Nová doporučení pro léčbu lupusové nefritidy

We show an overview of joint recommendations of EULAR (European League Against Rheumatism) and ERA-EDTA (European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association) for diagnostics, treatment and monitoring of patients with lupus nephritis. The text also comments on some recent data published after these guidelines went to press.

Autori: O. Derner; Z. Hrušková; R. Ryšavá; V. Tesař
Pôsobisko autorov: Klinika nefrologie 1. LF UK a VFN, P raha
Vyšlo v časopise: Čes. Revmatol., 29, 2021, No. 2, p. 78-85.
Kategória: Doporučené postupy

Súhrn

Článek přináší přehlednou aktualizaci společných doporučení odborných společností EULAR (European League Against Rheumatism) a ERA-EDTA (European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association) pro diagnostiku, léčbu a sledování pacientů s lupusovou nefritidou. Text je doplněn o komentář a některé novější poznatky publikované až po vydání vlastních doporučení.

ÚVOD

Lupusová nefritida (LN) je jedním z nejzávažnějších projevů systémového lupus erythematosus (SLE) a přes významné pokroky v porozumění patogenezi onemocnění i nové možnosti diagnostiky a léčby rozvoj LN významně zhoršuje prognózu pacientů se SLE. Terminální renální selhání stále vyvine 10–20 % pacientů s LN. V roce 2012 panel expertů z EULAR (European League Against Rheumatism) a ERA-EDTA (European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association) vytvořil společná doporučení (GL) pro léčbu LN (1). Po 8 letech došlo k publikaci jejich aktualizace (2), která spočívá zejména v inkorporaci nových poznatků o monitoraci léčby, léčebných cílech a terapii kalcineurinovými inhibitory (CNI). Tabulka 1 nabízí kompletní přehled těchto recentních doporučení.

Nová doporučení (GL) čerpají z literatury dostupné do konce roku 2018, proto se některá později publikovaná data (např. výsledky studie BLISS-LN) prozatím nepropsala do komentovaného textu. Tabulka 2 ukazuje přehled nejdůležitějších změn od předchozího vydání GL. Metodika tvorby doporučení je popsána detailněji v původním článku. Abychom text udržely aktuální, doplnili jsme jej také o některé poznatky publikované až po vydání komentovaných doporučení.

**Tab. 1 Přehled doporučení pro diagnostiku, léčbu a monitoring lupusové nefritidy**

INDIKACE RENÁLNÍ BIOPSIE

Pohled na indikační kritéria renální biopsie u pacientů se suspekcí na LN se v nových doporučeních nemění. Nezbytnou podmínkou ke stanovení diagnózy LN je provedení renální biopsie (RB). Indikací k ní jsou známky renálního poškození v moči (glomerulární hematurie
nebo erytrocytární válce, proteinurie > 0,5 g/24 hodin nebo poměr protein/kreatinin > 50 mg/mmol) nebo jinak nevysvětlená příčina poklesu glomerulární filtrace. Jelikož má brzká diagnostika LN zásadní dopad na prognózu onemocnění, připouští i nová doporučení možnost indikovat RB i při proteinurii pod 0,5 g/den, pokud je přítomna perzistující hematurie/erytrocytární válce nebo leukocyturie. Tento přístup vyplývá z poznání, že i při malé proteinurii může být v biopsii závažný nález (3). Důraz na včasnou diagnostiku LN a potažmo SLE jako takového plyne i z recentní aktualizace klasifikace SLE z roku 2019 (4), kde i nadále lze diagnózu SLE postavit na izolovaném renálním postižení v případě splnění příslušných histologických kritérií (platí pro třídu III a IV) a pozitivity ANA protilátek. K hodnocení histologického nálezu je nadále doporučena klasifikace ISN/RPS z roku 2003 (tab. 3), recentní revize této klasifikace zatím nebyla odbornou veřejností všeobecně přijata (5).

