Využití NBI v diagnostice a sledování pacientů s Barrettovým jícnem

Súhrn

Cílem studie bylo vyhodnotit přesnost NBI (Narrow Band Imaging) endoskopie a zjistit schopnost NBI metody předpovědět dysplastické změny u pacientů s Barrettovým jícnem (BJ). Jednak obecně, jednak v predikci low-grade dysplazie ­(low-grade intraepiteliální neoplazie, LG) a high-grade dysplazie (high-grade intraepiteliální neoplazie, HG).

Materiál a metody:
Naše studie byla provedena na skupině 82 pacientů s diagnózou Barrettova jícnu. U těchto pacientů jsme srovnávali výsledky endoskopického vyšetření v NBI modu s histopatologickým nálezem. Všechny vzorky byly zhodnoceny dvěma zkušenými patology.

Výsledky:
U 27 pacientů byl na základě NBI endoskopie podezřelý nález dysplazie, přičemž u 24 pacientů (88,9 %) byl tento nález histopatologicky potvrzen. U tří pacientů (11,1 %) byl histopatologický nález negativní. Na druhou stranu jsme zjistili vysoký podíl falešně negativních výsledků. Dysplazie byla histopatologicky určena u 40 pacientů (34 pacientů LG, 6 pacientů HG) z celkového počtu 82. Ze 34 pacientů s LG dysplazií (histopatologicky určenou) bylo pouze 18 (52,9 %) pozitivních v NBI endoskopickém nálezu, 16 pacientů (47,1 %) bylo negativních. Všichni pacienti s HG dysplazií potvrzenou histopatologicky byli v NBI endoskopii pozitivní.

Závěr:
Pozitivní predikce dysplastických změn u Barrettova jícnu při NBI endoskopii byla 88,9 %. Proto se ukazuje, že NBI je velmi užitečná vyšetřovací metoda pro pacienty s Barrettovým jícnem.

Klíčová slova:
Barrettův jícen – NBI (Narrow Band Imaging) – histologie – low-grade dysplazie (low-grade intraepiteliální neo­plazie) – high-grade dysplazie (high-grade intraepiteliální neoplazie)

Diagnóza Barrettova jícnu (BJ) je známa více než 50 let. Zprvu se Norman Barrett domníval, že jde o vrozený stav [1]. Dnes víme, že změny typické pro BJ jsou získané, jde o komplikaci refluxní choroby jícnu. Zájem o problematiku BJ v posledním desetiletí vzrostl. To je dáno především tím, že incidence adeno­karcinomu jícnu se zvýšila za posledních 40 let čtyř­násobně [2]. Dalším důvodem zvýšeného zájmu je zdokonalení endo­skopického zobrazení a možnost pozorování stále časnějších slizničních změn a patologií. BJ je náhrada dlaždicobuněčného epitelu jícnu epitelem cylindrickým, který má alespoň v některých úsecích charakter intestinální metaplazie [3]. Vzhledem k možnosti přechodu v dysplazii a následně v adenokarcinom je BJ prekancerózou. Dispenzarizace pacientů s tímto postižením je šancí k odhalení vysokého stupně dysplazie a časné formy adenokarcinomu.

Prevalence BJ je v celé populaci odhadována kolem 1 % [4]. U pacientů s refluxní chorobou jícnu je prevalence BJ odhadována až na 12 % [4], podrobněji však není zdokumentována. V 75 % jsou postiženi muži a průměrný věk pacientů je kolem 50 let. Asi ­0,3–2,9 % pacientů s BJ dospěje do adeno­karcinomu jícnu [5,7,10,12]. Pětileté přežívání pacientů s adenokarcinomem jícnu je méně než 14 % [2]. BJ zvyšuje riziko adenokarcinomu jícnu 30–200×, přičemž riziko adeno­karcinomu se zvyšuje se stupněm dysplazie [2,6,10,11].

Současná doporučení odborných společností většiny zemí nevedou k většímu záchytu pacientů s vysokým stupněm dysplazie nebo časnou formou adenokarcinomu a jsou nazývány „hit and miss system“ [8]. Význam nově zavedených endo­skopických technologií pro diagnostiku a dispenzarizaci není dosud zhodnocen. Z hlediska experimentálního je BJ ideálním modelem pro studium kancero­geneze [9]. Vy­užitím nových endo­skopických metod, např. NBI, zpřesníme diagnostiku BJ i odběr bio­psií a můžeme předvídat histo­logické změny v reálném čase [8,10]. To by mohlo přinést změny stávajících dispenzárních programů, a zlepšit tak prognózu pacientů.

