Specifika některých solí vápníku v intravenózní terapii hypokalcemie a jejich další využití

Súhrn

Hypokalcemie je závažný stav, při kterém dochází k zásadnímu ovlivnění přenosu nervového vzruchu, kontrakce a relaxace svalů, a to včetně srdečního, a v neposlední řadě patologické sekreci některých hormonů. Základní kauzální léčba je parenterální podání vápníku, a sice glukonátu vápenatého, chloridu vápenatého, eventuálně gluceptátu vápenatého. Parenterální přípravky těchto sloučenin musí splňovat lékopisné požadavky, včetně limitu na obsah hliníku. Každá z těchto molekul má svoje specifické vlastnosti, které předurčují jejich klinické použití. Kromě hypokalcemie jsou používány k ovlivnění řady dalších stavů (otrava fluoridy nebo kyselinou šťavelovou, snížená kontraktilita myokardu při předávkování blokátory vstupu vápníku nebo betablokátory, pomocná léčba při akutních alergických stavech, svědících dermatózách, mokvajících a generalizovaných ekzémech i jako součást parenterální výživy AIO, nebo jako pomocné léčivo při kontinuální náhradě funkce ledvin, záchvatu křečí, laryngospazmu, bronchospazmu a alteraci psychického stavu). Nejasná je v současné době substituce vápníku u septických pacientů. Ačkoliv by se mohlo zdát, že infuzní roztoky s chloridem vápenatým poskytují větší množství vápníku, navíc vysoce ionizovaného, dává se přednost glukonátovým solím z důvodu podstatně menšího podráždění stěny cév. Také v parenterální výživě se spíše uplatňují organické soli vápníku pro lepší kompatibilitu s ostatními nutričními složkami.

Klíčová slova:
hypokalcemie • glukonát vápenatý • chlorid vápenatý • hliník • parenterální výživa

Úvod

Vápník v lidském těle patří mezi hojně zastoupené dvoumocné kationty. Více než z 99 % je pevně vázán ve skeletu, a asi 1 % se vyskytuje ve volné formě, cirkuluje v séru. Celkové sérové množství je složeno ze 47 % ionizované a z 53 % neionizované formy, která je vázána na albumin. Nejběžněji se v humánní medicíně tělesný vápník měří jako celková hladina v séru. Jako normokalcemie je považována koncentrace 8,9–10,3 mg/dl, což odpovídá 2,23–2,57 mmol/l¹⁾. Bohužel celkové kalcium je v klinické praxi ve většině případů jediný ukazatel hladiny vápníku. Z hodnoty celkového kalcia lze většinou odhadnout hladinu ionizovaného kalcia, s výjimkou hypoalbuminemie, kdy hladina celkového kalcia neodpovídá hladině ionizovaného kalcia a klesá do subnormálních hodnot²⁾.

Na regulaci vápníkového hospodářství se podílí celá řada hormonů, mezi nejdůležitější patří parathormon (řídí transfer vápníku z kostí do plazmy), kalcitonin a kalcitriol³⁾.

Vápník hraje klíčovou roli v přenosu nervového vzruchu, pomáhá při kontrakci a relaxaci svalů, a to včetně srdečního, má vliv na sekreci některých hormonů. Zároveň má, spolu s vitaminem D zásadní vliv na primární prevenci kolorektálního karcinomu. Běžný denní příjem u žen i mužů by se měl pohybovat mezi 1000 a 1200 mg^{1, 2)}.

Příčin vedoucích k hypokalcemii je celá řada, nejčastější uvádí tabulka 1. Akutní hypokalcemie se spíše vyskytuje u kriticky nemocných pacientů. Na přechodnou hypokalcemii je nutné pomýšlet u závažné sepse, popálenin, akutního ledvinového onemocnění a podávání většího množství citrátové krve. Velmi důležitým faktorem je rychlost vzniku hypokalcemie. Čím rychleji se hypokalcemie vyvine, tím jsou její příznaky zřetelnější. Nejzávažnější klinický projev hypokalcemie je tetanická křeč. V oblasti kardiovaskulární se při hypokalcemii snižuje kontraktilita myokardu, srdeční výdej, prohlubuje se hypotenze a prodlužuje se QT interval. Všechny klinické příznaky jsou odvozeny od zvýšené neuromuskulární dráždivosti, která se demonstruje Chvostkovým a Rousseauovým příznakem^{2, 4)}.

