Výběr z mezinárodních časopisů

Fibrates for Itch (FITCH) in Fibrosing Cholangiopathies: A Double-Blind, Randomized,
Placebo-Controlled Trial

de Vries E, Bolier R, Goet J et al, for the Netherlands Association for the Study
of the Liver-Cholestasis Working Group.

Gastroenterology 2021; 160(3): 734–743. doi: 10.1053/ j.gastro.2020.10.001. 

Fibráty v léčbě pruritu (FITCH) u fibrotizujících cholangiopatií: dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie

Pruritus může výrazně zhoršovat kvalitu života u pacientů s cholestatickými chorobami, jako jsou primární nebo sekundární sklerozující cholangitida (PSC, SSC) a primární biliární cholangitida (PBC). Farmakologická léčba má omezenou účinnost a může způsobit vážné vedlejší účinky. Naší hypotézou bylo, že bezafibrát, širokospektrý agonista PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor), vede k úlevě od pruritu spojeného s cholestázou zmírněním hepatobiliárního poškození. Cílem této studie FITCH (fibrates for cholestatic itch) bylo stanovit účinky bezafibrátu na pruritus u pacientů s PSC, PBC a SSC. Do této dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studie byli zahrnuti pacienti se středním nebo těžkým pruritem (hodnoty 5–10 na vizuální analogové stupnici (VAS)) v důsledku PSC, PBC nebo SSC v letech 2016–2019. Pacienti byli léčeni bezafibrátem 1× denně (400 mg) nebo placebem po dobu 21 dní. Primárním endpointem byl 50% pokles pruritu (VAS; intention-to-treat). Ze 74 randomizovaných pacientů jich 70 dokončilo studii (95 %; 44 PSC, 24 PBC, 2 SSC). Bezafibrát vedl u 45 % pacientů (41 % PSC, 55 % PBC) k 50% poklesu těžkého nebo středně těžkého pruritu, u placeba to bylo 11 % pacientů (p = 0,003). Bezafibrát redukoval ranní (p = 0,01 vs. placebo) a večerní (p = 0,007) intenzitu pruritu (VAS) a zlepšoval validovaný dotazník pruritu (p = 0,002 vs. placebo). Bezafibrát rovněž snižoval sérovou alkalickou fosfatázu (35 %; p = 0,03 vs. placebo), což korelovalo se zlepšením pruritu (VAS; p = 0,01) a svědčilo pro pokles biliárního poškození. Sérové žlučové kyseliny a autotaxin zůstaly nezměněny. Sérové hladiny kreatitinu měly tendenci k mírnému vzestupu (3 % bezafibrát, 5 % placebo; p = 0,14). Bezafibrát je účinnější než placebo ve zlepšení středně těžkého až těžkého pruritu u pacientů s PSC a PBC.

Non-selective beta-blockers impair global circulatory homeostasis
and renal function in cirrhotic patients with refractory ascites

Téllez L, Ibáñez-Samaniego L, Pérez del Villar C et al.

J Hepatol 2020; 73(6): 1404–1414. doi: 10.1016/ j.jhep.2020.05.011 

Neselektivní betablokátory zhoršují celkovou cirkulační homeostázu a renální funkci u cirhotických pacientů s refrakterním ascitem

