nálezem nejen pro ankylozující spondylitidu (AS), ale i pro degeneraci meziobratlové ploténky. Recentně se prokázala asociace mezi přítomností tukových metaplazií a tvorbou syndesmofytů u pacientů s AS, a proto vznikla studie porovnávající bioptické vzorky tukové metaplazie získané při operacích pacientů s AS a pacientů s degenerativními diskopatiemi. K dispozici bylo 60 bioptických vzorků 21 pacientů s AS a 18 pacientů s diskopatiemi. Histologicky byl nalezen signifikantní rozdíl mezi skupinami pacientů. Kostní dřeň pacientů s AS byla prostoupena tukovými buňkami u 90 % oproti 28 % pacientů s degenerativními diskopatiemi. Zánětlivé změny byly paradoxně zachyceny častěji u degenerativních diskopatií (78 % vs. 38 %), fibrózní změny byly zachyceny u 29 % pacientů s AS a u 22 % pacientů s DMP. Přítomnost tukové metaplazie na MR u pacientů s pokročilou AS odpovídá tedy tukovým depozitům kostní dřeně. Vzhledem k tomu, že je obratlová kostní dřeň místem hematopoézy, svědčí bioptické nálezy u pacientů s AS pro změny v mikroprostředí vedoucí k náhradě hematopoetické kostní dřeně tukovými buňkami.

Novinky v léčbě bolesti (Olga Šléglová)

V oblasti léčby bolesti je z letošního kongresu ACR vhodné zmínit dvě oblasti. První z nich jsou pokračující studie s protilátkami namířenými proti nervovému růstovému faktoru (NGF), které prokazují pokles bolesti u pacientů s osteoartrózou (OA). Na druhém místě bych ráda připomněla zdůrazňovaný komplexní přístup k léčbě fibromyalgie.

V oblasti léčby bolesti u středně závažné a závažné osteoartróze pokračují studie s protilátkami namířenými proti NGF. Jedná se jednak o fasinumab, plně humánní, vysoce afinitní monoklonální protilátku namířenou proti NGF. Tím, že selektivně blokuje NGF, má fasinumab potenciál účinně modulovat bolest spojenou s NGF, aniž by působil některé známé vedlejší účinky běžně užívaných analgetik, jako jsou opioidy a nesteroidní antirevmatika. V 16týdenní klinické studii u pacientů, kteří měli nedostatečnou úlevu od bolesti nebo intoleranci jiných analgetik, přinesla léčba fasinumabem významné zmírnění artrotické bolesti ve srovnání s placebem. Fasinumab byl obecně dobře tolerován u většiny pacientů v této studii. Druhým zkoušeným preparátem je tanezumab - humanizovaná protilátka, která blokuje NGF. Ve 40týdenní studii vedl tanezumab 2,5 mg s.c. k významné úlevě od bolesti a zlepšil i funkci oproti placebu u pacientů s OA. Navýšení dávky na 5 mg v týdnu 8 bylo spojeno s dalším, mírným vzestupem efektu oproti pokračování léčby tanezumabem 2,5 mg. Tato studie ukazuje, že subkutánní tanezumab může být účinnou volbou u pacientů, kteří prokázali nesnášenlivost nebo neúplnou odezvu na standardní léčbu OA.

Fibromyalgii (FM) byla věnovaná přehledná přednáška Kristine Philips. FM je chronické nezánětlivé muskuloskeletální onemocnění charakteristické difúzní bolestí a zvýšenou citlivostí. Bylo upozorněno na důležitou úlohu stresu a dlouhotrvající únavy. Etiologie FM je nepochybně multifaktoriální onemocnění, ale postupně se ukazuje, že zřejmě nejdůležitější úlohu v jejím rozvoji hrají mechanismy centrální senzitizace spojené s množstvím jednotlivých neurotransmiterů na synapsích. K diagnostice se doporučuje používat ACR kritéria z roku 2010, která jsou kombinací kritérii plošné bolesti (Widespread Pain Index, WPI) a skóre závažnosti příznaků (Severity Symptom Scale, SS skóre) (Wolfe F, et al. 2010). V praxi se však dosud více uplatňují diagnostická kritéria ACR pro FM (Wolfe F et al. 1990) založená na specifickém typu bolesti (bolest delší nežli tři měsíce, výskyt nad i pod pasem, axiální charakter – šíje, přední strana hrudníku, oblast hrudní a bederní páteře) a vyšetření tlakové bolesti v 18 typických párových bodech. V léčbě má nejdůležitější význam komplexní přístup (poučení pacienta, úprava spánkového režimu, cvičení, TENS a alternativní terapie) s individuálním plánem pro konkrétního pacienta (zohledňujícím jeho genetické dispozice, konkrétní sociální a pracovní prostředí). Za nejúčinnější preparát je v současnosti považován pregabalin (Lyrica), většina pacientů ho však musí užívat ve vyšším dávkování 300–450 mg. Z dalších možností je to gabapentin, duloxetin (Cymbalta) a milnacipran (v ČR není registrován). Nedoporučují se silné opioidy či alkohol, přínos konopí je diskutován.