**Tab. 2 Přehled hlavních změn v posledních doporučeních z roku 2019**

**Tab. 3 Klasifikace lupusové nefritidy podle International Society of Nephrology and the Renal Pathology Society (ISN/RPS) z roku 2003**

INICIÁLNÍ LÉČBA LUPUSOVÉ NEFRITIDY

Imunosupresivní léčba je doporučena u pacientů s aktivní třídou III nebo IV lupusové nefritidy, u třídy V pak v případě, že přetrvává proteinurie > 1 g/den přes adekvátní terapii ACEI/sartan po dobu alespoň 3 měsíců. Třída II obvykle nevyžaduje imunosupresivní terapii, další průběh ale musí být pečlivě monitorován pro riziko transformace do některé z agresivnějších forem LN.

Pro pacienty s lupusovou nefritidou III a IV zůstávají mykofenolát mofetil/kyselina mykofenolová (MMF/MPA) a cyklofosfamid (CYC) v režimu Euro-lupus na rovnocenné pozici jako terapie první volby v iniciální léčbě. Preferenci MMF lze zvážit u afroamerické populace, u které může být účinnější. Cílová dávka MMF byla snížena na 2–3 g/ den, jelikož bylo prokázáno, že i dávka nižší než 3 g/den může vést k dostatečné terapeutické odpovědi. Vysoko dávkovaný CYC (0,5–0,75 g/m2 á 1 měsíc na půl roku) lze zvážit u pacientů s rizikovými prognostickými faktory CKD (již vstupně snížená renální funkce, srpky nebo nekrózy v histologii ve > 25 % glomerulech). U těchto rizikových pacientů a u pacientů s nefrotickou proteinurií se připouští nově indikace „multitarget therapy“ (kombinace dvou léků s odlišným mechanismem účinku), a to kombinaci MMF (1–2 g/den) a CNI (preferenčně tacrolimus, TAC). Donedávna byla k dispozici data o možné účinnosti CNI v indikaci LN pouze z menších studií, pro cyklosporin to byla například studie CYCLOFA-LUNE (6), posun k „multitarget terapii“ (v tomto případě kombinace TAC/MMF) však přinesla data z čínské studie publikované v roce 2015 (7). Vzhledem k nedostatku dat o dlouhodobé prognóze a účinnosti u neasijských populací nelze tuto terapii univerzálně doporučit jako první volbu. Tato léčebná varianta tedy prozatím zůstane u nás spíše rezervní pro pacienty opakovaně relabující nebo neodpovídající adekvátně na podanou léčbu (resp. nedosahující terapeutických cílů).

Kortikosteroidy zůstávají jedním z pilířů léčby LN, kvůli širokému spektru nežádoucích účinků jsou však často špatně tolerovány, což vytváří dlouhodobý tlak na minimalizaci jejich dávkování. Evidence, kterou přinesly některé studie posledních let, umožnila snížit vstupní
doporučenou dávku prednisonu na 0,3–0,5 mg/kg/den s postupnou detrakcí na 7,5 mg/den během 3–6 měsíců. Je kladen větší důraz na úpravu dávky pulzů metylprednisolonu (500–2500 mg dle závažnosti onemocnění), které by měly být prvním bezprostředně účinným krokem ke zklidnění aktivity choroby. Změna v přístupu ke kortikoterapii je jedním z hlavních přínosů aktuálních GL. Rychlejší snížení kortikosteroidů, aniž by byli nemocní ohroženi vyšším rizikem relapsu, pravděpodobně do budoucna umožní také jejich kombinace s novým léčivy, jako je voclosporin, který má za sebou příznivě vyznívající studii fáze III (studie AURORA 1).

TERAPEUTICKÉ CÍLE

Post hoc analýzy studie MAINTAIN (8) a Euro-lupus nephritis trial (9) ukázaly, že nejlepším samostatně užitým prediktorem dlouhodobé prognózy renální funkce je hodnota proteinurie (PU) po 12 měsících od biopsie, kdy rozpětí PU < 0,5–0,7 g/den při (téměř) normální renální funkci bylo asociováno s příznivou prognózou a stává se novou definicí kompletní klinické odpovědi. Nově byly stanoveny také konkrétní terapeutické cíle pro časové úseky 3 měsíců (snížení proteinurie o 25 %) a 6 měsíců (snížení proteinurie o více než 50 % = parciální odpověď), kdy lze hodnotit dle účinku zavedené terapie, zda dochází k adekvátní odpovědi.

