Je možné individualizovat vysazení antikoagulační terapie před preventivní koloskopií?

Súhrn

Úvod: Hot-snare polypektomie je standardní metodou k odstranění polypů velikosti > 10 mm. Před výkonem je doporučeno přerušení antikoagulační terapie s cílem redukce rizika krvácení. Diagnostická koloskopie a cold-snare polypektomie lézí do 10 mm jsou naopak považovány za bezpečné i při nepřerušené antikoagulační léčbě (stačí vysadit přímé orální antikoagulans v den výkonu). Narůstající počet antikoagulovaných osob podstupujících screening kolorektálního karcinomu vede ke snaze o individualizaci přerušení antikoagulační terapie. Cíl: Odhad pravděpodobnosti záchytu adenomového polypu > 10 mm při preventivní koloskopii v ČR v jednotlivých populačních skupinách dle pohlaví a věku. Metodika: Retrospektivně byla analyzována data z prospektivní databáze (Registr preventivních kolonoskopií) v ČR zahrnující koloskopie screeningové a indikované pro pozitivitu stolice na okultní krvácení (TOKS pozitivní). Byl rozlišován výskyt adenomových polypů ≤ 10 mm a > 10 mm. V případě záchytu více polypů byl u pacienta uvažován vždy největší detekovaný polyp. Výsledky: V období 2016–2020 bylo z 55 546 screeningových a 119 229 koloskopií pro pozitivní TOKS nalezeno 16 942, resp. 52 052 adenomových polypů, což představuje míru detekce adenomů (adenoma detection rate) 31, resp. 44 %. Odhad pravděpodobnosti záchytu signifikantního polypu (> 10 mm), a tedy i potřeby hot-snare polypektomie se při preventivní koloskopii pohybuje v širokém rozmezí (2,3–21,6 %) dle věku, pohlaví a indikace. Tuto pravděpodobnost lze odhadovat do 7 % u žen a 5–10 % u mužů podstupujících screeningovou koloskopii. U koloskopií indikovaných pro pozitivní stolici na okultní krvácení je tato pravděpodobnost přibližně dvoj- až trojnásobná: u žen přesahuje 10 % od 60. roku věku a u mužů je 15 % a více ve všech kategoriích (nad 60 let pak přesahuje 20 %). Závěry: Rozvahu o přerušení antikoagulační terapie před preventivní koloskopií je možné individualizovat dle indikace (screeningová vs. TOKS pozitivní), věku a pohlaví vyšetřované osoby – vysazení antikoagulace tedy zvažujeme spíše u osob s pozitivním TOKS, pokud jsou starší 60 let a/nebo mužského pohlaví. Oproti tomu je nutné kalkulovat individuální tromboembolické riziko při vysazení antikoagulační terapie dle konkrétní indikace (např. CHA₂DS₂ VASc skóre u fibrilace síní).

Klíčová slova:

personalizovaná medicína – koloskopie – antikoagulační terapie – přímá orální antikoagulancia – screening karcinomu

Úvod

Antikoagulační terapie zahrnuje především warfarin (antagonista vitaminu K), přímá orální antikoagulancia (DOAC) a hepariny (v praxi nejčastěji nízkomolekulární, LMWH). Především skupina nemocných s profylaktickou antikoagulací při fibrilaci síní se stále rozšiřuje, pro svoje nesporné výhody jsou stále častěji používány DOAC. V roce 2021 bylo v ČR předepsáno 94,7 milionu definovaných denních dávek (DDD) orálních antikoagulačních léků, což představuje meziroční nárůst o 16 %. Přibližně tedy bylo v tomto roce antikoagulováno přes 259 tisíc osob (2,4 % populace). V roce 2021 pak poprvé v ČR převýšil objem předepsaných přímých orálních antikoagulancií nad warfarinem (65: 35) [1]. Antitrombotická medikace v širším smyslu zahrnuje také léky protidestičkové, kterými se tato práce nezabývá.

V posledních letech byla aktualizována pravidla podávání antitrombotických léků v souvislosti s endoskopickým výkonem, a to jak autoritami evropskými a britskými [2], tak severoamerickými [3]. Tato doporučení ve vztahu k antikoagulační terapii rozdělují endoskopické výkony na ty s vysokými rizikem odloženého krvácení (odhadovaným jako > 2 % v průběhu 30 dnů po výkonu) a s nízkým rizikem (≤ 2 %) [3]. Diagnostická koloskopie včetně biopsie patří mezi výkony nízkorizikové. Před tímto výkonem není nutné vysazovat warfarin, v případě DOAC má být vynechána pouze ranní dávka! Polypektomie, endoskopická slizniční resekce, endoskopická submukózní disekce, dilatace stenóz a jiné terapeutické výkony v tračníku patří mezi vysokorizikové. V případě těchto výkonů musí být warfarin vysazen tak, aby bylo dosaženo INR < 1,5; přímá orální antikoagulancia musejí být vysazena 48 hod (delší dobu v případě dabigatranu a současné renální nedostatečnosti).

