Ustekinumab –  nové bio­logikum v terapii Crohnovy nemoci

Na sklonku loňského roku byly v prestižním časopise New England Journal of Medicine zveřejněny výsledky velkého projektu UNITI, který přinesl další a významný posun v léčbě Crohnovy nemoci (CD –  Crohn’s disease) a vedl k povolení nové indikace pro IgG1 monoklonální protilátku ustekinumab (UST) do léčebného armamentaria u této choroby v zemích Evropské unie [1]. Studie probíhala ve 178 výzkumných centrech a bylo do ní zařazeno celkem 1 369 pacientů s CD se střední a vysokou aktivitou (CDAI 220– 450). První studie UNITI-1 byla zaměřena na účinnost a bezpečnost UST u pacientů, kteří neodpověděli nebo selhali či byli intolerantní k léčbě nejméně jedním typem anti-TNF-α protilátek. Druhá indukční studie UNITI-2 zahrnovala pacienty, kteří neodpověděli na léčbu konvenčními medikamenty –  glukokortikoidy a/ nebo imunosupresivy nebo měli při této léčbě závažné projevy intolerance nebo nežádoucí účinky, a dále pacienty, kteří mohli již dříve užívat ≥ 1 antagonistů TNF-α za předpokladu, že neměli nepřijatelné nežádoucí účinky antagonistů TNF-α a nebyli primárními nebo sekundárními nonrespondéry na anti-TNF-α. Ve třetí studii IM-UNITI byli pacienti, kteří odpověděli na indukční terapii UST v týdnu 8. Jednalo se o udržovací fázi léčby, která porovnávala účinnost UST v dávce 90 mg s.c. každý 8. týden nebo každý 12. týden s ramenem, ve kterém bylo podáváno placebo. Hlavním cílem v projektu UNITI bylo zjistit poměr pacientů, kteří v indukčních skupinách dosáhli klinické odpovědi hodnocené snížením symptomového skóre CDAI o ≥ 100 bodů v týdnu 6 v porovnání s placebem. V udržovací fázi byl hlavní cíl stanovit poměr pacientů, kteří dosáhli klinické remise v týdnu 44 v porovnání s podáváním placeba. V obou indukčních skupinách (UNITI-1 a UNITI-2) bylo dodrženo stejné léčebné schéma –  nemocní se středně až vysoce aktivní CD (CDAI 220– 450) byli randomizováni k podání UST v dávce 130 mg i.v. nebo k dávce 6 mg/ kg (260– 520 mg i.v. podle tělesné hmotnosti) nebo k podání placeba.

UNITI-1 (741 pacientů s předcházejícím selháním anti-TNF-α léčby)

Jednalo se o randomizovanou, placebem kontrolovanou a dvojitě zaslepenou studii fáze III. S ohledem na primární cíl se ukázalo, že UST je efektivnější než placebo v počtu klinických odpovědí definované poklesem hodnoty CDAI o ≥ 100 bodů nebo celkového CDAI < 150 bodů v týdnu 6. V rameni probandů, kteří dostali dávku UST 6 mg/ kg, byl počet významných klinických odpovědí zjištěn u 33,7 % z nich; u pacientů, u kterých byla indukční dávka 130 mg i.v. bez ohledu na tělesnou hmotnost, byla u 34,3 % z nich zjištěna klinická odpověď. V porovnání s pacienty, jenž dostávali placebo, byl rozdíl v počtu dosažených klinických odpovědí (20,9 %) v obou aktivních skupinách statisticky významný. Významné rozdíly byly také zaznamenány v týdnu 8 (37,8 vs. 33,5 vs. 20,2 %; p ≤ 0,001). V týdnu 8 byla klinická remise (CDAI < 150) dosažena u nemocných s adjustovanou léčbou UST u 20,9 %; s dávkou konstantní (130 mg i.v.) u 15,9 % léčených. V placebové skupině byla remise potvrzena pouze u 7,3 % pacientů. Rozdíl byl statisticky vysoce signifikantní (p < 0,001) (graf 1).

UNITI-2 (628 pacientů, kteří selhali na předcházející terapii glukokortikoidy a/ nebo imunosupresivy)

Ve druhé randomizované, placebem kontrolované a dvojitě zaslepené indukční studii bylo užito stejné léčebné schéma jako v UNITI-1. Léčebná odpověď byla posuzována na terapii UST v konstantní dávce (130 mg i.v.) nebo adjustované na tělesnou hmotnost v dávce 6 mg/ kg. Klinická odpověď v týdnu 6 byla v rameni s adjustovaným dávkováním zjištěna u 55,5 % probandů, ve skupině s konstantní dávkou u 51,7 % a v rameni používajícím placebo u 28,7 % (p < 0,01). V týdnu 8 byla klinická remise (CDAI < 150) dosažena u nemocných s adjustovanou léčbou UST u 40,2 %, s dávkou konstantní (130 mg i.v.) u 30,6 % léčených. V placebové skupině byla remise potvrzena pouze u 19,6 % pa­cientů. Rozdíl byl statisticky vysoce signifikantní (p < 0,001) (graf 2).