Definovaná hodnota kompletní renální odpovědi má ale jako prognostický indikátor své limity. Až 50 % pacientů nesplňujících tato kritéria má také příznivou 10letou prognózu, což může být dáno mj. koincidencí proliferativní LN (třída III nebo IV) s třídou V, která může dále zvyšovat odpady bílkoviny do moči, ale nemá tak velkou prognostickou závažnost. Z druhé strany jisté procento pacientů s takto definovanou kompletní renální odpovědí zůstává v riziku chronické ledvinné nedostatečnosti. Zmíněné nové cílové hodnoty proteinurie jsou přesto jen jistým zpřesněním dosavadního přístupu a nepřináší zásadní posun. Příčinou nedokonalé diskriminace mezi pacienty s dobrou a špatnou prognózou jsou inherentní limity samotného parametru proteinurie, která může být projevem aktivní i chronické (ireverzibilní) léze. Snahy o přesnější odhady prognózy na základě renálních parametrů po 12 měsících vedly k poměrně složitým vzorcům, jejichž využití je reálné spíše pro klinická hodnocení (10).

LÉČBA PERZISTUJÍCÍ/RELABUJÍCÍ LN

Podezření na perzistující aktivitu onemocnění by mělo nastat, pokud nedojde k dosažení výše popsaných terapeutických cílů v daném čase. U pacientů s nefrotickou proteinurií v době diagnózy lze vyčkat delší čas, pokud vývoj proteinurie má setrvale klesající tendenci a renální funkce je stabilní. Nemělo by tak docházet k předčasné změně terapie, která může být nežádoucí. V případě pochybností o účinnosti léčby je nutné nejprve ověřit adherenci k léčbě včetně měření hladin, pokud je toto stanovení dostupné. V případě selhání iniciální terapie (CYC nebo MMF) je doporučeno změnit léčbu na v první době nepoužitou alternativu (z CYC na MMF a naopak) nebo
kombinaci CNI a MMF. Rituximab může být u refrakterních pacientů indikován v monoterapii nebo jako „add-on“ léčba v kombinaci s MMF/MPA nebo CYC. Účinnost rituximabu u LN byla prezentována v observačních datech (11). Výsledky randomizovaných studií s RTX neprokázaly jeho superioritu, vzhledem k post hoc analýzám byl však RTX v této indikaci částečně rehabilitován, jelikož se ukázalo, že
pro dosažení remise je zásadní účinná deplece periferních CD19+ lymfocytů, která nebyla navozena u všech léčených pacientů (12). Recentně byla publikována data 3. fáze klinické studie BLISS-LN zkoumající účinnost belimumabu jako „add-on“ léčby ke standardu péče (MMF/MPA nebo CYC) (13). Větev s belimumabem prokázala signifikantněvyšší frekvenci dosažení remise. Data byla publikována
v září 2020, a pokud dojde ke schválení FDA v dané indikaci, lze očekávat její kategorizaci v příštích GL mezi možnosti volby. Nezodpovězenou otázkou zůstává, jestli tato varianta může být účinná také u refrakterních pacientů. In cursu jsou studie 3. fáze s dalšími biologiky (obinutuzumab, anifrolumab aj.). První studie s obinutuzumabem (NOBILITY) již byla ukončena a ukazuje větší podíl jak kompletních, tak parciálních remisí LN oproti standardu péče. Do budoucna lze očekávat i možnost kombinované léčby biologiky (belimumab + rituximab), jejichž použití je v GL také zmíněno a již bylo kazuisticky popsáno. Při kontraindikaci navyšování imunosuprese (např. aktivní infekce) lze zvážit vzácně podání IVIG (2 g/kg), terapeutická plazmaferéza je indikována taktéž zcela raritně.

