Rifaximin v terapii idiopatických střevních zánětů
Autori:
Lukáš M.
Pôsobisko autorov:
Klinické a výzkumné centrum pro idiopatické střevní záněty, Klinické centrum ISCARE a. s. a 1. LF UK v Praze
Vyšlo v časopise:
Gastroent Hepatol 2021; 75(1): 51-54
Kategória:
doi:
https://doi.org/10.48095/ccgh202151
Terapie antibiotiky u Crohnovy nemoci (CN) a ulcerózní kolitidy (UC) patří do základního spektra léčby těchto onemocnění. U nemocných, kteří jsou pro těžší relaps IBD hospitalizováni, je parenterální podávání metronidazolu a ciprofloxacinu několik let rutinním přístupem. Důvodem je představa, že superinfekce patogenními, nebo podmíněně patogenními mikroorganizmy, nebo translokace mikrobů v průběhu těžce probíhajícího zánětu se podílí na celkové systémové zánětlivé odpovědi. Hnisavé komplikace střevních zánětů, především u CN, kterými jsou mezenteriální infiltráty, nitrobřišní abscesy a píštěle vnitřní i zevní, jsou jednoznačnou indikací k zavedení antibiotické terapie. Podrobné analýze a klinickému využití u idiopatických střevních zánětů se těší především pět antibiotik nebo chemoterapeutik, které se také nejvíce využívají v klinické praxi. Jedná se o metronidazol, ciprofloxacin, klaritromycin, cotrimoxazol a rifaximin.
Rifaximin je strukturální analog rifampicinu (4-deoxy-4-methylpyrido[1,2-1,2] imidazo[5,4-c]rifamycin), jehož antibakteriální efekt je zprostředkován blokádou syntézy bakteriální RNA inhibicí beta podjednotky DNA dependentní RNA polymerázy. Jedná se o širokospektrálně účinné baktericidní antibiotikum blokující růst grampozitivních i gramnegativních aerobních i anaerobních bakterií. Efekt rifaximinu je cílen pouze na gastrointestinální trakt, protože léčivo vykazuje minimální reabsorpci z trávicího traktu a po podání vysokých dávek léčiva (2× 1 g denně) naprosto zanedbatelných sérových koncentrací (< 0,4 % podané dávky), naproti tomu jsou zaznamenávány vysoké koncentrace léčiva ve stolici. Průměrná koncentrace léku po třech dnech léčby rifaximinem v dávce 800 mg denně dosahovala 8 000 μg/ g stolice a tato vysoká koncentrace přetrvávala 6 dní po ukončení léčebné kúry. In vitro studie potvrdily, že rozpustnost rifaximinu je až 120násobně větší ve žlučových kyselinách v porovnání s rozpustností ve vodě, což může teoreticky vysvětlovat vysoké koncentrace léčiva intraluminálně, především v proximální části tenkého střeva při běžném dávkování [1]. I když je rifaximin účinný proti velkému spektru střevních bakterií, vykazuje ve svém komplexním účinku na střevní mikrobiota také některé mimořádné účinky, kterými se odlišuje od všech ostatních antibiotik nebo chemoterapeutik. Stimuluje růst některých probioticky působících bakteriálních kmenů, jako jsou bifidobakterie, laktobacily nebo Fecalibacterium prausnitzi, a zvyšuje bakteriální diverzitu. Navíc je prokázán v pokusech na experimentálních zvířatech s indukovanou chemickou kolitidou, že má vlastní protizánětlivý efekt zprostředkovaný přes PXR (pregnane-X-receptor), který snižuje tvorbu některých prozánětlivých cytokinů zablokováním aktivace NF-êB [2]. Z hlediska mikrobiologického nevede ke vzniku rezistentních bakteriálních kmenů a nevede k dlouhodobé devastaci střevních mikrobiotů tak, jak je tomu často při léčbě jinými širokospektrálně působícími antibiotiky.