Standardem pro odstranění sesilní nebo ploché neoplazie v tračníku < 10 mm je polypektomie „studenou kličkou“, tedy bez použití vysokofrekvenčního proudu (cold-snare polypectomy – CSP) [4]. Několik studií se zabývalo provedením CSP za pokračující antikoagulační terapie. Friedland et al [5] retrospektivně hodnotili 225 polypektomií do 10 mm (z toho polovina CSP) provedených při warfarinizaci, stopka byla rutinně zajišťována klipem. Významné krvácení vyžadující transfuze se objevilo po CSP u jednoho pacienta vysokého věku s portální hypertenzí. Prospektivní randomizovaná studie [6] srovnávala riziko krvácení po konvenční polypektomii a CSP polypů do 10 mm u warfarinizovaných pacientů – po CSP se neobjevilo žádné odložené krvácení (oproti 14 % ve skupině konvenčních polypektomií). Autoři editorialu [7] k této studii uvádějí: „…ano, můžeme provést screeningovou koloskopii a odstranit malé polypy bez přerušení antikoagulace…“ Tyto závěry však byly učiněny před érou DOAC. Studie s 1 177 CSP do 10 mm nepozorovala žádné odložené krvácení včetně 266 pacientů na antitrombotické terapii, z toho 23 léčených warfarinem a 65 DOAC [8]. Multicentrická randomizovaná studie srovnávala provedení CSP polypů do 10 mm za trvající antikoagulace (vč. DOAC) a konvenční polypektomie při přerušení antikoagulace s přemostěním nízkomolekulárním heparinem. Významné krvácení bylo definováno jako krvácení obtížně stavitelné při výkonu nebo odložené krvácení vyžadující endoskopickou hemostázu – takových bylo méně ve skupině CSP (4,7 %) proti skupině konvenční polypektomie (12 %) – nutno však v této souvislosti zmínit možný nepříznivý vliv heparinového přemostění. Recentní prospektivní observační studie srovnávala provedení CSP polypů ≤ 10 mm u pacientů na DOAC bez vysazení a s vysazením pouze v den procedury – ve skupině s vysazením v den procedury nebylo pozorováno žádné odložené krvácení. Metaanalýza z roku 2022 považuje CSP do 10 mm za bezpečnou při warfarinizaci (zvláště u diminutivních polypů ≤ 5 mm), doporučuje zvážení vysazení v případě DOAC [9]. Z dostupných dat tedy můžeme shrnout: přibývá důkazů o bezpečnosti CSP u polypů do 10 mm za pokračující antikoagulace: nejbezpečnější se v této souvislosti jeví warfarin a diminutivní polypy (≤ 5 mm), větší obezřetnosti je třeba u polypů velikosti 6–10 mm a pokračujícího užívání DOAC. Recentní americká doporučení ale již řadí polypektomii < 1 cm mezi procedury s nízkým/středním rizikem [3].

Zde je vhodné se vrátit k jednotlivým indikacím antikoagulační terapie. Z pohledu trombotického rizika je nejzávažnější pacient s mechanickou chlopenní náhradou, zvláště v mitrální pozici. U těchto pacientů má prokázanou účinnost pouze warfarin, jehož vysazení většinou vyžaduje přemostění nízkomolekulárním heparinem (dle typu a pozice protézy). Naproti tomu nejpočetnější antikoagulovanou skupinou jsou pacienti s profylaxí při fibrilaci síní. V této skupině se naopak zvyšuje podíl uživatelů DOAC, vzhledem k jejich snadnějšímu užívání a nižšímu riziku významného krvácení obecně (nikoli ve vztahu ke krvácení do GIT). Tromboembolické riziko u pacientů s fibrilací síní se však významně liší dle komorbidit a je vyjádřeno indexem CHA₂DS₂ VASc. Vysazení s náhradou nízkomolekulárním heparinem indikujeme rutinně jen u pacientů s indexem 7 a více (roční riziko iktu > 10 %), při indexu 4 a méně vysazujeme naopak bez přemostění (při indexu 5–6 je podání LMWH ke zvážení). Třetí indikační skupinou je žilní tromboembolizmus, kde je riziko recidivy tromboembolizmu nejvyšší do 3 měsíců od příhody, po 12 měsících se již považuje za velmi nízké (v úvahu je třeba jistě brát další klinické parametry). Vždy je vhodné zvážit odložení elektivní procedury, jakou je preventivní koloskopie.