Bezpečnost neselektivních betablokátorů (NSBB) u pacientů s refrakterním ascitem (RA) byla zpochybněna. Autoři studovali účinek NSBB na srdeční systolickou funkci, systémovou hemodynamiku a renální perfuzní tlak (RPP) a funkci u pacientů s ascitem odpovídajícím na diuretickou léčbu (DRA) a u pacientů s RA. Provedli prospektivní studii pomocí opakovaných měření u cirhotických pacientů, 18 s DRA a 20 s RA léčených NSBB pro profylaxi variceálního krvácení. Vstupně a po čtyřech týdnech léčby propranololem byla měřena systolická funkce (rozdílem ejekčního intraventrikulárního tlaku – EIVPD), portosystémový gradient (HVPG – hepatic venous pressure gradient), kardiopulmonální tlaky, RPP a sympatická aktivace. EIVPD byla vstupně zvýšena (RA 4,5 [2,8–5,7] a DRA 4,2 [3,1–5,7] mmHg; norma 2,4–3,6 mmHg) a byla přímo spojena s tíží vazodilatace a sympatické aktivace. NSBB vedly k podobnému poklesu srdeční frekvence a HVPG v obou skupinách. NSBB redukovaly EIPVD u RA, ale ne u DRA (–20 % vs. –2 %; p < 0,01). U RA koreloval pokles EIPVD indukovaný NSBB s tíží vazodilatace a s vyšším sérovým oxidem dusnatým, norepinefrinem a Il-6 (r > 0,40; všechny p < 0,05). NSBB snižovaly RPP v obou skupinách, ale snižovaly renální funkce pouze u pacientů s RA. Snížení EIPVD korelovalo s poklesem v RPP a stanovenou rychlostí glomerulární filtrace (r > 0,40; všechny p < 0,01). Po léčbě NSBB poklesl RPP pod práh renální autoregulace toku u 11 ze 20 (55 %) pacientů s RA, včetně 4 pacientů splňujících kritéria HRS-AKI. Renální perfuze a funkce kriticky závisí na systolické funkci a sympatické hyperaktivaci u RA. NSBB omezují sympatickou hyperaktivaci, snižují srdeční výdej, snižují RPP pod kritickou hranici a zhoršují renální funkci. U pacientů s RA by betablokátory měly být používány s opatrností nebo dokonce vůbec.

Anti-SARS-CoV-2 antibody responses are attenuated in patients
with IBD treated with infliximab

Kennedy NA, Goodhand JR, Bewshea C et al. 

Gut 2021. In press ahead. doi: 10.1136/ gutjnl-2021-324388. 

Protilátková odpověď proti SARS-CoV-2 je oslabená u pacientů s idiopatickými střevními záněty léčenými infliximabem

Rozvoj imunitní odpovědi na infekci novým typem koronaviru je kruciální pro potlačení přenosu viru mezi jedinci. Použití imunomodulátorů v léčbě zánětlivých onemocnění v gastroenterologii, revmatologii nebo dermatologii může však oslabit rozvoj protektivní imunity, jak již bylo prokázáno v případě očkování proti pneumokoku, chřipce nebo virovým hepatitidám. Zároveň přípravky ze skupiny anti-TNF mohou zvyšovat riziko infekčních komplikací, zejména patogeny atakujícími respirační systém. Z dosavadních zkušeností zatím vyplývá, že pacienti léčení anti-TNF nemají oproti běžné populaci vyšší riziko akvizice infekce nebo těžkého průběhu choroby covid-19, avšak případné odchylky imunitní odpovědi na toto onemocnění doposud zhodnoceny nebyly. Britská skupina CLARITY IBD vytvořila multicentrický projekt, ve kterém hodnotila séroprevalenci
SARS-CoV-2 u IBD pacientů na bio­logické léčbě, sérokonverzi po prokázané infekci a intenzitu imunitní odpovědi. Do studie bylo zařazeno 6 935 pacientů z 92 britských nemocnic mezi zářím a prosincem 2020. Přibližně 2/ 3 pacientů byly léčeny infliximabem a 1/ 3 vedolizumabem. Kolem 5 % pacientů v obou skupinách bylo pozitivně testováno na přítomnost viru a přes 8 % udávalo příznaky suspektní z této infekce. Séropozitivita však byla významně nižší u pacientů léčených infliximabem oproti vedolizumabu (3,4 vs. 6,0 %; p < 0,0001). Rovněž konkomitantní podávání imunosupresiv bylo asociováno s nižším podílem séropozitivních pacientů (OR 0,70; 95% CI 0,53–0,92). U pacientů s laboratorně prokázanou infekcí covid-19 byla sérokonverze rovněž v případě infliximabu signifikantně snížena a přítomna pouze u 48 % pacientů ve srovnání s 83 % pacientů léčených vedolizumabem a zejména intenzita protilátkové odpovědi byla významně snížena u pacientů s infliximabem (median cut-off index 0,8 [0,2–5,6] vs. 37,0 [15,2–76,1] v případě vedolizumabu). Ve skupině s infliximabem byla sérokonverze také ovlivněna současně podávanými imunosupresivy, kdy k sérokonverzi došlo pouze u 37 % pacientů na kombinované terapii, zatímco v případě monoterapie infliximabem byla sérokonverze prokázána u 60 % pacientů po infekci. Ačkoli tedy četnost a průběh infekce jsou u pacientů na terapii anti-TNF včetně kombinované léčby srovnatelné s parametry pozorovanými u pacientů s více selektivním vedolizumabem, atenuovaná imunitní odpověď by podle autorů studie mohla mít potenciálně za následek vyšší sklon k reinfekcím nebo chronické kolonizaci virem s jeho perzistencí na sliznicích a rizikem vzniku nových mutací.