IM-UNITI (udržovací fáze léčby po dobu 44 týdnů u pacientů, kteří odpověděli v týdnu 8, s pokračováním další 4 roky)

Dosažení odpovědi v týdnu 8 ve studiích UNITI-1 a UNITI-2 bylo podmínkou pro to, aby byli nemocní rerandomizováni do udržovací fáze. Celkem bylo 397 nemocných zařazeno do tří větví. V první dostávali probandi udržovací léčbu UST v dávce 90 mg s.c. 1× za 8 týdnů, ve druhé skupině UST 90 mg s.c. 1× za 12 týdnů a ve třetí větvi placebo. Významně větší podíl nemocných na udržovací léčbě UST v porovnání s placebem dosáhl klinické remise v týdnu 44. V rameni, ve kterém nemocní dostávali účinnou látku každých 8, resp. 12 týdnů, dosáhlo remise 53,1, resp. 48,8 % z nich. U nemocných na placebu byla klinická remise detekována u 35,9 % z nich. Rozdíl oproti skupinám dostávajícím účinnou látku byl statisticky signifikantní (p = 0,005, resp. p < 0,04). V týdnu 44 celkem 46,9 % nemocných na UST dosáhlo klinické remise bez nutnosti podávat glukokortikoidy, což byl významně vyšší poměr v porovnání s placebovou skupinou (29,8 %; p = 0,004). Diference v dosažení remise v UST rameni 1× za 8 týdnů byl oproti placebu 17,2 % a v režimu 1× za 12 týdnů 13,0 % (graf 3).

Projekt UNITI potvrdil dobrý bezpečnostní profil léčiva. Frekvence závažných nežádoucích účinků byla nižší než při podávání placeba. Ve studii UNITI-1 při dávkování 130 mg i.v. se závažné nežádoucí účinky vyskytly u 4,9 % probandů, při adjustované dávce 6 mg/ kg u 7,2 % a u placeba v 6,1 % případů. Ve studii UNITI-2 byl výskyt závažných nežádoucích účinků zjištěn v aktivním ramenu neadjustovaném 4,7, resp. 2,9 % v adjustovaném dávkování na tělesnou hmotnost, resp. 5,8 % případů u placeba. Při udržovací léčbě IM-UNITI v týdnu 44 byl poměr závažných nežádoucích účinků zaznamenán u 9,9 % při podávání UST 1× za 8 týdnů, u 12,1 % nemocných při strategii 1× za 12 týdnů a u 15,0 % probandů, kteří dostávali placebo. Závažné infekce se objevily pouze u 13 nemocných, z tohoto u 2,3 % v léčbě UST po 8 týdnech, u 5,3 % po 12 týdnech a u 2,3 % na placebu. V týdnu 8 byl medián hodnoty sérové koncentrace UST v dávce 130 mg i.v. 2,1 µg/ ml, v dávce 6 mg/ kg 6,4 µg/ ml. V udržovací fázi v týdnech 24 a 44 byly hodnoty mediánu sérové koncentrace UST v rameni na dávkování po 8 týdnech v průměru 3x vyšší než při dávkování 1x za 12 týdnů. Byla potvrzena korelace mezi výškou hladin UST a počtem klinických remisí. Frekvence výskytu neutralizačních protilátek byla zachycena pouze u 2,3 % nemocných.

Komentář

Zkoumání etiologie a patogeneze CD přineslo v posledních letech řadu důkazů potvrzujících, že systém tzv. specializované (adaptivní) imunity je onou rozhodující složkou pro vyvolání chronického střevního zánětu. Nejdůležitější součástí tohoto systému jsou B lymfocyty produkující imunoglobuliny IgA a IgG a dále celá plejáda různých subpopulací T lymfocytů (CD4⁺), jenž jsou označovány jako Th1 klony, které po stimulaci tvoří prozánětlivé cytokiny (např. IL-2 (interleukin-2), IFN-γ (interferon-γ), TNF-α, TNF-β (tumor nekrotizující faktory)) nebo Th2 klony, které tvoří naopak působky, jež zánětlivý proces ve sliznici potlačují (např. IL-10, růstový faktor β) a regulační T lymfocyty (Treg), které se uplatňují při dosažení rovnovážného stavu mezi prozánětlivými a protizánětlivými mechanizmy ve sliznici trávicího ústrojí. U aktivní CD byla potvrzena proliferace a zvýšená činnost Th1 lymfocytů, aniž byla objevena prvotní příčina nebo stimulus, které k tomu vedou.