UDRŽOVACÍ LÉČBA

MMF a azathioprine (AZA) zůstávají udržovací terapií volby po dosažení adekvátní odpovědi po léčbě iniciální. Obě léčebné varianty měly srovnatelné riziko relapsů v rámci 10letého sledování ve studii MAINTAIN (14) na rozdíl od Aspreva Lupus Management Study (ALMS), kde byla prokázána superiorita MMF (15). Roli v odlišném výsledku obou studií mohlo hrát jiné etnické složení obou populací a stav (močové nálezy a kreatinin) v okamžiku randomizace.

Ve studii MAINTAIN byla dominantně zastoupena kavkazská rasa (79 %), zatímco soubor studie ALMS tvořila kavkazská rasa jen z 43 % a 33 % afroamerická populace, u které může být MMF účinnější. Do udržovací fáze studie ALMS byly randomizováni jen pacienti, kteří dosáhli odpovědi na indukční léčbu. Na základě dat o vyšším počtu relapsů po přechodu z mykofenolátu na AZA je doporučeno
pokračovat v případě indukce MMF také stejnou léčbou v udržovací fázi. Deeskalace udržovací terapie by měla být zvážena u pacientů, u kterých bylo dosaženo setrvalé kompletní renální odpovědi po dobu 3–5 let. Vysazování terapie musí být postupné a jako první jsou detrahovány kortikosteroidy. Volba délky imunosupresivní léčby by měla být založena na době trvání a rozsahu renální odpovědi, délce intervalu bez relapsu, extrarenální aktivitě SLE a preferenci pacienta. Hlavním úskalím při vysazování udržovací terapie je diagnostika perzistující/reziduální aktivity LN, kterou nejsme t. č. schopni s dostatečnou jistotou predikovat bez provedení renální biopsie. Konvenční parametry (proteinurie, glomerulární hematurie nebo imunologická aktivita), na kterých stojí běžné sledování ve specializovaných ambulancích, nemají dostatečnou senzitivitu a specificitu. Perzistující aktivita je však prediktorem relapsu a ten je rizikovým faktorem CKD, proto je její znalost určující pro další vedení imunosuprese. Nejpřesnějším dostupným prediktorem je provedení rebiopsie. GL v tomto kontextu zmiňují recentní studii de Rosy et al. (16), kde byla prováděna protokolární biopsie po minimálně 3 letech od zahájení imunosuprese a zároveň alespoň 1 rok od dosažení kompletní renální odpovědi (CRR, definované jako PU menší 0,5 g/den a normální
renální funkce). Tehdy byla také vysazena imunosuprese. Přes dosažení CRR mělo 16 (44 %) pacientů v histologii při protokolární biopsii index aktivity ≥ 1. V průběhu následujících 2 let sledování došlo u deseti z nich k relapsu. Pouze jeden pacient, který relaps prodělal, neměl žádnou histologickou aktivitu v době protokolární biopsie. V roce 2020 byla publikována další studie s obdobným designem (17). Protokolární biopsie byla indikována v mediánu 42 měsíců od stanovení diagnózy. Index aktivity < 1 byl zjištěn u 55 pacientů (72 %) a u nich byla následně vysazena imunosuprese. Pacienti s prokázanou histologickou aktivitou byli léčeni dále nebo byla na základě histologie terapie akcentována (RTX nebo CYC). Rebiopsie byly prováděny, dokud nebyla zjištěna nulová histologická
aktivita LN. Při takto vedené léčbě došlo k relapsu choroby u sedmi pacientů (9 %). Někteří pacienti však absolvovali až pět rebiopsií, což se nejeví pro běžnou praxi jako únosné. Vysoká senzitivita rebiopsie pro predikci relapsu by mohla nicméně povzbudit ošetřující lékaře toto vyšetření indikovat zejména u pacientů ohrožených progresí preexistujícího CKD. Rebiopsie by měla být zvážena také
v případě nedostatečné odpovědi na terapii k odlišení ireverzibilních změn od trvající aktivity nebo při relapsu. Dosud dostupná data však nejsou dostatečná ke stanovení jednoznačného algoritmu indikace rebiopsie, a GL zůstávají proto v tomto ohledu částečně vágní a zdůrazňují nutnost posuzovat všechny okolnosti individuálně, mj. se zřetelem na preference pacienta. Ke snadnější monitoraci aktivity
LN snad v dohledné době přispějí nové biomarkery, které budou schopny podat v ideálním případě informaci o míře aktivity, typu poškození a chronicitě procesu bez nutnosti provedení RB. Nadějná data jsou k dispozici pro marker CD163 v moči, který velmi dobře koreloval s indexem aktivity v histologickém nálezu (18).