Pregnancy and Neonatal Outcomes After Fetal Exposure to Biologics and Thiopurines
Among Women With Inflammatory Bowel Disease

Mahadevan U, Long MD, Kane SV et al. 

Gastroenterology 2021; 160(4): 1131–1139. doi: 10.1053/ j.gastro.2020.11.038.

Výsledky těhotenství a vývoj novorozenců po fetální expozici bio­logikům a thiopurinům u žen s idiopatickými střevními záněty

Ačkoli bezpečnost podávání bio­logické léčby a thiopurinů v průběhu těhotenství je na základě dosavadních zjištění pokládána za dostatečnou, stále existuje určitá zdrženlivost v jejich podávaní, a to zejména ve třetím trimestru s ohledem na neznámý a potenciálně nepříznivý vliv na vývoj imunitního systému nového jedince. Recentní francouzská studie přinesla výsledky naznačující zvýšené riziko mateřských komplikací při podávání anti-TNF léčby během celého těhotenství, nicméně je také známo, že přerušení léčby před 24. týdnem těhotenství je spojeno s 10–25% rizikem relapsu. Současné americké doporučené postupy tedy radí pokračovat v terapii anti-TNF a thiopuriny během celého těhotenství, zatímco evropský konsenzus doporučuje bio­logickou léčbu přerušit již ve 22. týdnu těhotenství. Studie v této oblasti dále pokračují a v současnosti jsou k dispozici další výsledky prospektivní studie PIANO, do které byly zahrnovány těhotné ženy s IBD ze 30 amerických center od ledna 2007 do března 2019. Sledovány byly případy vrozených vad, potratů, předčasných porodů, nízké porodní hmotnosti a infekčních komplikací u dětí. Zahrnuto bylo 1 490 dokončených těhotenství, z toho 1 431 živě narozených dětí. Informace o vývoji dětí v prvním roce byly k dispozici u 1 010 jedinců. Biologika byla v těhotenství podávána v 642 případech, thiopuriny v 242 a kombinace v 227 případech. Bez srovnatelné expozice proběhlo 379 těhotenství. Ani jeden ze sledovaných nežádoucích jevů nevykazoval vyšší četnost v exponovaných skupinách. Naopak vyšší aktivita onemocnění byla spojena s rizikem spontánních potratů (HR 3,41; 95% CI
1,51–7,69) a předčasných porodů (OR 1,73; 95% CI 1,19–2,51), které jsou negativním prognostickým faktorem pro četnost infekčních komplikací u kojenců. Přes limitace studie, které jsou dány například častým využíváním dotazníků, a to včetně hodnocení aktivity onemocnění, prokázala i tato doposud nejrozsáhlejší prospektivní studie na dané téma, že podávání bio­logické léčby je bezpečné, nebo lépe řečeno, že užitek z pokračování léčby významně převažuje nad riziky vzplanutí choroby vyplývající z jejího přerušení, které s negativními výsledky těhotenství prokazatelně spjato je.