Cíl práce

Cílem práce bylo zhodnotit schopnost predikce histologických změn na podkladě NBI endoskopického vyšetření u pacientů se známou diagnózou BJ.

Materiál a metodika

Na II. interní klinice FN Olomouc byla od roku 2005 vytvořena databáze celkem 106 pacientů s BJ (v roce 2005 retro­spektivně vyhledáno ze zdravotní dokumentace a od roku 2005 také doplňováno o nově diagnostikované pacienty). Z této databáze 106 pacientů souhlasilo s dalším prospektivním sledováním dle protokolu projektu 82 pacientů. K hodnocení jsme nezařadili ty pacienty, kteří měli diagnózu BJ stanovenou nově a zatím neměli alespoň první endoskopickou kontrolu. Všech 82 pacientů zařazených do hodnoceného souboru bylo sledováno alespoň jeden rok a tito jsou i nadále prospektivně sledováni na II. interní klinice FN Olomouc. Charakteristika hodnoceného souboru viz tab. 1. Průměrný věk celého souboru je 61,8 let. Nejmladší pacient měl 19 let a nejstarší pacient 86 let. V souboru je 54 (65,85 %) mužů a 28 (34,15 %) žen. Průměrná délka BJ s použitím tzv. Pražské CM klasifikace byla C1,6 M 3,0 – po za­okrouhlení na jednotky běžně používané jde o C2M3.

Endoskopická vyšetření byla provedena v souladu s doporučením České gastroenterologické společnosti. Všichni pacienti podepsali informovaný souhlas s endoskopickým vyšetřením horního zažívacího traktu a s odběrem biologického materiálu při endoskopii. K endoskopickému vyšetření byl používán přístroj Olympus GIF Q 260FZ s originálním 4mm capem (pro režim zoom). Přístroj nabízí možnost NBI sledování, zoomu a disponuje modalitou AFI (auto­fluorescence). Endo­skopické nálezy hodnotili dva endoskopisté, jeden s praxí 25 let, druhý s praxí 5 let. BJ byl klasifikován s použitím tzv. Pražské CM klasifikace, která je dnes celosvětově uznávaným a doporučovaným standardem.

K hodnocení suspektních histo­logických změn při endoskopickém vyšetření bylo využito modality zobrazení pomocí technologie NBI se zoomováním, která je na našem pracovišti k dispozici více než 5 let. Klasifikace předpokládaných histologických změn byla hodnocena dle tzv. pitt patterns a vascular patterns – tedy změn slizniční architektury a změn vaskulární/kapilární sítě. K jednotnému hodnocení endo­skopického nálezu v NBI zoom modu jsme použili modifikovanou klasifikaci dle Singha [8]. Klasifikace využívá 4 charakteristické obrazy:

• A – round pits – známka intestinální metaplazie bez dysplazie
• B – villous pits – známka intestinální metaplazie bez dysplazie
• C – absent pits s pravidelnou strukturou cévek – známka intestinální metaplazie bez dysplazie
• D – distorted pits s nepravidelnou strukturou cévek – známka dysplazie

Typy A, B a C jsou suspektní pro histo­logický nález bez dysplazie. Typ D je známkou možné dysplazie.

Bioptické vzorky byly odebírány jedním druhem endoskopických kleští od dvou různých výrobců (s bodcem, systém swing jaw s výklopnými branžemi). Prvně byla bioptována ložiska suspektních změn v NBI obraze, poté jsme pokračovali v protokolárním odběru biopsií dle doporučení České gastro­enterologické společnosti (odběry z jednotlivých kvadrantů, po 1–2cm až nad makroskopicky patrné změny typické pro BJ). Při odběru materiálu k histologickému vyšetření jsme nezaznamenali žádnou komplikaci. Z endoskopií byl pořizován DVD záznam na DVD rekordér a také fotodokumentace na paměťovou kartu (xD, ve formátu jpeg). Lokální anestetikum (xylocain) ke znecitlivění hrdla jsme používali jen na přání pacienta. Analgo­sedaci či celkovou ane­stezii jsme k endo­skopickému vyšetření využili jen u dvou pacientů (oba měli gastro­skopie prováděny v analgosedaci pro in­toleranci již dříve). Ostatní vyšetření proběhla bez anestezie. U všech vyšetření byl pacientem podepsán informovaný souhlas a o všech vyšetřeních je řádný záznam v nemocničním informačním systému FN Olomouc. Histologické vyšetření probíhalo standardním postupem, jen jsme u všech histo­logických vzorků použili tzv. „druhé čtení“ – každý vzorek byl hodnocen nezávisle dvěma zkušenými patology. Léčba pacientů probíhala v souladu s doporučením a současnými poznatky – pacienti byli léčeni inhibitory protonové pumpy (omeprazol, loseprazol, pantoprazol) a eventuelně i v kombinaci s prokinetikem (meto­clopramid, itoprid).