ADJUVANTNÍ LÉČBA

K zajímavému posunu došlo v otázce indikace živých vakcín. Nová doporučení zmiňují přijatelný bezpečnostní profil pro živou atenuovanou vakcínu proti herpes zoster u pacientů s lupusem, což částečně nabourává dosud zažité paradigma kontraindikace živých vakcín u imunosuprimovaných pacientů. Je ale jasné, že případné podání této očkovací látky musí být důkladně individuálně zváženo zejména ve vztahu k míře imunosuprese a věku pacienta. Je doporučena vakcinace proti influenze a pneumokokovi, ostatní neživé vakcíny jsou ke zvážení. Samozřejmostí u pacientů s hypertenzí je podávání blokátorů RAAS s cílem maximální redukce proteinurie.

NÁHRADA FUNKCE LEDVIN

Na poli náhrady funkce ledvin u pacientů se SLE je na základě dat z USRDS kladen větší důraz na prognostický přínos transplantace ledviny (TxL). Studie Jorge et al. recentně vyčíslila odhadované riziko úmrtí pro pacienty se SLE, kteří jsou na čekací listině, ale nejsou
transplantováni, jako trojnásobné (19). TxL by měla být preferována před ostatními metodami RRT a měla by být zvážena v situaci, kdy je extrarenální SLE klinicky neaktivní alespoň 6 měsíců. Transplantace by se neměla odkládat z důvodu čistě laboratorní (imunologické)
aktivity, pokud nejsou přítomny klinické projevy, což má význam mj. ve vztahu k výše popsanému riziku úmrtí při neodůvodněné kontraindikaci zařazení na čekací listinu. Podobně jako u jiných příčin renálního selhání by měla být upřednostněna preemptivní TxL.

MUDr. Ondřej Derner
Klinika nefrologie VFN
U Nemocnice 2
120 00 Praha 2
e-mail: ondrej.derner@vfn.cz

Autoři prohlašují, že nejsou v konfliktu zájmů.