EUS assessment for intermediate risk of choledocholithiasis after a negative
magnetic resonance cholangiopancreatography

Wee D, Izard S, Grimaldi G et al. 

Endosc Ultrasound 2020; 9(5): 337–344. doi: 10.4103/ eus.eus_57_20.

EUS vyšetření při středním riziku choledocholitiázy po negativní MR cholangiopankreatografii

Není dostatek důkazů podporujících doplnění endoskopické ultrasonografie (EUS) u pacientů s přetrvávajícím klinickým podezřením na choledocholitiázu při negativní magnetické rezonanční cholangiopankreatografii (MRCP). V této restrospektivní studii se prezentují všichni pacienti, kteří podstoupili EUS pro vyšetření choledocholitiázy na terciálním pracovišti. Z těchto 593 pacientů, mělo 35,2 % (209/ 593) provedeno MRCP. Celkem 73,2 % (153/ 209) mělo negativní MRCP nález, 26,8 % (56/ 209) mělo pozitivní MRCP nález. Ze skupiny pacientů, kteří podstoupili EUS s negativním MRCP nálezem, mělo 15 % (23/ 153) na EUS popsanou choledocholitiázu. Z těchto pacientů mělo 91 % (21/ 23) následně nález litiázy potvrzen na endoskopické retrográdní cholangiopankreatografii (ERCP). Tím pádem bylo 14 % (21/ 153) EUS vyšetření opravdu pozitivních. Při další analýze MRCP–/ EUS+ a MRCP–/ EUS– podskupin predikovala hladina bilirubinu > 3 mg/ dL (> 51,3 µmol/ l) přítomnost choledocholitiázy (55 vs. 32 %; p = 0,05). Dia­gnostický přínos EUS pro suspektní choledocholitiázu u pacientů s negativním MRCP byl v této kohortě 14 %. EUS by tedy měla být zvážena při podezření na choledocholitiázu i v případě negativního MRCP nálezu, zejména pak v případě elevace bilirubinu > 3 mg/ d (> 51,3 µmol/ l).

Klatskin tumor dia­gnosed concurrently with IgG4 related sclerosing cholangitis:
a case report 

Hwang HW, Park JS, Jeong S et al. 

Medicine 2020; 99(34): e21936. doi: 10.1097/ MD.0000000000021936.

Kazuistika: Klatskinův tumor dia­gnostikovaný souběžně s IgG4 sklerotizující cholangitidou