Rifaximin u Crohnovy nemoci
V roce 2006 publikovali Prantera et al výsledky multicentrické, randomizované a placebem kontrolované studie GRACE, do které bylo zahrnuto celkem 83 nemocných s mírnou až středně aktivní CN (CDAI 200–400) a pacienti byli randomizováni do třech větví na 800 mg, nebo 1 600 mg rifaximinu, nebo k podávání placeba celkem na 12 týdnů. Klinická remise hodnocená podle CDAI byla dosažena u 52 % nemocných léčených 1 600 mg denně, u 32 % nemocných na 800 mg denně a 33 % nemocných na placebu [3]. V roce 2010 jsme prezentovali výsledky studie GRACE 02, která byla součástí velkého mezinárodního projektu označovaného jako GRACE 01 a hodnotila biologickou dostupnost a efektivitu dvou různých dávek gastrorezistentních granulí rifaximinu u nemocných s CN. V této naší malé studii bylo potvrzeno, že vyšší dávkování rifaximinu 800 mg 2× denně podávané po dobu 12 týdnů je spojeno s vyšším počtem dosažených klinických odpovědí i remisí v porovnání s nižším dávkováním rifaximinu 800 mg 1× denně. Nemocní s CN, kteří dostávali vyšší dávku rifaximinu, dosáhli cca o 25 % více pozitivních klinických odpovědí a klinických remisí. V porovnání se skupinou s nižším dávkováním nebyly rozdíly zjištěné v obou skupinách staticky významné. Důvodem byl malý počet zařazených pacientů do obou ramen studie [4]. Na grafu 1 je zachycena změna hodnoty CDAI v průběhu léčby s razantnějším snížením při použití vyšších dávek rifaximinu (modrá křivka 1 600 mg denně, žlutá 800 mg denně).
V roce 2012 byla v prestižním žurnále Gastroenterology publikována Pranterou et al dosud největší studie s rifaximinem u nemocných s CN. Rifaximin granulát obsahoval v jedné dávce 400 mg účinné látky, granule byly obaleny gastrorezistentním obalem. Celkem 402 nemocných s CN s lehkou až středně těžkou aktivitou bylo randomizováno do čtyř ramen 400 mg 2× denně, 800 mg 2× denně, 1 200 mg 2× denně, nebo k terapii placebem na dobu 12 týdnů. Celkem 62 % nemocných vykazovalo klinickou remisi při terapii rifaximinem 800 mg denně v porovnání s 43 % nemocných na placebu. Rozdíl téměř 20 % byl statisticky signifikantní. Významné bylo, že diference mezi účinnou látkou a placebem byla udržena ještě v následujících 12 týdnech sledování. Určitým zklamáním z této studie bylo, že nebyl zjištěn pozitivní efekt v závislosti na denní dávce. V rameni s nejvyšším dávkováním 1 200 mg 2× denně byl počet dosažených remisí jen 47 % [5]. Shrnující data ohledně efektivity rifaximinu u CN jsou uvedeny v Cochranově databázi, ve které Townsend et al uvedli výsledky obou randomizovaných a placebem kontrolovaných studií [6]. Celkově 489 nemocných s CN s mírnou až střední aktivitou léčených rifaximinem ukázalo, že 48 % léčených rifaximinem v dávce od 800 mg do 2 400 mg denně nedosáhlo remise v týdnu 12, v porovnání s placebem, kde počet nedosažených remisí byl 60 %. Rozdíl 12 % ukazuje na mírně příznivý efekt rifaximinu v porovnání s placebem (RR 0,82; 95% CI 0,69–0,98).