Výsledky

Celkový počet hodnocených pacientů byl 82. Histologická analýza: 40 pacientů (48,8 %) z celkového počtu mělo histologický nález dysplazie (z toho 6 pacientů HG a 34 pacientů LG). Zbylých 42 pacientů (51,2 %) mělo nález BJ s intestinální metaplazií. Z 34 pacientů s histologickým nálezem LG dysplazie byl endoskopický nález pozitivní v 18 případech (52,9 %), v 16 případech (47,1 %) byl endoskopický nález negativní. Endoskopická analýza: Pozitivní endoskopický nález (predikovaná dysplazie) byl zjištěn u 27 pacientů, z toho byl u 24 pacientů (88,9 %) pozitivní také histologický nález a ve 3 případech (11,1 %) byl histologický nález negativní. Pozitivní prediktivní hodnota NBI endoskopie pro dysplastické změny je 88,9 %. Predikce dysplazie na základě NBI endoskopie byla u všech šesti pacientů s histologicky verifikovanou HG dysplazií. V resekátu sliznice u jednoho pacienta s histologicky verifikovanou HG dysplazií byl zachycen karcinom. I tento pacient měl pozitivní NBI endoskopické vyšetření.

Podrobnější rozbor 82 pacientů – parametry metody endoskopie NBI při porovnání výsledků vyšetření s histologickým nálezem ukazují následující tab. 2 a 3.

Diskuze

Využití NBI endoskopie v dispenzarizaci pacientů s BJ se jeví jako velmi přínosné. Nejde jen o primární diagnostiku BJ, který je často makroskopicky odlišitelný od fyziologického nálezu v jícnu již endoskopií klasickou, ale spíše o kontroly u pacientů s již známou diagnózou. Endoskopie s NBI pomáhá ve zhodnocení makroskopických změn, pomůže odhalit dysplastické změny a lépe zacílit biopsii. Použití NBI nenahrazuje zavedená doporučení pro odběry biopsií, ale může pomoci při odebrání cílené biopsie s přesnějšími závěry a větší výtěžností. Další bioptické odběry by už měly být odebrány dle doporučení v kvadrantech.

Zkvalitnění rozlišovací schopnosti endoskopů a možnosti speciálních technologií filtrace světla, které umožňují přesnější pozorování slizničních změn a cílený odběr biopsií, jsou velkým přínosem pro sledování pacientů s prekancerózou obecně [8,10]. Prakticky lze použít NBI firmy Olympus, I-scan firmy Pentax nebo F.I.C.E firmy Fuji. V našem případě jsme využili NBI firmy Olympus. Všechny uvedené endo­skopické modality (Olympus, Pentax a Fuji) poskytují velmi podobné podmínky pro pozorování suspektních slizničních změn (osobní zkušenosti autorů). Při použití kombinace NBI a zoom endoskopie se dokonce hovoří o histologii v reálném čase, kdy endoskopující lékař, bez závislosti na svých zkušenostech, je s vysokou korelací schopen odhadnout budoucí histo­logický nález patologa [8].