Onemocnění související s IgG4 (IgG4-RD) je systémové onemocnění charakterizované infiltrací IgG4-pozitivních plazmatických buněk a lymfocytů, fibrózou a zvýšenou hladinou IgG4 v séru. Ve většině případů IgG4-RD dobře reagují na steroidní léčbu, v případě nedostatečné terapeutické odpovědi či nedostupnosti steroidů lze použít imunosupresiva. Sklerotizující cholangitida související s IgG4 (IgG4-RSC) je subtypem IgG4-RD zasahující žlučové cesty, která může být zaměňována s jinými benigními i maligními chorobami této oblasti, jakými jsou např. primární sklerotizující cholangitida nebo cholangiokarcinom. Léčba je v daných případech zcela odlišná, a proto je třeba při dia­gnostice postupovat obezřetně. V tomto článku autoři popisují případ ojedinělé koexistence IgG4-RSC a cholangiokarcinomu u 76letého muže a diskutují vztah mezi těmito dvěma onemocněními. Pacient se do nemocnice dostavil pro pruritus a ikterickou cholestázu. Na provedeném CT byl patrný duktální edém, zesílení stěny žlučovodů od soutoku obou hepatiků až k duktus choledochus s dilatací v oblasti společného hepatiku spolu s obrazem autoimunitní pankreatitidy (další ze subtypů IgG4-RD). Prostřednictvím endoskopické retrográdní cholangiopankreatografie (ERCP) byla provedena bio­psie ze žlučovodu se zajištěním drenáže. Biopsie odhalila chronický nespecifický zánět s difuzní pozitivitou IgG4, malignita nalezena nebyla. Přítomnost adenokarcinomu byla ovšem potvrzena opakovaným cytologickým vyšetřením žluči. Finální dia­gnózou byl Klatskinův tumor typu IIIA se souběžnou IgG4-RSC. Léčba spočívala v kombinaci kortikoterapie a chemoterapie s efektem na ikterus i dilataci žlučových cest. Zvýšené hladiny IgG a IgG4 v séru, postižení dalších orgánů související s IgG4 (např. autoimunitní pankreatitida), stenóza distálních žlučovodů a zesílení stěny žlučovodů v oblastech bez stenózy poukazují na IgG4-RSC. Obstrukční ikterus, zvýšená hladina CA 19-9 v séru a stenózy proximáních žlučovodů naznačují cholangiokarcinom. IgG4-RSC a cholangiokarcinom jsou snadno zaměnitelné entity. V popsaném případě nebyly
IgG4-RSC a cholangiokarcinom zaměněny, ale dia­gnostikovány současně, což je vzácné. Protože však IgG4-RSC a cholangiokarcinom mohou existovat současně, neměla by být konečná dia­gnóza stanovena předčasně, i když pozitivita IgG4 k tomu může vybízet.

Dia­gnostic yield of early repeat colonoscopy after suboptimal bowel preparation
in a fecal immunochemical test – based screening program 

Baile-Maxía S, Mangas-Sanjuan C, Medina-Prado L et al.

Endoscopy 2020; 52(12): 1093–1100. doi: 10.1055/ a-1191-3011.

Dia­gnostický výtěžek časné opakované koloskopie po suboptimálním přípravku střev ve fekálním imunochemickém screeningu založeném na testech

Koloskopie je nejefektivnější metodou screeningu kolorektálního karcionomu. Koloskopie umožnuje detekci a odstranění prekancerózních lézí. Kvalita koloskopie závisí na přípravě střeva před výkonem. Existuje několik prací a doporučení, které určují podmínky screeningu a dispenzárních intervalů po předchozí koloskopii. Ty ovšem přesně neurčují podmínky a intervaly provedení kontrolní koloskopie po nedokonalé přípravě. Cílem této studie bylo stanovení dia­gnostické výtěžnosti časné opakované koloskopie u pacientů se suboptimální přípravou střeva při screeningové koloskopii pro pozitivní test na okultní krvácení ze stolice (TOKS; založený na fekálním imunochemickém testu – FIT). Pacienti měli kontrolní kolokopii do 1 roku po koloskopii se suboptimální přípravou. Suboptimální příprava byla definována skórem 1 v každém segmentu tračníku dle Boston Bowel Preparation Scale (BBPS). Pacienti s BBPS = 0 byli vyloučení ze studie. Byly stanoveny adenoma detection rate (ADR), advanced-adenoma detection rate (AADR), colorectal cancer rate (CCR), adenoma miss rate (AMR) a advanced-adenoma miss rate (AAMR). Ze 2 474 pacientů analyzovaných po FIT-pozitivní koloskopii, mělo 314 (12,7 %) suboptimální přípravu. Ze 259 pacientů (82,5 %), kteří měli kontrolní koloskopii, mělo opět 22 pacientů (9 %) suboptimální přípravu. Při kontrolní koloskopii: ADR = 38,7 %, AADR = 14,9 %, AMR = 27,7 %, AAMR = 17,6 %. Interval post-polypektomické surveillance byl revidován na 3 roky (namísto 10 let) u 14,7 % pacientů, kteří měli původní interval stanovený na 10 let. Závěrem lze říci, že pacienti se suboptimální přípravou tlustého střeva při FIT-pozitivní screeningové koloskopii mají vysokou míru pokročilých adenomů při kontrolní koloskopii a zásadní změny v doporučení v post-polypektomickém sledování.