Závěr pro klinickou praxi
Rifaximin je dobré zvážit pro několikatýdenní terapii lehké formy CN v oblasti ileocékální nebo postihující tlusté střevo, protože rozpustnost rifaximinu je odvislá na koncentraci žlučových kyselin, která je v proximální části tenkého střeva nejvyšší, je možné zvážit léčbu rifaximinem také jako adjuvantní terapii k biologické nebo imunosupresivní léčbě při proximálním postižením GIT – duodena a jejuna. Denní dávka rifaximinu by měla být minimálně 800 mg nebo vyšší a v tomto ohledu není namístě se obávat kumulativního toxického efektu nebo rizika předávkování při užití vyšších dávek (1 200–2 000 mg denně). Dosud nedošlo k provedení kontrolované studie s rifaximinem v rámci profylaktického podání po ileokolické resekci. Od počátku nového století se v některých západoevropských zemích používá tříměsíční profylaktická léčba metronidazolem po resekci střeva bez ohledu na resekční nález i na míru rizika rekurence CN po operaci, a to u každého pacienta, který se operaci podrobí. Pozitivní výsledky studie publikované D’Haensem et al potvrdily významné snížení rizika rekurence CN v krátkodobém a střednědobém časovém horizontu 1–2 let po operaci [7]. U nás tento postup po ileokolické resekci zdaleka nezdomácněl tak, jak je rozšířen v zemích Beneluxu. Bohužel problém je v tom, že nejméně třetina nemocných nemůže metronidazol po dobu tří měsíců užívat z důvodů nesnášenlivosti nebo vedlejších efektů léčby. Podle mého názoru je největší a nevyužitý potenciál rifaximinu v této indikaci profylaktické léčby. U nemocných, kteří netolerují metronidazol, by se tato terapie po dobu 2–3 měsíců po provedené operaci měla zkusit.
Rifaximin u ulcerózní kolitidy
Evidence podporující význam rifaximinu v léčbě aktivní UC je ve srovnání s CN podstatně menší, nicméně již od počátku 90. let se ve světovém písemnictví objevují zprávy o přínosu této léčby. Problém je, že jde většinou o pilotní nerandomizované a placebem nekontrolované studie z jednotlivých pracovišť. Gionchetti et al jako první již v roce 1999 referovali o 28 nemocných s UC, kteří byli přijati pro těžký relaps nemoci do nemocnice k intravenózní terapii kortikosteroidy, 14 z nich k tomu dostávalo ještě rifaximin 800 mg denně po dobu 10 dní a 14 nemocných mělo ke kortikosteroidům placebo. Pozitivní odpověď na podávanou terapii vykazovalo 61 % nemocných s rifaximinem a 47 % na placebu, rozdíl nebyl statisticky signifikantní. Nemocní léčení rifaximinem měli rychlejší snížení a/ nebo ukončení podávání kortikoidů a měli také signifikantně menší počet stolic [8]. Ještě starší studie, rovněž z italských pracovišť, byla publikována v roce 1992 Rieglerem et al rovněž z Boloni. V této otevřené pilotní zkoušce autoři referovali o 12 pacientech s UC, u kterých došlo k symptomatickému zhoršení s průjmy, bolestmi v břiše a krvácením. Při terapii 600 mg denně došlo u 11/ 12 nemocných po 10 dnech léčby k významnému symptomatickému zlepšení stavu [9].
Závěr pro klinickou praxi
I když neexistuje silná vědecká evidence pro využití rifaximinu u nemocných s UC, je právě toto antibiotikum v klinické praxi u nemocných s UC, alespoň na našem pracovišti, zdaleka nejvíce využíváno. Důvodem pro preferenční využívání rifaximinu je excelentní snášenlivost, minimální nebo žádné vedlejší efekty léčby a zejména to, že jiná širokospektrální antibiotika mohou u nemocných s UC prohloubit dysbiózu střevních mikrobiotů a přispívat ke zhoršení vlastní nemoci nebo ke vzniku klostridiové superinfekce. Jak bylo výše uvedeno, rifaximin tyto nepříznivé vlivy nemá, a navíc potlačuje růst anaerobních mikrobiot, včetně klostridií. Pacienti s UC trpí relativně často nasedajícími nebo konkomitujícími střevními infekcemi, které jsou důsledkem střevního zánětu a snížené rezistence sliznice tlustého střeva ke kolonizaci patogeny nebo k tomu dochází v důsledku podávané imunosupresivní nebo biologické léčby. Rifaximin je v těchto situacích u nemocných s UC prvním lékem volby.