Pro intravenózní podání vápníku, nejčastěji jako substituční terapie hypokalcemie, se požívají glukonát vápenatý, chlorid vápenatý, gluceptát vápenatý⁵⁾. V České republice jsou standardně k dispozici injekční a infuzní roztoky chloridu a glukonátu vápenatého. Český lékopis uvádí Calcii chloridum dihydricum (chlorid vápenatý dihydrát) a Calcii chloridum hexahydricum (chlorid vápenatý hexahydrát), přičemž hexahydrát vykazuje lepší rozpustnost ve vodě. Oba lékopisné články předepisují v případě použití suroviny pro výrobu dialyzačních roztoků limitní obsah hliníku (nejvýše 1 µg/g). Pro injekční použití je z glukonátových solí lékopisem vyhrazena farmaceutická surovina Calcii gluconas monohydricus pro iniectione (kalcium-glukonát monohydrát na injekci), mírně rozpustný ve vodě, snadno rozpustný ve vroucí vodě. U této molekuly se navíc, na rozdíl od solí neurčených pro výrobu injekcí a infuzí, hodnotí pH 0,5% roztoku (musí se nacházet v rozmezí 6,4–8,3), šťavelany (nejvýše 100 µg/g), fosforečnany (nejvýše 100 µg/g), železo (nejvýše 5 µg/g) a bakteriální endotoxiny (méně než 167 m.j./g), u řady zkoušek jsou limity nastaveny přísněji (např. chloridy, mikrobiální kontaminace) ⁶⁾.

Již od osmdesátých let 20. století je důsledně sledována hladina hliníku v parenteráliích, zejména u těch, které obsahují vápník, neboť je dlouhodobě známá souvislost mezi expozicí hliníkem a neurologickými, kostními a dalšími poruchami, především u dialyzovaných a neonatologických pacientů. Hliník totiž kontaminuje injekce a infuze během procesu výroby a dále také při sterilizaci, a to uvolněním ze skleněných obalů^{7, 8)}. FDA doporučuje limit příjmu hliníku v parenterální výživě pro předčasně narozené děti (5 µg/kg/den). Poole et al. spíše z tohoto důvodu doporučuje použití glukonátu vápenatého. Některé lokality (např. Severní Amerika), kde není k dispozici glukonát, se použitím dostupných chloridových solí blíží limitním příjmovým hodnotám hliníku⁹⁾. V České republice lze usuzovat dle opakovaných zjištění z roku 2012 a 2017, že kontaminace hliníkem není u většiny dostupných HVLP/IPLP přípravků problematická (tab. 2)^{10, 11)}.

U různých vápenatých solí je rozdílný obsah elementárního vápníku v jednotlivých molekulách, respektive z nich komerčně nebo magistraliter připravených injekčních (infuzních) roztoků, což dokumentuje tabulka 3.

Použití jednotlivých solí v medicíně vyplývá z jejich fyzikálně-chemických vlastností (disociace, charakter vazby), místní dostupnosti a zvyklostí, ale především z jejich vhodnosti v jednotlivých indikacích. Ačkoliv by se mohlo zdát, že infuzní roztoky s chloridem vápenatým poskytují větší množství vápníku, navíc vysoce ionizovaného, dává se jednoznačně přednost glukonátovým solím z důvodu podstatně menšího podráždění stěny cév. Pokud je to možné, je podávání vápníku vyhrazeno do centrálního řečiště¹²⁾. Výjimečně některá pracoviště (Chang Gung Memorial hospital, Taiwan) v urgentních stavech podávají chloridovou sůl vápníku v nosném roztoku 5% glukosy z důvodu rychlejšího účinku. Zároveň ovšem tato pracoviště upozorňují na závažné nekrózy při extravazaci těchto infuzních roztoků¹³⁾.