Otázkou je, zda má smysl sledovat poměrně heterogenní skupinu pacientů s BJ, když riziko vzniku adenokarcinomu je 0,5–2,0 % [2,12]. Recentní studie a práce publikované na světových kongresech a sympoziích ale naznačují, že prevalence BJ je zřejmě vyšší, než se dosud předpokládalo. Alarmující je i fakt o stále se zvyšující incidenci adeno­karcinomu jícnu [2,11,12]. Z praktického hlediska je důležité, že až 25 % pacientů s BJ má v době stanovení diagnózy již LG dysplazii [2]. Pacienti s LG dysplazií jsou skupinou s určitým maligním potenciálem a s možností tento potenciál ovlivnit. Z tohoto hlediska má NBI velký význam a přináší novou diagnostickou hodnotu. Pacienti s HG dysplazií jsou vysoce rizikoví (incidence adenokarcinomu je u nich odhadována až na 22 % během jednoho roku trvání BJ) a NBI zde také hraje důležitou roli. U méně než 10 % pacientů s nově diagnostikovaným adenokarcinomem jícnu víme o předchozí diagnóze BJ [7]. Z klinického hlediska naše práce zatím nedává jasné závěry pro BJ s HG dysplazií nebo adenokarcinomem jícnu, a to pro malé množství takových pacientů v našem souboru neumožňující statistické zpracování.

Relativně vysoký věk našeho souboru si vysvětlujeme tím, že takřka polovina souboru je z retrospektivní části databáze pacientů s BJ. Dle literatury jsou věkové průměry podobných souborů kolem 50–55 let. Průměrný věk našeho souboru je 61,8 let. Z pohledu podobných souborů v české populaci je ale průměrný věk našeho souboru srovnatelný [13,14]. V našem souboru máme relativně dost vysoký podíl pacientů s dysplazií, 48,8 %. Naše práce ale není demografickou studií a zařadili jsme i pacienty, kteří k nám byli odesláni z jiných pracovišť.

Dalším aspektem je vlastní histo­logické vyšetření. V hodnocení dysplastických změn neexistuje absolutní shoda ani mezi patology. Právě shoda při vyhodnocení histologického nálezu low-grade dysplazie (low-grade intra­epiteliální neoplazie) u BJ není vysoká. Pro patologa bývá problémem přesně odlišit low-grade dysplazii (low-grade intraepiteliální neoplazii) od reparačních změn, navíc často v terénu postiženém zánětem. Na základě našich výsledků je však možné navrhnout úpravu a doplnění současně platných doporučení ČGS pro sledování pacientů s BJ právě o využití techno­logie NBI: při endoskopickém vyšetření v NBI modu nejprve odběr bio­ptických vzorků z ložisek podezřelých z dysplastických změn a teprve potom kvadrantové biopsie

Závěry

Podařilo se nám vytvořit obsáhlý soubor pacientů s BJ, který je statisticky hodnotitelný – v evidenci máme 106 pacientů, do zpracování a vyhodnocení bylo zařazeno 82 pacientů. Na našem pracovišti se nám u pacientů s BJ podařilo zavést NBI endoskopii do rutinní praxe, a nabídnout tak pacientům kvalitnější vyšetření. Ověřili jsme možnost predikce očekávaných histologických změn při endoskopickém vyšetřování s použitím NBI a zoomu. Endoskopista je v 88,9 % schopen predikovat přítomnost dysplastických změn (LG nebo HG dysplazie). To je z klinického hlediska velmi důležité – NBI tedy nabízí hlavně zpřesnění místa odběru bio­psie a omezení falešné negativity.

Stále ale existuje určitá skupina pacientů, u kterých při endoskopickém vyšetření nenacházíme změny typické pro možné dysplastické změny, a přesto je histologicky dysplazie potvrzena – naštěstí v našem souboru šlo vždy o LG dysplazii (tedy dysplazii s nižším maligním potenciálem). V neposlední řadě existuje i skupina pacientů s pozitivním endoskopickým nálezem, ale histologické změny odpovídající dysplazii nejsou nalezeny – endoskopická falešná pozitivita. NBI endoskopii s možností zoomu vidíme jako velmi přínosnou v možnosti predikce dysplazie u pacientů s BJ.

Práce byla podpořena granty IGA NS10279-3 (Ministerstvo zdravotnictví České republiky) a Vnitřní grant LF UP Olomouc, č. 91110121 a SM 6198959216 (Ministerstvo školství, mládeže a tělovýchovy České republiky).

Autoři děkují kolektivu pracovníků II. interní kliniky FN Olomouc za asistenci při ­endo­skopických vyšetřeních a kolektivu pracovníků Ústavu klinické a ­molekulární patologie za zhotovení histologických preparátů.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Doručeno: 7. 2. 2012

Přijato: 10. 3. 2012

MUDr. Jan Gregar

II. interní klinika – gastro-enterologická a hepatologická, FN Olomouc

I. P. Pavlova 6, 775 20 Olomouc

Jan.Gregar@fnol.cz