Problematika gravidity u revmatických nemocí (Dana Tegzová)

Problematice gravidity u revmatických nemocí byla v odborném programu kongresu ACR 2018 věnována patřičná pozornost, a to zejména v oblasti možností terapie v případě aktivity revmatické nemoci a dále v rámci léčby a prevence některých komplikací gravidity.

Výsledky multicentrické studie A. Mendelové et al. (abstrakt 1856) prokázaly, že se u žen se zvýšeným rizikem preeklampsie, mezi něž patří i onemocnění systémovým lupus erythematodes, které neužívají v graviditě malou antiagregační dávku kyseliny acetylsalicylové, významně zvyšuje riziko výskytu preeklampsie.

Další práce K. Schreiberové et al. (abstrakt 2414) se věnovala problematice antifosfolipidového syndromu (APS) v těhotenství a referovala výsledky vyšetření skóre GAPSS u těhotných žen se SLE a jeho vztahu k úspěšnosti gravidity. Skóre GAPSS (Global AntiPhospholipid Syndrome Score) vyjadřuje riziko trombotických příhod u APS. Individuální hodnota GAPSS je kalkulována pro jednotlivé pacienty a je tvořena součtem jednotlivých položek, které mají odlišnou váhu, resp. bodovou hodnotu. Mezi ně patří hyperlipidémie (3 body), hypertenze (jeden bod) a dále přítomnost samotných jednotlivých antifosfolipidových protilátek (aPLA): aCLIgG/IgM (5 bodů), anti-beta2 glykoprotein 1 IgG/IgM (4 body) a antifosfatidylserin/protrombin (3 body). Mezi sledované komplikace gravidity v této studii byly zahrnuty recidivující aborty, fetální úmrtí, porod mrtvého plodu, předčasné porody, placentární infarkty a preeklampsie.

Signifikantně vyšší skóre GAPSS nalezli autoři u těch pacientek se SLE a aPL, které již měly některé z uvedených komplikací v předcházející graviditě, ve srovnání oproti ženám bez dřívějších těhotenských komplikací. Ze závěru práce vyplynulo, že klinické využití skóre GAPSS v graviditě u žen se SLE a aPL se jeví jako klinicky přínosné a slibné a mělo by být validizováno v dalším prospektivním sledování.

Yiming Luo ve své analýze problematiky těhotenství a porodu u SLE dospěl k závěrům, že úmrtnost matek a plodu u žen se SLE se díky systematické péči prekoncepční i prenatální v posledních dvou dekádách výrazně snížila (abstrakt 1852).

Zajímavé poznatky přinesla multicentrická práce, jež analyzovala typ vzplanutí SLE během gravidity a i po porodu a pokusila se identifikovat prediktory vzplanutí v této době (abstrakt 1854). Výskyt relapsu během gravidity u sledované kohorty koreloval s klinickou a sérologickou aktivitou v prvém trimestru, přičemž relapsy v graviditě a po porodu byly typicky mírné, jen vzácně vyžadující významné léčebné zásahy.

Antifosfolipidové protilátky jsou spjaty se zvýšeným rizikem pro cévní trombózu. Práce E. Campella et al. (abstrakt 2428) hodnotí vztah jednotlivých typů aPLA a výskytu trombotických příhod. Protilátky proti fosfotidylserin/protrombinovému komplexu (aPS/PT) IgG a a proti β2-glykoproteinu 1 – doméně 1 (anti-β2GP1-D1) sice nejsou akceptovány jako kritéria pro antifosfolipidový syndrom, ale vysoce korelují s výskytem ostatních aPLA i rizikem tromboembolických příhod.

V posledních měsících je v popředí diskusí vliv terapie methotrexátem na fertilitu u mužů. Je rozporováno, zda by neměl být prekoncepčně methotrexát vysazen nejen u žen, kde je to obvyklé a  jednoznačně indikované, ale i u mužů, kteří plánují graviditu u své sexuální partnerky. T. Bo Jensen s kolektivem prezentovali systematický přehled a metaanalýzu rizika kongenitálních malformací při paternálním užití methotrexátu, avšak asociaci mezi prekoncepčním užíváním methotrexátu u mužů a výskytem vrozených vad plodu nezjistili. Nebyla nalezena žádná evidence, která by podporovala striktní doporučení ukončení léčby methotrexátem u mužů před koncepcí (abstrakt 1853).