Biologická léčba nemocné s ulcerózní kolitidou v průběhu gravidity

Súhrn

Popsán případ komplikovaného průběhu pacientky s ulcerózní kolitidou, která byla úspěšně léčena infliximabem. Po dosažení remise choroby pacientka neplánovaně otěhotněla, jednalo se však o ektopickou graviditu. Pacientka se musela podrobit urgentnímu chirurgickému výkonu, při kterém byla provedena laparoskopicky levostranná salpingektomie. V následujícím průběhu bylo pokračováno v udržovací léčbě infliximabem, při této terapii došlo k novému otěhotnění, které se vyvíjí zdárně a bez komplikací na uvedené léčbě. Autorka diskutuje výhody a možná rizika biologické léčby v graviditě.

Klíčová slova:
ulcerózní kolitida – gravidita – infliximab

Ulcerózní kolitida (UC) patří společně s Crohnovou chorobou (CN) mezi idiopatické střevní záněty (IBD). Velký počet pacientek s IBD je v reprodukčním věku, a proto jsou otázky týkající se fertility, gravidity či porodu, ale také vlivu aktivity onemocnění a dopad podávané terapie na vývoj plodu a průběh těhotenství, velmi aktuální.

Dosavadní (tzv. konvenční) medikamentózní léčba, která je podávána ke snížení zánětlivé aktivity a/nebo k udržení remise IBD, jako je mesalazin, kortikosteroidy a thiopurinová imunosupresiva, má již dobře prozkoumaná možná rizika v graviditě a existují pravidla, jak tyto léky podávat v těhotenství a v laktaci. Od roku 2006 máme možnost využít v terapii vysoce aktivní, event. kortikodependentní či kortikorezistentní UC také protilátku proti TNF α – infliximab (IFX). Jeho účinnost na dosažení a udržení klinické remise byla potvrzena v kontrolovaných klinických studiích ACT1 a ACT2 (The Active Ulcerative Colitis Trial 1 a 2) i v běžné klinické praxi. Jeho podávání v graviditě však bylo donedávna považováno za kontroverzní a potenciálně rizikový postup. S narůstajícím množstvím informací o průběhu biologické léčby v těhotenství přibývají na řadě pracovišť i počty gravidních pacientek léčených biologickými preparáty.

V následující kazuistice je popsán případ mladé pacientky s UC, která byla léčena infliximabem nejen před, ale i v průběhu gravidity.

Popis případu

U mladé ženy narozené v roce 1982 byla v roce 1999 diagnostikována UC extenzivně postihující tlusté střevo. V péči našeho pracoviště byla od roku 2004, kdy byla v lednu hospitalizována pro těžký relaps UC refrakterní na léčbu intravenózními kortikoidy. Z tohoto důvodu byl podán cyklosporin A v dávce 5 ­mg/kg i.v. s velmi dobrým efektem, pacientka se dostala do kompletní remise střevního zánětu. Odmítla však léčbu thiopuriny a pokračovala v užívání mesalazinu v dávce 4,5 g/den.

Po krátké remisi se dostavil v září 2004 opět relaps UC (obr. 1). Vzhledem k předchozímu průběhu choroby jsme se rozhodli pro podání indukční terapie infliximabem v dávce 5 mg/kg i.v. v infuzi a současně byla zahájena terapie azathrioprinem 2 mg/kg p.o. Již po první infuzi došlo k promptnímu zlepšení klinického stavu pacientky i všech laboratorních parametrů. Po třetí infuzi s IFX byla provedena endoskopická kontrola s patrným efektem na hojení slizničních lézí, v té době byl na sliznici tračníku patrný jen mírným edém (obr. 2). Následně pro zcela jasný efekt infliximabu na dosažení remise UC byla nemocná převedena do režimu udržovací terapie, infliximab 5 mg/kg i.v. v infuzi po 8 týdnech, azathioprin vysazen po 6 měsících terapie. Nemocná byla klinicky i endoskopicky v remisi.

V polovině dubna 2010 pacientka otěhotněla a po vzájemné domluvě jsme pokračovali v udržovací terapii infliximabem v běžném dávkování. V pátém týdnu gravidity nemocná pocítila náhlé, kruté bolesti v levém mezogastriu a hypogastriu, které ustoupily až po parenterální aplikaci analgetik na lékařské pohotovosti v místě bydliště. Pacientka byla ihned odeslána na gynekologicko-porodnickou kliniku, kde byla provedena laparoskopická levostranná salpingektomie pro mimoděložní těhotenství. Po domluvě s gynekology jsme neshledali relevantní vztah mezi terapií infliximabem a touto komplikací, byl vyloučen vliv aktivity UC na průběh gravidity (nemocná byla od zahájení terapie IFX v dlouhodobé remisi). Pacientka byla odeslána k vyšetření na hematologické oddělení, kde byl vyloučen primární trombofilní stav. Vzhledem k těmto okolnostem jsme se po domluvě s nemocnou a s gynekologickým konziliářem rozhodli ponechat zavedenou terapii IFX z obavy z rychlého relapsu UC po vysazení biologika. Navíc nemocná projevila přání opět brzy otěhotnět a bylo nutné udržet UC v remisi.

Pacientce se podařilo překvapivě a bez problémů brzy po výše uvedené komplikaci znovu otěhotnět a v současné době je v 18. týdnu gravidity, bez známek jakýchkoli problémů s vývojem plodu či komplikací v graviditě. Klinický stav nemocné je uspokojivý, má formovanou stolici, bez patologické příměsi, bolesti břicha neguje a je afebrilní. Laboratorní parametry jsou v současné době bez známek zánětu či anémie, s normální hodnotou železa a výživových parametrů.

