Dlouhodobé výsledky léčby revmatoidní artritidy adalimumabem v národním registru ATTRA

Súhrn

Revmatoidní artritida (RA) je chronické onemocnění, a proto je velmi důležité, aby bylo možné podávat biologický lék dlouhodobě. Proto se sleduje tzv. přežívání na léčbě biologickým lékem, a to především v registrech biologické léčby.

Cíl práce:

Analyzovat 10leté přežívání léčby adalimumabem a hodnotit důvody jejího ukončení. Dalším cílem bylo vyhodnocení prediktivních faktorů na začátku léčby pro možné ukončení léčby.

Metodologie:

Pacienti zařazeni do národního registru ATTRA, kteří splňovali kritéria České revmatologické společnosti pro biologickou léčbu. Sledovány demografické charakteristiky, jako hlavní ukazatel aktivity DAS 28, HAQ a EuroQuol. Důvody přerušení léčby hodnoceny jako primární selhání léčby, sekundární selhání léčby a přerušení pro nežádoucí účinky. Analyzováni vždy pacienti, u nichž byl adalimumab podáván jako první biologický lék, a do analýzy byli zařazeni pacienti léčeni v letech 2003–2017.

Výsledky:

Zařazeno 1598 pacientů s průměrným trváním choroby 10 let a průměrným DAS 28 na začátku léčby 5,7 ± 0,9. Po 10 letech léčby bylo stále na léčbě adalimumabem odhadem 27,7 % pacientů, medián přežívání byl 43,9 měsíce. Důvodem přerušení léčby byla nejčastěji ztráta účinku v 30,5 %, primární selhání ve 24,9 % a nežádoucí účinky v 19,8 %. Prediktivními faktory delšího přežívání na léčbě byl věk < 50 let oproti > 50 let (p = 0,027), maximální selhání 1 csDMARD oproti 2 a více v minulosti (p < 0,001) a kombinace adalimumabu s DMARD oproti monoterapii (p < 0,001). Medián přežívání na léku byl nejdelší u ankylozující spondylitidy, následně u psoriatické artritidy a nejkratší u revmatoidní artritidy.

Závěr:

Adherence k léčbě adalimumabem je velmi dobrá a činí 27,7 % po 10 letech léčby. Z pacientů, kteří jsou stále na léčbě, má 78 % stav nízké aktivity či remise. Léčba byla dobře tolerována a nevyskytly se žádné nové signály toxicity.

Klíčová slova:

adalimumab, revmatoidní artritida, registry

Úvod

Biologické léky přinesly do léčby revmatoidní ar­tritidy (RA) doslova revoluční změnu. Jsou schopné rychle a účinně potlačit zánětlivou aktivitu, zmenšit intenzitu pacientem hodnocených symptomů (bolest, únavnost), udržet funkci a v neposlední řadě zpomalit až zastavit rentgenovou progresi RA. Dnes již existují téměř dvacetileté zkušenosti s aplikací biologické léčby u RA, které prokázaly výbornou účinnost biologické léčby nejen v rámci randomizovaných klinických studií, ale i v rámci neselektované populace v běžné klinické praxi. Zdrojem těchto informací jsou především tzv. registry biologické léčby. Primární význam registrů ale je především ve sledování nežádoucích účinků léčby. Významné byly poznatky z registrů především v otázce závažných nežádoucích účinků, jako jsou závažné a oportunní infekce, nádory nebo autoimunitní onemocnění.

Český národní registr ATTRA byl založen v roce 2001 jako první v oblasti střední a východní Evropy. Velkou výhodou registru byl od začátku fakt, že je řízen Českou revmatologickou společností, a protože je v podstatě povinný pro centra biologické léčby, obsahuje data od více než 95 % pacientů léčených biologickými léky v Česku (1). Jde o nezávislý registr, financovaný společně z příspěvků všech farmaceutických firem, řízený tzv. steering committee. V průběhu let byly výsledky publikovány v řadě domácích i zahraničních publikací buď samostatně, nebo v rámci analýzy více evropských registrů v projektech CERRERA, TOCERRA a PANABA (2, 3, 4).