Do redakce doručeno: 2. 2. 2021

Zdroje

Bertsias GK, Tektonidou M, Amoura Z, Aringer M, Bajema I, Berden JH, et al. Joint European League Against Rheumatism and European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association (EULAR/ERA-EDTA) recommendations for the management of adult and paediatric lupus nephritis. Ann Rheum Dis 2012; 71(11): 1771–1782.
Fanouriakis A, Kostopoulou M, Cheema K, Anders HJ, Aringer M, Bajema I, et al. 2019 Update of the Joint European League Against Rheumatism and European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association (EULAR/ERA-EDTA) recommendations for the management of lupus nephritis. Ann Rheum Dis 2020; 79(6): 713–723.
de Rosa M, Rocha AS, De Rosa G, Dubinsky D, Almaani SJ, Rovin BH, et al. Low-Grade Proteinuria Does Not Exclude Significant Kidney Injury in Lupus Nephritis. Kidney International Reports 2020; 5(7): 1066–1068.
Aringer M, Costenbader K, Daikh D, Brinks R, Mosca M, Ramsey-Goldman R, et al. 2019 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology classification criteria for systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 2019; 78(9): 1151–1159.
Bajema IM, Wilhelmus S, Alpers CE, Bruijn JA, Colvin RB, Cook HT, et al. Revision of the International Society of Nephrology/Renal pathology Society classification for lupus nephritis: clarification of definitions, and modified National Institutes of health activity and chronicity indices. Kidney Int 2018; 93: 789–796.
Zavada J, Pesickova S, Rysava R, Olejarova M, Horak P, Hrncir Z, et al. Cyclosporine A or intravenous cyclophosphamide for lupus nephritis: the Cyclofa-Lune study. Lupus 2010; 19: 1281–1289.
Liu Z, Zhang H, Liu Z, Xing C, Fu P, Ni Z, et al. Multitarget therapy for induction treatment of lupus nephritis: a randomized trial. Ann Intern Med 2015; 162(1): 18–26.
Tamirou F, Lauwerys BR, Dall’Era M, Mackay M, Rovin B, Cervera R, et al. A proteinuria cut-off level of 0.7 g/day after 12 months of treatment best predicts long-term renal outcome in lupus nephritis: data from the maintain nephritis trial. Lupus Sci Med 2015; 2: e000123.
Dall’Era M, Cisternas MG, Smilek DE, Straub L, Houssiau FA, Cervera R, et al. Predictors of long-term renal outcome in lupus nephritis trials: lessons learned from the Euro-Lupus nephritis cohort. Arthritis Rheumatol 2015; 67: 1305–1313.
Mackay M, Dall’Era M, Fishbein J, Kalunian K, Lesser M, Rovin BH, et al. Establishing Surrogate Kidney End Points for Lupus Nephritis Clinical Trials: Development and Validation of a Novel Approach to Predict Future Kidney Outcomes. Arthritis Rheumatol 2019; 71(3): 411–419.
Davies RJ, Sangle SR, Jordan NP, Aslam L, Lewis MJ, Wedgwood R, et al. Rituximab in the treatment of resistant lupus nephritis: therapy failure in rapidly progressive crescentic lupus nephritis. Lupus 2013; 22(6): 574–582.
Gomez Mendez LM, Cascino MD, Garg J, Katsumoto TR, Brakeman P, Dall’Era M, et al. Peripheral Blood B Cell Depletion after Rituximab and Complete Response in Lupus Nephritis. Clin J Am Soc Nephrol 2018; 13(10): 1502–1509.
Furie R, Rovin BH, Houssiau F, Malvar A, Teng YKO, Contreras G, et al. Two-Year, Randomized, Controlled Trial of Belimumab in Lupus Nephritis. N Engl J Med 2020; 383(12): 1117–1128.
Houssiau FA, D’Cruz D, Sangle S, Remy P, Vasconcelos C, Petrovic R, et al. Azathioprine versus mycophenolate mofetil for long-term immunosuppression in lupus nephritis: results from the MAINTAIN nephritis trial. Ann Rheum Dis 2010; 69: 2083–2089.
Dooley MA, Jayne D, Ginzler EM, Isenberg D, Olsen NJ, Wofsy D, et al. Mycophenolate versus azathioprine as maintenance therapy for lupus nephritis. N Engl J Med 2011; 365: 1886–1895.
de Rosa M, Azzato F, Toblli JE, De Rosa G, Fuentes F, Nagaraja HN, et al. A prospective observational cohort study highlights kidney biopsy findings of lupus nephritis patients in remission who flare following withdrawal of maintenance therapy. Kidney Int 2018; 94(4): 788–794.
Malvar A, Alberton V, Lococo B, Ferrari M, Delgado P, Nagaraja HN, et al. Kidney biopsy-based management of maintenance immunosuppression is safe and may ameliorate flare rate in lupus nephritis. Kidney Int 2020; 97(1): 156–162.
Mejia-Vilet JM, Zhang XL, Cruz C, Cano-Verduzco ML, Shapiro JP, Nagaraja HN, et al. Urinary Soluble CD163: a Novel Noninvasive Biomarker of Activity for Lupus Nephritis. J Am Soc Nephrol 2020; 31(6): 1335–1347.
Jorge A, Wallace ZS, Lu N, Zhang Y, Choi HK. Renal Transplantation and Survival Among Patients With Lupus Nephritis: A Cohort Study. Ann Intern Med 2019; 170(4): 240–247.