Několik poznámek k léčbě mesalazinem u nemocných s ulcerózní kolitidou a Crohnovou chorobou

Mesalazin (5-aminosalicylová kyselina, 5-ASA) je v terapeutickém armamentariu ulcerózní kolitidy jedním z hlavních léků, a to pro mírnou až střední aktivitu této nemoci. V průběhu 90. let minulého století téměř zcela nahradil do té doby preferenčně užívaný sulfasalazin, jehož podávání bylo spojeno s významnými nežádoucími efekty léčby. Druhou výhodou léčiv obsahujících mesalazin byla možnost lokálního (intrarektálního) podání v podobě čípků, nálevů nebo u nás nedostupné pěny. V posledních 10 letech došlo také ke změně v původním schématu léčby mesalazinem. Ukázalo se, že jedna denní dávka mesalazinu je účinnější než terapie s rozdělenou aplikací léku [1]. Důvody, které vedly ke změně léčebného režimu, byl negativní dopad rozdělené denní léčby na adherenci pacientů k terapii. Nemocní s rozdělnou denní aplikací mesalazinu vykazovali vyšší výskyt nevědomé non-adherence (zapomínání) v porovnání s pacienty, kteří užívali lék jednou denně, zvláště pak v dlouhodobé udržovací terapii. U nemocných s jednorázovým bolusovým podáváním léčiva je také výhodnější farmakokinetický efekt spočívající v jeho uvolnění z lékovky a výsledné vyšší koncentrace acetyl-5-ASA ve sliznici tlustého střeva, výrazně k tomuto jevu dochází v levém tračníku. Kontrolované zkoušky potvrdily vyšší protizánětlivou účinnost jednorázové aplikace v porovnání s rozděleným podáváním [2]. Teoretické zdůvodnění tohoto jevu je založeno na představě, že vlastní mechanizmus protizánětlivého účinku mesalazinu je zprostředkován lokální penetrací léčiva do sliznice trávicího ústrojí. Čím vyšší koncentrace léčiva ve sliznici, tím silnější protizánětlivý farmakodynamický efekt je dosažen. Jedna metaanalýza zahrnující čtyři studie, zveřejněná již v roce 2011, ukázala, že jedna denní dávka tablet mesalazinu obaleného pH dependentní pryskyřicí (Eudragit L) má slabší protizánětlivý efekt u levostranné a distální formy ulcerózní kolitidy hodnocené podle klinických a endoskopických kritérií než sachety se stejným obsahem tohoto léčiva [2]. Je potřeba také říci, že toto tvrzení nemá podporu pro mesalaziny v jiném pH dependentním obalu Eudragit S nebo Eudragit L100 nebo také pro MMX formy. Podle mého názoru je důležitější dodržet jednu denní (bolusovou) dávku než to, zda má pacient sachety, nebo tablety. Nemalý podíl nemocných s ulcerózní kolitidou totiž preferuje tabletovou formu léčiva před granulátem.

Postavení mesalazinu v terapii Crohnovy nemoci bylo opakovaně velkými a respektovanými mezinárodními organizacemi (ECCO, AGA) a také domácími odborníky (ČGS ČLS JEP) negováno s tím, že lék by se neměl v této indikaci používat nebo jen zcela okrajově. Na obou březích Atlantiku je však situace v klinické praxi velmi podobná a navzdory doporučením se mesalazin v této indikaci používá naopak velmi často. Podobná je situace také v České republice, jak potvrdily závěry dotazníků distribuovaných na různých gastroenterologických akcích v posledních letech. Mantzaris se spolupracovníky v průběhu ECCO kongresu 2022 tuto otázku znovu evokovali, když ukázali relativně vysokou efektivitu této léčby u nemocných s lehkým průběhem Crohnovy nemoci sledovaných po dobu 15 let [3]. Otázka je, zda jde o přirozený průběh nemoci se spontánním vyhasínáním aktivity zánětu, nebo o vlastní protizánětlivý vliv mesalazinu na střevní zánět. Nicméně používání mesalazinu u mírné aktivity Crohnovy nemoci nemusí být považováno za chybu v léčbě, ale u některých pacientů to může být efektivní postup. Je však důležité, aby tito nemocní s Crohnovou chorobou na tuto léčbu nasazení byli podrobně monitorováni a při její neúčinnosti na ní zbytečně nesetrvávali a byli převedeni na jinou terapii.

V případě ulcerózní kolitidy je postavení mesalazinu přímo neotřesitelné, a to v celkové či lokální aplikaci nebo v kombinovaném podávání. Využití této terapie u nemocných v těžkém stavu přijatých do nemocnice s fulminantní – akutní těžkou ulcerózní kolitidou však nemá žádný větší význam. Ben Horin et al v multicentrické, prospektivní studii zahrnující 173 nemocných s těžkou formou ulcerózní kolitidy ukázali, že kombinace kortikosteroidů s aminosalicyláty v porovnání s pacienty dostávajícími steroidy samotné nepřináší žádnou výhodu v porovnání s podáváním kortikosteroidů samotných. Počet zlepšení byl v obou skupinách velmi podobný (72,3 vs. 76,3 %) a rovněž počet operovaných a potřeba záchranné terapie infliximabem se v obou skupinách zásadně nelišila [4].

Jinou otázkou je, zda léčit nemocné mesalazinem současně s biologickou terapií. Přídatný efekt mesalazinu k anti-TNF inhibitorům nebyl na celkový výsledek léčby nikdy potvrzen. Naproti tomu po vysazení infliximabu dochází u nemocných, kteří nemají konkomitantní léčbu mesalazinem s ulcerózní kolitidou, k významně častějšímu relapsu základního onemocnění. Mahmoud et al prezentovali výsledky vysazování infliximabu u nemocných v remisi nemoci, celkem u 115 pacientů, z nichž 61 mělo Crohnovu nemoc. Ukázalo se, že u nemocných s ulcerózní kolitidou a u pacientů s IBD-U současné podávání me salazinu významně snižuje pravděpodobnost aktivizace nemoci po ukončení biologické léčby (HR = 0,35; 95% CI 0,13–0,94). Naproti tomu kompletní endoskopická remise se neukázala být vhodným prediktorem. Současné podávání imunosupresiv a nízká hladina infliximabu byly prediktory pro nižší frekvenci relapsu nemoci po ukončení léčby infliximabem [5].

Rozhodnutí o výběru terapie, zda zahájit mesalazinem, nebo vyšší linií konzervativní léčby (kortikosteroidy, imunosupresiva/ biologická léčba), může pomoci správná klasifikace závažnosti ulcerózní kolitidy v době stanovení diagnózy nebo od počátku relapsu. Dublin skóre (Degree of Ulcerative Colitis Burden Score) validované v roce 2019 je novým užitečným kritériem, které umožňuje kategorizovat nemocné podle závažnosti (disease burning) probíhajícího zánětu. Skóre v sobě má dvě složky, a to stupněm aktivity vyjádřenou hodnotou endoskopického skoré Mayo 0–3 a rozsah postižení tlustého střeva E1–3. Celková hodnota skóre se pohybuje od 1 do 9, přičemž hodnota 4 a vyšší predikuje potřebu kortikosteroidů nebo biologické léčby [6].

ORCID autora

M. Lukáš ORCID 0000-0002-1463-3840.

prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc., AGAF

Klinické a výzkumné centrum

pro střevní záněty

Klinické centrum ISCARE a.s.

a 1. LF UK v Praze

Českomoravská 19

190 00 Praha 9

milan.lukas@email.cz