IL-12 je tvořen aktivovanými fagocytárními a dendritickými buňkami po stimulaci mikrobiálními antigeny. IL-12 je tvořen dvěma proteiny, které jsou spojené kovalentní vazbou a jsou označovány symboly p40 a p35. Na membráně cílových buněk (T nebo NK lymfocyty) se váže IL-12 na receptory IL-12R β1. Po vazbě na receptor se příslušné buňky transformují do Th1 skupiny lymfocytů a preferenčně produkují zánětlivé cytokiny. IL-23 má silný stimulační efekt na proliferaci Th17 lymfocytů, které tvoří několik IL-17, IL-22, IL-26 a IFN-γ. Receptor pro IL-23 je exprimován na povrchu T a NK lymfocytů, na monocytech, makrofázích a také na dendritických buňkách. IL-23 je rovněž složen ze dvou proteinů označovaných p40 a p19. V experimentech na myších modelech střevních zánětů bylo potvrzeno, že zablokováním podjednotky p40, která je společná pro IL-12 a IL-23, dochází k významnému zmenšení indukovaného zánětu.

UST je kompletně humánní, monoklonální IgG1 protilátka, jež je složena z těžkých a lehkých řetězců kappa. Vazba na podjednotku p40, která je společná pro oba interleukiny (IL-12 a IL-23), znemožňuje interakci s povrchovými receptory IL-12R β1, IL-12R β2 a IL-23R β1 a vede k přerušení signální dráhy IL-12/ IL-23, což způsobuje významné snížení aktivity Th1 lymfocytů a potlačení tvorby prozánětlivých cytokinů [5].

První pozitivní zpráva o účinnosti UST v léčbě CD byla prezentována již téměř před 10 lety [2]. Klinická studie na menším počtu nemocných prokázala dobrou účinnost UST v porovnání s placebem u nemocných s CD, kteří byli převážně biologicky naivní. Klinická odpověď v týdnu 8 definovaná snížením hodnoty CDAI o ≥ 70 bodů byla zaznamenána u 53 % pacientů na UST a u 30 % nemocných na placebu (p = 0,02). Jestliže se srovnalo subkutánní a intravenózní podání léčiva, ukázalo se, že intravenózní aplikace je účinnější (43 vs. 54 %). Ve druhé studii fáze IIb byl UST použit pouze u nemocných, kteří selhali na předcházející terapii minimálně jedním anti-TNF-α preparátem. Probandi byli randomizováni do jednoho z ramen, ve kterém dostávali UST intravenózně v dávce 1 mg/ kg, resp. 3 mg/ kg nebo 6 mg/ kg nebo placebo. Výsledky potvrdily, že v týdnu 6 je poměr pacientů s prokazatelnou odpovědí na vyšším dávkování (6 mg/ kg) nejlepší a dosahoval 40 %. Nemocní, kteří odpověděli v týdnu 6, byli následně rerandomizováni na udržovací terapii podávanou subkutánně v dávce 90 mg s.c. nebo k placebu v týdnu 8 a 16. Opět se ukázalo, že rameno pacientů na UST je lepší než podávání placeba, vyjádřené v termínech remise (CDAI < 150) 41,7 vs. 27,4 %; p = 0,03 a klinické odpovědi 69,4 vs. 42,5 %; p < 0,001 [3].

Studie UNITI-1/ -2 a IM-UNITI přinesly pro klinickou praxi některé důležité aspekty v léčbě UST. Intravenózní aplikace jako indukční fáze léčby je výhodnější než podávání léčiva subkutánně. Dávka u CD je několikanásobně vyšší, než je tomu v případě jiných indikací, např. psoriázy. Je to podobná situace jakou známe z oblasti anti-TNF léčiv, např. terapie infliximabem nebo adalimumabem u nemocných s IBD v porovnání s pacienty s revmatoidní artritidou. Zablokování osy IL-12/ IL-23 je spojeno s rychlým nástupem klinických účinků již ve 3. týdnu léčby u těchto vysoce symptomatických pacientů a také se souběžnou biologickou odpovědí (snížení C reaktivního proteinu, hodnot fekálního kalprotektinu a laktoferinu). Dosažení remise nebo klinické odpovědi je u nemocných, kteří selhali na předcházející terapii anti-TNF-α léky, nižší, než je tomu u nemocných, kteří byli na biologickou léčbu naivní. Jde o fenomén, se kterým se setkáváme napříč všemi novými biologickými léky, přičemž není zřejmé, zda se u těchto pacientů jedná o zvláště refrakterní, selektovanou populaci nemocných s CD nebo zda předcházející a neúspěšná terapie anti-TNF-α léky indukovala jiný řídicí mechanizmus v patofyziologii zánětu, ve kterém se komponenta anticytokinové terapie uplatňuje v porovnání s ostatními pacienty s CD jen s menší efektivitou.