Adalimumab je plně humánní monoklonální protilátka proti TNF alfa. V indikaci revmatoidní artritidy byl rozsáhle testován u celého spektra nemocných s RA, tzn. na biologickou léčbu naivních, MTX selhávajících i TNF selhávajících (5, 6, 7). Adalimumab působí rychle, účinně a kromě symptomů RA, jako je bolest a ztuhlost ovlivňuje i reaktanty akutní fáze a zpomaluje rentgenovou progresi RA.

Cíle práce

Hlavním cílem práce bylo analyzovat dlouhodobé přežívání na léčbě, jinými slovy adherenci pacienta k léčbě adalimumabem. Hlavním hodnoceným ukazatelem byla délka přežívání na léčbě a důvody jejího ukončení. Dále byly vyhodnocovány prediktivní faktory na začátku léčby pro ukončení léčby. Třetím cílem bylo srovnat přežívání na léčbě adalimumabem u revmatoidní artritidy ve srovnání s přežíváním u ankylozující spondylitidy a u psoriatické artritidy.

Metodologie

Pacienti.

Všichni pacienti splňovali na začátku léčby kritéria pro biologickou léčbu schválená Českou revmatologickou společností (8). Ve stručnosti jde o nemocné, kteří selhávali na léčbě methotrexátem nebo jinými DMARDs, a kteří měli aktivitu RA dle DAS 28 skóre vyšší než 5,1. Všichni byli také zařazeni do národního registru ATTRA.

Hodnocené ukazatele.

U všech pacientů jsou na začátku léčby vyhodnocovány základní demografické údaje, RF a anti CCP pozitivita, délka trvání RA, léčba RA v minulosti (glukokortikoidy, počet selhaných csDMARD), dále pak ukazatele aktivity (DAS 28 FW, CRP, počet oteklých kloubů, počet citlivých kloubů, globální aktivita nemoci dle pacienta), pro hodnocení funkce a kvality života pak skóre HAQ a EuroQuol.

Odpověď na léčbu je pak hodnocena v intervalech po třech měsících v průběhu prvního roku a dále v intervalech 6 měsíců. Odpověď je hodnocena jednak z rozdílu DAS 28 oproti bazálním hodnotám, podle odpovědi na léčbu dle EULAR, dále pak dle dosažení stavu nízké aktivity či remise (dle EULAR).

Příčiny ukončení léčby byly vyhodnoceny v kategoriích: primární selhání léčby, sekundární selhání léčby, přerušení pro nežádoucí účinky, dosažení remise, úmrtí pacienta, další důvody.

Byly vyhodnoceny prediktivní faktory ukončení léčby, a to demografické faktory související s léčbou RA (počet selhaných DMARD, komedikace glukokortikoidy) a aktivitou RA.

Analyzováni byli vždy pacienti, u nichž byl adalimumab podáván jako první biologický lék. Do analýzy byli zařazeni pacienti léčení v letech 2003–2017.

Statistické metody. Spojité proměnné jsou popsány pomocí průměru a směrodatné odchylky a pomocí mediánu s 5% a 95% kvantilem. Kategoriální parametry jsou sumarizovány pomocí absolutních a relativních četností. Hodnocení doby setrvání na léčbě adalimumabem bylo provedeno pomocí Kaplan-Meierovy metody. Jako charakteristiky přežití jsou uvedeny medián přežití s 95% intervalem spolehlivosti a dále x-leté přežití (od tříměsíčního po desetileté). Přežívaní na adalimumabu v rámci tří diagnóz bylo po dvojicích porovnáno prostřednictvím Log-rank testu. Statistická významnost byla hodnocená na 5% hladině. Analýza byla provedena v programu IBM SPSS Statistics, verze 24.