Rifaximin v léčbě akutní a chronické pouchitidy
Isaacs et al v roce 2007 prezentovali multicentrickou americkou studii, ve které byl rifaximin využit v terapii akutní nebo chronické pouchitidy. Bohužel do randomizované a placebem kontrolované studie bylo zařazeno pouze 18 nemocných (tj. 27 % z původně zamýšlené kohorty pacientů), z nichž 8 pacientů dostávalo rifaximin 400 mg 3× denně a 10 nemocných placebo po dobu 4 týdnů. Ve studii byli nemocní s akutní pouchitidou a také nemocní s chronickou pouchitidou. Klinická remise byla hodnocena podle hodnoty PDAI (pouchitis disease activity index) ≤ 7 bodů a klinická odpověď na základě snížení PDAI nejméně o 3 a více bodů proti výchozímu stavu. V aktivním ramenu byla zjištěna u dvou nemocných (25 %) remise pouchitidy v týdnu 4 a žádný nemocný nemusel ukončit studii dříve. V placebové skupině nebyla zjištěna remise u žádného pacienta a předčasné ukončení léčby bylo zaznamenáno u 2 z 9 probandů. Podrobnější analýza ukázala, že oba nemocní s akutní pouchitidou odpověděli na terapii rifaximinem, bohužel u nemocných s chronickou pouchitidou nebyla zjištěna remise nemoci ani u jediného z nich [10]. Nepřekvapí, že v literatuře můžeme nalézt také práci Shena et al z Cleveland Clinic, který je v problematice pouchitidy tím největším expertem. Jeho souhrnem je však retrospektivní analýza 51 nemocných s chronickou, na antibiotickou terapii dependentní pouchitidu. Indukční dávka rifaximinu se pohybovala v různém dávkování od 200 mg do 1 800 mg denně v monoterapii nebo v kombinaci s jinými antibiotiky, nejčastěji s ciprofloxacinem nebo s metronidazolem. Po dosažení klinické odpovědi za 2 týdny léčby dostávali nemocní dlouhodobou udržovací terapii v mediánu doby 3 měsíců v dávce 200 mg denně. Hlavním přínosem této práce je, že dlouhodobá udržovací terapie byla efektivní u 65 % nemocných, z nichž 75 % pacientů bylo úspěšně léčeno celkově půl roku a polovina z nich jeden rok [11].
Závěr pro klinickou praxi
Bakteriální přerůstání v ileálním pouchi po provedení restorativní proktokolektomie je nejpravděpodobnějším vysvětlením vzniku akutní pouchitidy. Do jaké míry se tato komponenta uplatňuje u některých nemocných s chronickou pouchitidou, není zřejmé, nicméně existuje relativně velký podíl nemocných, kteří vyžadují několikrát do roka podání kúry antibiotik. Tyto nemocné označuje Shen ve své všeobecně akceptované klasifikaci jako chronickou pouchitidu dependentní na antibiotikách. Dlouhodobé podávání systémově působících antibiotik je samozřejmě handicapem s otázkou vedlejších efektů léčby, vzniku rezistence a také nepříznivého vlivu na tenkostřevní mikrobioty a následné poruchy trávení a vstřebávání. Podávání rifaximinu v indukční fázi léčby, především v udržovací dlouhodobé léčbě, má nepochybný potenciál velké výhody. Efektivita léčby rifaximinem je v akutním indukčním podání u nemocných s akutní nebo chronickou pouchitidou v klinické praxi nižší než kombinovaná léčba ciprofloxacinem a metronidazolem. Otázkou je, zda používáme dostatečně vysokých dávek rifaximinu pro to, aby bylo v ileálním pouchi dosaženo vysoké koncentrace tohoto baktericidního antibiotika. V původních pilotních studiích z Itálie používali Gionchetti et al dávky rifaximinu významně vyšší, až 2 g denně (2× 5 tbl denně), a to v kombinaci s ciprofloxacinem 1 g denně, aniž by došlo ke zvýšení systémové biologické dostupnosti rifaximinu. Terapie vykazovala velmi vysokou účinnost a dosahovala téměř 90 % [12]. Po této úvodní léčbě může nastoupit dlouhodobá udržovací terapie rifaximinem již ve zvyklém dávkování 800–1 200 mg denně. Na tyto zkušenosti publikované téměř před čtvrtstoletím jsme v klinické praxi trochu zapomněli, což je škoda.
prof. MU Dr. Milan Lukáš, CSc.
Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty
Klinické centrum ISCARE a.s. a 1. LF UK v Praze
Českomoravská 19
190 00 Praha 9
Zdroje
1. DuPont HL. Review article: the antimicrobial effects of rifaximin on the gut microbionta. Aliment Pharmacol Ther 2016; 43(Suppl 1): 3–10. doi: 10.1111/ apt.13434.