V klinické praxi se bude UST využívat jak pro pacienty selhávající na anti-TNF-α monoklonálními protilátkami, tak u nemocných, kteří předtím žádnou biologickou terapii neměli. Indukční dávkování je v závislosti na tělesné hmotnosti (6 mg/ kg) podané intravenózně s následnou aplikací 90 mg subkutánně jako udržovací léčba. Následné postanalýzy UNITI projektu ukázaly, že cca 25 % nemocných vykazuje zpomalený nástup účinku a v týdnu 6, resp. 8 nevykazovali žádnou významnou klinickou ani biologickou odpověď. Další aplikace léčby v udržovací fázi ukázala, že polovina z těchto pacientů dosáhla na konci sledování ve 44. týdnu remise. Tyto závěry vedou k doporučení neukončovat léčbu u žádného pacienta v týdnu 8, je vhodné vyčkat ještě další aplikace v 90 mg s.c. a nedojde-li za 4 měsíce od zahájení léčby ke klinickému zlepšení, teprve pak je vhodné uvažovat o ukončení terapie [6].

Výskyt závažných nežádoucích účinků ve studii IM-UNITI byl v porovnání s placebem nižší (9,9 vs. 15,0 %). V porovnání s bezpečností anti-TNF-α preparátů, u kterých jsou největším handicapem infekční komplikace, představuje nová léčba UST vyšší kvalitu. Nebyly pozorovány žádné imunitně zprostředkované komplikace, jako je psoriáza, roztroušená skleróza nebo systémový lupus erythematodes. Faktem je, že uvedená data pochází z ročního sledování v rámci studie IM-UNITI, nicméně dlouhodobé zkušenosti z mezinárodního registru PSOLAR u nemocných s těžkou formou psoriázy nepřinesly žádné bezpečnostní signály. Imunogenicita UST je nízká a detekce neutralizačních protilátek se pohybovala ve studiích s CD od 2,3 do 3,9 %. Sérové koncentrace léčiva korelovala s počtem remisí. Je-li hladina (trough) UST v týdnu 8 vyšší než 4,5 µg/ ml, resp. 5 µg/ ml, pak je vysoká pravděpodobnost dosažení endoskopické, klinické i biologické odpovědi [4]. Tento nález dává předpoklad, že rovněž jako v případě anti-TNF-α léčiv bude možné i při použití UST využít terapeutické monitorování farmakokinetiky k optimalizaci dlouhodobých výsledků.

Jaké je místo UST v terapii CD? Největší očekávání spočívá v záchranné léčbě u pacientů, kteří ztratili odpověď na terapii anti-TNF-α protilátkami. I když výsledky studie UNITI nepotvrdily závěry z prvních pilotních projektů, že UST je efektivnější u nemocných se selháním na několik anti-TNF-α léčiv v porovnání s nemocnými, kteří jsou biologicky naivní, přesto je zavedení této terapie u takových nemocných velkým příslibem. Pochopitelně z čistě medicínského hlediska je možné využít UST také u nemocných, jenž selhali na konvenční terapii kortikosteroidy nebo imunosupresivy. U nemocných s CD, kteří vykazují zásadní kontraindikace (např. koincidující autoimunitní onemocnění, roztroušená skleróza, pokročilé kardiální insuficience), je zavedení léčby UST lékem volby. Systémové účinky UST se mohou uplatnit u nemocných s CD, kteří mají koincidující choroby (psoriáza, psoriatrická artritida), nebo u pacientů, u kterých byla vlivem anti TNF-α monoklonálních protilátek indukována psoriaziformní erupce na kůži [5,6].

Tento článek vznikl s podporou společnosti Janssen-Cilag s.r.o.

prof. MU Dr. Milan Lukáš, CSc.

Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty

ISCARE I.V.F. a. s.

Jankovcova 1569/ 2c

170 00 Praha

milan.lukas@email.cz