Výsledky

Do studie bylo zařazeno celkem 1598 pacientů s diagnózou RA, u nichž byl adalimumab podán jako první biologický lék. Charakteristika pacientů je znázorněna v tab. 1. Šlo o pacienty s dlouhým trváním onemocnění (průměr 10 let), kteří byli léčeni v 60 % glukokortikoidy, v 80 % měli již v minulosti selhání dvěma a více csDMARD, a rovněž aktivita před zahájením biologické léčby byla vysoká, když průměrné DAS 28 na začátku léčby bylo 5,7 + 0,9; počet oteklých kloubů 9,8 + 5,2; počet citlivých kloubů 13,1 + 5,9; CRP 25,2 + 26,9 mg/l a FW 38,3 + 22,6 mm/hod.

Přežívání na léčbě adalimumabem je na grafu 1. Po roce léčby bylo stále na léčbě adalimumabem odhadem 75,8 % pacientů, po 2 letech 65,2 %, po 5 letech 43,9 % a po 10 letech 27,7 % pacientů. Medián přežívání na léčbě byl 43,9 (38,5, 49,3) měsíce. Důvodem přerušení léčby byla nejčastěji ztráta účinku (sekundární selhání) v 30,5 %, primární selhání v 24,9 %, nežádoucí účinky v 19,8 %, remise v 7,3 % případů, úmrtí pacienta v 1,2 %, farmakoekonomické důvody 0,6 % a jiné důvody v 14,5 %.

Přežívání na léčbě adalimumabem v národním registru ATTRA bylo srovnatelné s přežíváním na léku v některých registrech ze západní Evropy (graf 2). Je to potvrzení faktu, že rozdílné úhradové systémy v jednotlivých zemích nemusí výsledky léčby příliš ovlivňovat.

Prediktivními faktory delšího přežívání na léčbě byly nižší věk < 50 let oproti > 50 let (p = 0,027), maximálně selhání 1 csDMARD oproti 2 a více v minulosti (p < 0,001), kombinace adalimumabu s csDMARD oproti monoterapii (p < 0,001) (tab. 2). Prediktivními faktory nebyly pohlaví, pozitivita RF, pozitivita anti CCP ani současné podávání glukokortikoidů.

Dále bylo provedeno srovnání přežívání adalimumabu u revmatoidní artritidy, psoriatické artritidy a ankylozující spondylitidy (graf 3). Medián přežívání byl nejdelší u ankylozující spondylitidy 99,6 měsíce, což bylo více než u psoriatické artritidy (62,5 měsíce) (p < 0,001), a delší než u revmatoidní artritidy (43,9 měsíce) (p < 0,001). Přežívání na léčbě u psoriatické artritidy bylo delší než u revmatoidní artritidy (p = 0,020).

Průměrný DAS 28 na začátku léčby byl 5,7 + 0,9 a poklesl (graf 4) na 2,9 + 1,1 po 12 měsících léčby a po 10 letech byl 2,5 + 0,9 u pacientů, kteří zůstali na léčbě. Dobrá odpověď na léčbu dle EULAR byla dosažena u 62,7 % po roce léčby a po 10 letech byla u 78,3 % pacientů (graf 5). Stavu remise (DAS 28 < 2,6) bylo dosaženo u 41,1 % po roce léčby a 56,5 % po 10 letech léčby u nemocných stále léčených (graf 6). Stavu nízké aktivity (DAS 28 < 3,2) bylo dosaženo u 78,2 % po 10 letech léčby adalimumabem.

Diskuse

Přežívání na léčbě lékem je složený ukazatel, který v sobě obsahuje několik komponent, a to jednak účinnost léčby, dále snášenlivost léčby, určitý komfort při podávání léčby, její dostupnost a někdy i nemedicínské důvody. Nicméně přežívání na léčbě, neboli adherence k léčbě, je důležitým ukazatelem celkové hodnoty léku. Jako příklad lze uvést rozdíl v adherenci k léčbě mezi některými staršími syntetickými csDMARD (zlato, cyklosporin, penicilamin), kde přežívání na léčbě po 2 letech bylo mezi 10–20 %, zatímco po biologických lécích je mezi 65–70 %.