Diskuze

Podání biologické léčby (infliximab) u nemocných s UC je indikováno v případě chronicky aktivní UC, středně těžké nebo těžké ataky UC, která je refrakterní na dosavadní terapii kortikoidy nebo imunosupresivy, nebo ­není-li tato terapie tolerována. Vhodnou indikací je také kortikodependentní průběh UC [1]. Bio­logickou terapii lze podat i jako „záchrannou léčbu“ u akutní těžké kolitidy refrakterní na intravenózní kortikoidy a v případě kontraindikace k podání cyclosporinu A. Cílem terapie infliximabem je indukce a udržení remise UC, kontrola extraintestinálních projevů UC, úpra­va nutričního stavu, zlepšení kvality života a v neposlední řadě zabránění chirurgickému řešení (nebo možnost optimální­­ho načasování chirurgického řešení) [2]. Většina těchto indikací byla přítomna u naší pacientky a průběh léčby potvrdil pozitivní efekt infliximabu na dosažení remise UC, která byla refrakterní na dosud podávanou terapii.

Navzdory relativně omezenému množství informací se léčba anti-TNF α preparáty v těhotenství jeví jako účinná a bezpečná alternativa konvenční medikamentózní léčby. Nevykazuje signifikantně vyšší výskyt malformací plodu, vývojových vad u novorozence, předčasných porodů, spontánních abortů či ektopických gravidit ve srovnání s populací IBD pacientek neléčených biologickými preparáty. Podle klasifikace FDA jsou anti-TNF protilátky řazeny do skupiny B. Jde tedy o bezpečná léčiva, u kterých nebyly zjištěny žádné známky nebo signály teratogenity nebo nepříznivého vlivu na průběh gravidity. Tyto údaje vycházejí zejména z registrů TREAT a Infliximab Safety Database, které zahrnují 117, resp. 96 pacientek, kterým byl infliximab podáván v ­graviditě [3].

Díky charakteru molekuly infliximabu (IgG1) narůstá v průběhu gravidity množství léku, který je transportován transplacentárně do krevního oběhu plodu. Maximální přestup placentou probíhá v posledním trimestru a infliximab byl detekován v oběhu takto exponovaných dětí v období 2–7 měsíců po porodu [3,4]. Z tohoto důvodu je doporučeno ukončit terapii infliximabem na konci druhého trimestru gravidity, a omezit tak přestup molekuly anti-TNF α placentární barié­rou [4]. U matek exponovaných infliximabu v graviditě se doporučuje stanovit plazmatickou hladinu léku v krvi novorozenců. V případě, že je infliximab detekovatelný v krvi novorozenců, je nutno odložit plánovaná očkování živými (i oslabenými) vakcínami až do doby, kdy bude lék z těla novorozence eliminován tj. cca 4–6 měsíců po narození. Tento postup se týká v našich podmínkách především očkování proti TBC; recentně byl popsán případ fatálního průběhu BCG sepse u novorozence exponovaného intrauterinně ­infliximabu [5].

Není ještě zcela vyjasněna otázka bezpečnosti infliximabu jako „záchranné terapie“ v případě těžké aktivní UC refrakterní na parenterální kortikosteroidy v těhotenství, ale existují kazuistická data o nekomplikovaném podání IFX v této indikaci bez vlivu na vývoj plodu a průběh gravidity. Pokud bychom měli řešit tuto situaci u některé z našich pacientek, pak bychom se nejspíše přiklonili k podání IFX jako záchranné terapie těžké kolitidy, zejména ve snaze zabránit chirurgickému řešení, které má v graviditě významné i fatální komplikace.

Pátrali jsme po možném vztahu mimoděložního těhotenství a dlouhodobě podávané terapie infliximabem, avšak dle literárních údajů není statisticky vyšší výskyt mimoděložního těhotenství u nemocných s IBD na terapii IFX oproti zdravým kontrolám.

Na základě těchto skutečností jsme si kladli otázku, jak následně naložit se zavedenou biologickou terapií u výše uvedené pacientky. S ohledem na komplikovaný průběh UC s nutností opakované hospitalizace a obtížné navození remise v minulosti a vzhledem k přesvědčivému efektu IFX na udržení remise UC jsme se rozhodli biologickou léčbu na konci 2. trimestru nevysazovat, jak uvádějí poslední doporučení, ale pokračovat kontinuálně po celou graviditu ve snaze zabránit relapsu UC v průběhu posledního trimestru, po porodu a v šestinedělí.

Dlouhodobé pokračování biologické terapie u naší pacientky bude řešeno podle výsledků komplexního vyšetření, včetně endoskopického, s odstupem po porodu. Je pravděpodobné, že infliximab není vylučován do mateřského mléka buď vůbec, nebo jen ve stopovém množství. Navíc jeho per­orální požití vede s velkou pravděpodobností k rychlé degradaci v kyselém žaludečním prostředí. V současné době jsou proto oba biologické preparáty (infliximab a adalimumab) považovány za „pravděpodobně bezpečné“ léky i v době kojení a v indikovaných případech je jejich aplikace v tomto období vhodná [1].

Autorka deklaruje, že v souvislosti s předmětem studie nemá žádné komerční zájmy.
The author declares she has no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.
The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

MUDr. Jana Koželuhová
Gastroenterologické a hepatologické oddělení
I. interní klinika FN a LF v Plzni
Alej svobody 80, 304 60 Plzeň
kozeluhova@fnplzen.cz