Urgent endoscopic retrograde cholangiopancreatography with sphincterotomy
versus conservative treatment in predicted severe acute gallstone pancreatitis (APEC):
a multicentre randomised controlled trial

Schepers N, Hallensleben N, Besselink M et al. 

Lancet 2020; 396: 167–176. doi: 10.1016/ S0140-6736(20)30539-0.

Urgentní endoskopická retrográdní cholangiopankreatografie se sfinkterotomií vs. konzervativní léčba u predikované těžké akutní biliární pankreatitidy (APEC): multicentrická randomizovaná studie

Dle dostupných dat by urgentní endoskopická retrográdní cholangiopankreatografie (ERCP) (< 24 hod) neměla být prováděna rutinně u pacientů s akutní biliární pankreatitidou a je indikována pouze u pacientů se současně probíhající cholangitidou. S touto strategií jsou přibližně 2/ 3 pacientů ušetřeny invazivní procedury, která nepřináší žádný benefit, ale může být naopak spojena s komplikacemi. Studie nizozemských autorů si dala za cíl zodpovědět otázku, zda by měla být prováděna urgentní ERCP se sfinkterotomií u pacientů s předpokládanou těžkou formou biliární pankreatitidy bez vstupních známek cholangitidy. V letech 2013–2017 bylo 232 pacientů náhodně zařazeno do skupiny urgentní ERCP se sfinkterotomií (n = 118) a do skupiny konzervativní léčby (n = 114). Primárními endpointy byla souhrnná mortalita a výskyt závažných komplikací (nově vzniklé perzistující orgánové selhání, cholangitida, bakteremie, pneumonie, pankreatická nekróza nebo insuficience) do 6 měsíců od randomizace. V rámci follow-up byl ztracen jeden pacient z každé skupiny. Primární endpoint se objevil u 45 (38 %) ze 117 pacientů ve skupině s urgentní ERCP a u 50 (44 %) ze 113 pacientů ve skupině s konzervativní léčbou (poměr rizika (RR) 0,87, 95% CI
0,64–1,18; p = 0,37). Mezi jednotlivými skupinami nebyly zaznamenány žádné relevantní rozdíly v jednotlivých složkách primárních endpointů, kromě výskytu cholangitidy (dva [2 %] ze 117 ve skupině urgentní ERCP vs. 11 [10 %] ze 113 ve skupině konzervativní léčby; RR 0,18, 95% CI 0,04–0,78; p = 0,010). Nežádoucí účinky byly hlášeny u 87 (74 %) ze 118 pacientů ve skupině s urgentní ERCP vs. 91 (80 %) ze 114 pacientů ve skupině s konzervativní léčbou. Výsledky naznačují, že urgentní ERCP s biliární sfinkterotomií ve srovnání s konzervativní léčbou nesnižuje míru výskytu komplikací či mortalitu. Ačkoli se cholangitida vyskytovala častěji u pacientů léčených konzervativně, nemělo to žádný negativní dopad na celkový terapeutický výsledek. Závěry studie podporují konzervativní strategii u pacientů s predikovanou těžkou akutní biliární pankreatitidou; ERCP se jeví opodstatněná pouze u pacientů s cholangitidou nebo přetrvávající cholestázou.

Články vybrali a komentovali MUDr. Mgr. Irena Míková¹, MUDr. Petr Vaněk², MUDr. Peter Slodička², MUDr. Tomáš Tichý²,
MUDr. Vincent Dansou Zoundjiekpon² a MUDr. Martin Kolář³

¹ Klinika hepatogastroenterologie, Transplantcentrum, IKEM, Praha 

² II. interní klinika – gastroenterologická a geriatrická LF UP a FN Olomouc 

³ Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE a. s., Praha