Přežívání na léčbě adalimumabem bylo hodnoceno především v dlouhodobých otevřených extensích původně dvojitě slepých, randomizovaných studií a jednak v registrech. Přežívání na léčbě adalimumabem v registru ATTRA po 10 letech bylo 27,7 % pacientů, zatímco v otevřené extenzi studie DE020 pak 33,8 % (8). V otevřené extenzi studie PREMIER dokončilo 10 let léčby 50,3 % (9). Zde je ale nutné uvést, že populace v registru a v klinické studii se značně liší mnoha charakteristikami, např. kratším trváním onemocnění na začátku léčby ve studii PREMIER. V otevřeném prodloužení studie DE019, do které byli zařazováni pacienti s dlouhým trváním nemoci kolem 11 let, což bylo obdobné jako ve studii ATTRA, bylo desetileté přežívání v 32,6 % (10). Nepřímé srovnání tedy ukazuje, že významným faktorem delšího přežívání na léčbě je kratší délka trvání nemoci na začátku léčby, jinými slovy dřívější nasazení biologické léčby. Dalším sledovaným ukazatelem, který byl pozitivně asociován s délkou přežívání na léčbě, bylo současné podávání csDMARD, které byly podávány asi u 80 % pacientů a silně převažujícím csDMARD byl methotrexát. Kombinace anti TNF plus MTX je RA nejen účinnější než monoterapie anti TNF (11), ale přežívání na léčbě je při kombinaci delší (12). Proto také v Doporučeních EULAR je uvedeno, že pokud je to možné, vždy podávat anti TNF v kombinaci s csDMARD (13).

V klinické praxi byly zkoumány i některé další demografické ukazatele s možným vztahem k přežívání na léčbě či účinnosti jako je pohlaví, věk, pozitivita RF či anti CCP nebo podávání glukokortikoidů s nekonstantními výsledky. Ve studii z registru ATTRA nebyly tyto faktory s přežíváním na léčbě asociovány.

Podle strategie léčba k cíli (T2T) by měli pacienti dosahovat stavu remise či alespoň stavu nízké aktivity, přičemž stále nejčastěji používaným kritériem je DAS 28 (CRP nebo FW). V naší studii dosáhlo DAS 28 nižší než 3,2 po 10 letech léčby 78,2 % pacientů, což je srovnatelné se DE020, kde po deseti letech dosáhlo DAS 28 méně než 3,2 celkem 71,2 % pacientů (8). V této studii byla také vyšší účinnost léčby u pacientů s kratším trváním RA než dva roky, což opět zdůrazňuje nutnost včasného nasazení léčby.

Primárním cílem této studie bylo vyhodnocení přežívání a účinnosti adalimumabu u revmatoidní artritidy. Protože v registru ATTRA sledujeme podobné parametry u ankylozující spondylitidy a psoriatické artritidy, bylo možné provést srovnání u těchto tří diagnóz. Ve shodě s dalšími registry bylo přežívání na léčbě nejdelší u AS, kratší u PsA a nejkratší u RA (14, 15). Jak je toto vysvětlováno? Jednak průměrný věk léčených je v kohortách s AS nižší než u RA, méně časté jsou komorbidity, nesnášenlivost csDMARD, méně často jsou současně podávány glukokortikoidy a funkce hodnocená HAQ bývá nižší.

Kromě účinnosti je samozřejmě dalším faktorem přežívání na léčbě tolerance léčby a přerušení léčby kvůli nežádoucím účinkům. Podrobnější zpracování této problematiky je předmětem právě prováděné analýzy. Lze však konstatovat, že přerušení léčby kvůli nežádoucím účinkům se objevilo pouze asi ve 20 % případů. Nebyly zaznamenány žádné nové signály toxicity adalimumabu, které by se nevyskytovaly v předcházejících studiích (16).

Lze uzavřít, že dlouhodobá účinnost je u adalimumabu v léčbě RA velmi dobrá, a proto je i adalimumab stále nejčastěji používaným anti TNF preparátem v léčbě zánětlivých autoimunitních onemocnění.

Podpořeno projektem Ministerstva zdravotnictví koncepčního rozvoje výzkumné organizace 023728 Revmatologický ústav.

adresa pro korespondenci:

Prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc.

Revmatologický ústav

Na Slupi 4

128 50 Praha 2

e-mail: pavelka@revma.cz