Parenterální podání vápenatých solí je vyhrazeno především pro akutní symptomy hypokalcemie, kdy se kromě substituce vápníku (300 ̶ 500 mg elementárního kalcia) doplňuje i vitamin D, avšak jejich použití zahrnuje také stavy hyperkalemie a hypermagnezemie, otravu fluoridy, fluorem, kyselinou fluorovodíkovou, kyselinou šťavelovou a jejími solemi, sníženou kontraktilitu myokardu při předávkování blokátory vstupu vápníku nebo betablokátory a kardiovaskulární resuscitaci. Dále se uplatňují jako pomocná léčba při akutních alergických stavech, svědících dermatózách, mokvajících a generalizovaných ekzémech a dále pak jako součást parenterální výživy AIO a jako pomocné léčivo při kontinuální náhradě funkce ledvin. Intravenózní léčba solemi vápníku je rovněž indikována při záchvatu křečí, laryngospazmu, bronchospazmu a alteraci psychického stavu. Při současné hypomagnezemii je nutné nejprve doplnit hořčík¹⁴⁾. Nejasná je v současné době substituce vápníku u septických pacientů, kdy je zdokumentováno, že koncentrace ionizovaného vápníku je snížena, což je spojováno se zvýšenou mortalitou těchto pacientů. Navíc se zdá, že podávání vápníku v těchto stavech snižuje nutnost podávání inotropních a vazopresorických léčiv. Ovšem u septických krys je popsáno zvýšení úmrtnosti v důsledku potlačení funkce myokardu. Také v humánní medicíně se soudí, že podávání vápníku septickým pacientům je spíše bez efektu. Přesto je např. v Japonsku v této indikaci občas podáván¹⁵⁾.

Substituční dodání vápníku je nezastupitelné v neonatologii, především u předčasně narozených dětí. U těchto pacientů se spolu s fosforečnany podává ve vysokých koncentracích, v případě AIO při redukovaném objemu. V těchto systémech AIO se dává jednoznačně přednost organickým solím vápníku z důvodu nižší disociovatelnosti soli. Tím se zvyšuje především kompatibilita Ca²⁺ a H₂PO₄^–, snižuje se množství volného ionizovaného Ca²⁺, navíc glukonátový anion má větší sterický efekt než chloridový anion, což snižuje disociační konstantu. Další výhodou organických solí vápníku v systémech AIO je jejich dobrá kompatibilita s tukovou emulzí. Může se dosahovat vyšších koncentrací, aniž dojde k překročení kritické hodnoty zeta potenciálu a rozpadu směsi AIO. Za limitní souhrnnou koncentraci těchto elektrolytů se považuje 8 mmol/l. Množství elektrolytů, které se teoreticky podílejí na shlukování tukové emulze, bývá vyjádřeno číslem označovaným jako CAN (critical aggregation number)¹⁶⁾.

Mezi další faktory ovlivňující riziko inkompatibilit s vápenatými solemi patří¹⁷⁾:

• pH směsi
• koncentrace hořečnatých iontů
• koncentrace glukosy
• koncentrace a složení aminokyselinových roztoků
• osmolarita roztoků
• přítomnost tukové emulze
• pořadí při mísení jednotlivých složek směsi
• doba uchovávání před aplikací
• teplota
• rychlost podávání infuze
• současné podávání dalších léčiv

Závěrem lze konstatovat, že parenterální přípravky s obsahem vápníku mají nezastupitelné místo v terapii hypokalcemie a v řadě dalších indikací. Je nutné respektovat charakter jednotlivých sloučenin vápníku nejen z hlediska medicínského, tak i fyzikálně-chemického, lékopisného, obsahového a zvykového. Ve většině indikací by se s ohledem na specifika lidského organismu a zároveň na vlastnosti molekul obsahujících vápník měly spíše upřednostňovat organické sloučeniny vápníku, i za cenu dodávky většího objemu roztoku.

Střet zájmů: žádný.

PharmDr. Michal Janů, Ph.D. 

Nemocniční lékárna VFN

U Nemocnice 2, 128 08 Praha 2

e-mail: michal.janu@vfn.cz