2. Cheng J, Shah YM, Ma X et al. Therapeutic role of rifaximin in inflammatory bowel disease: clinical implication of human pregnane X receptor activation. J Pharmacol Exp Ther 2010; 335(1): 32–41. doi: 10.1124/ jpet.110.170225.
3. Prantera C, Lochs H, Campieri M et al. Antibiotic treatment for Crohn’s disease: results of a multicentre, double blind, randomized, placebo controlled trial with rifaximin. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23(8): 1117–1125. doi: 10.1111/ j.1365-2036.2006.02879.x.
4. Ďuricová D, Lukáš M, Bortlík M. Rifaximin v terapii Crohnovy nemoci. Výsledky studie GRACE 02. Ces a Slov Gastroent a Hepatol 2010; 64(3): 31–36.
5. Prantera C, Lochs H, Grimaldi M et al. Rifaximin-extended intestinal release induces remission in patients with moderately active Crohn’sdisease. Gastroenterology 2012; 142(3): 473–481.doi: 10.1053/ j.gastro.2011.11.032.
6. Townsend CM, Parker CE, MacDonald JK et al. Antibiotics for induction and maintenance of remission in Crohn’s disease. Cochrane Database Syst Rev 2019; 2(2): CD012730. doi: 10.1002/ 14651858.CD012730.pub2.
7. D’Haens GR, Vermeire S, Van Aschee G et al. Therapy of metronidazole and azathioprine to prevent postoperative recurrence of Crohn’s disease: a controlled randomized trial. Gastroenterolohy 2008; 135(4): 1123–1129. doi: 10.1053/ j.gastro.2008.07.010.
8. Gionchetti P, Rizzello F, Ferrieri A et al. Rifaximin in patients with moderate or severe ulcerative colitis refractory to steroid-treatment: a double-blind, placebo-controlled trial. Dis Dis Sci 1999; 44(6): 1220–1221. doi: 10.1023/ a:1026648812439.
9. Riegler R, Russo MI, Carratú R et al. Clinical and therapeutic considerations in the treatment of nonspecific abdominal disorders in patienst with quiescent ulcerative rectocolitis: preliminary notes on treatment with rifaximin. Eur Rev Med Pharmacol 1992; 14: 9–14.
10. Isaacs KL, Sandler RS, Abrue M et al. Rifaximin for the treatment of active pouchitis: a randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study. Inflamm Bowel Dis 2007; 13(10): 1250–1255. doi: 10.1002/ ibd.20187.
11. Shen B, Remzi FH, Lopez AR et al. Rifaximin for maintenance therapy in antibiotic dependent pouchitis. BMC Gastroenterol 2008; 8: 26. doi: 10.1186/ 1471-230X-8-26.
12. Gionchetti P, Rizzello F, Venturi A et al. Antibiotic combination therapy in patients with chronic, treatment-resistant pouchitis. Aliment Pharmacol Ther 1999; 13(6): 713–718. doi: 10.1046/ j.1365-2036.1999.00553.x.
Štítky
Detská gastroenterológia Gastroenterológia a hepatológia Chirurgia všeobecnáČlánok vyšiel v časopise
Gastroenterologie a hepatologie
2021 Číslo 1
- Metamizol jako analgetikum první volby: kdy, pro koho, jak a proč?
- Fixní kombinace paracetamol/kodein nabízí synergické analgetické účinky
- Tramadol a paracetamol v tlumení poextrakční bolesti
- Antidepresivní efekt kombinovaného analgetika tramadolu s paracetamolem
- Kombinace metamizol/paracetamol v léčbě pooperační bolesti u zákroků v rámci jednodenní chirurgie
Najčítanejšie v tomto čísle
- Vzácná příčina mnohočetných vředů tenkého střeva
- Psychologické aspekty a možnosti psychologických intervencií u pacientov s nešpecifickými zápalovými ochoreniami čreva
- Inhibitory protonové pumpy – známe je dobře? Jsou skutečně tak bezpečné? – část 3
- (Ne)tradičně komplikovaná pankreatitida