V této souvislosti je nutno zdůraznit rozdílnou závažnost jednotlivých rizik. Zatímco odložené krvácení po výkonu je v naprosté většině případů řešitelné endoskopickou hemostázou (i když si vyžádá hospitalizaci a někdy i krevní převody), tromboembolické komplikace (jako například cévní mozková příhoda) jsou často invalidizující a nezřídka fatální.

Předkládaná studie hledala odpověď na otázku, jaká je pravděpodobnost záchytu polypu > 10 mm, jehož bezpečné odstranění vyžaduje vysazení antikoagulační terapie, u osob, které podstoupily preventivní koloskopii v rámci screeningu v ČR.

Metodika

Národní program screeningu kolorektálního karcinomu byl v ČR zaveden v roce 2000 [10–12]. V současnosti je základem programu nabízeného osobám od 50 let věku kvantitativní imunochemický test na okultní krvácení ve stolici a koloskopie v případě pozitivity (TOKS pozitivní koloskopie) nebo přímo screeningová koloskopie (dohromady oba typy endoskopických výkonů označujeme termínem „preventivní koloskopie“). Program byl akcelerován adresným zvaním cílové populace od ledna 2014. Součástí screeningového programu je prospektivně vedený registr zahrnující základní parametry provedených preventivních koloskopií.

Data z registru byla retrospektivně analyzována stran výskytu adenomových polypů ≤ 10 mm a >10 mm, hodnoceny byly preventivní koloskopie v letech 2016–2020. Pacienti byli stratifikováni do skupin dle pohlaví, věku a indikace koloskopie. V případě záchytu více polypů u jednoho pacienta byl uvažován největší detekovaný polyp. Pacienti, u nichž nebyla uvedena velikost detekovaného adenomového polypu, nebyli do analýzy zahrnuti (104 pacienti). Následně byl pro jednotlivé skupiny dle výše uvedené stratifikace vypočten podíl pacientů s detekovaným adenomovým polypem > 10 mm.

Výsledky

V období 2016–2020 bylo z 55 546 screeningových koloskopií a 119 229 koloskopií pro pozitivní TOKS nalezeno 16 942, resp. 52 052 adenomových polypů, což představuje míru detekce adenomů (adenoma detection rate) 31, resp. 44 %. Podíly pacientů s detekovaným adenomovým polypem > 10 mm dle pohlaví, věku a indikace (screeningová vs. TOKS pozitivní koloskopie) jsou uvedeny v tab. 1 a grafu 1. Podíl pacientů s detekovaným adenomovým polypem se pohybuje v rozmezí 2,3–10,1 % v případě screeningové koloskopie a v rozmezí 8,6–21,6 % v případě TOKS pozitivní koloskopie. Rozdíly lze sledovat také mezi pohlavími a věkovými skupinami. U žen je podíl detekovaných polypů nižší než u mužů. Zároveň se u obou pohlaví zvyšuje podíl detekovaných polypů se zvyšujícím se věkem. Na základě uvedených podílů lze odhadnout pravděpodobnost, s níž by u pacienta sledovaného pohlaví, věku a indikace koloskopie byl detekován adenomový polyp. Zatímco u žen se odhad pravděpodobnosti pohybuje v rozmezí 2,3–7,0 % při screeningové koloskopii a 8,6–13,9 % při TOKS pozitivní koloskopii, u mužů je odhadovaná pravděpodobnost vyšší, a to 5,6–10,1 % při screeningové koloskopii a 14,8–21,6 % při TOKS pozitivní koloskopii, v závislosti na věku pacienta.

Diskuze

Předkládaná studie hledala odpověď na otázku, jaká je pravděpodobnost záchytu polypu > 10 mm, jehož bezpečné odstranění vyžaduje vysazení antikoagulační terapie, u osob, které podstoupily preventivní koloskopii v rámci screeningu v ČR. Tato pravděpodobnost byla odhadnuta podle výpočtu podílu detekovaných adenomových polypů u pacientů vyšetřených v letech 2016–2020 dle klíčových prediktorů, na jejichž základě by bylo možné individualizovat rozhodování o vysazení, či ponechání antikoagulační terapie před preventivní koloskopií.

V případě „chybného“ nevysazení antikoagulace je nutná další koloskopie v novém termínu: to zatíží pacienta další přípravou a naruší jeho osobní a pracovní život (podobně i u doprovázející osoby), v neposlední řadě dojde k zatížení celého zdravotnického systému koloskopickým vyšetřením navíc. V případě překročení pravidel a provedení hot snare polypektomie je pacient samozřejmě ohrožen zvýšeným rizikem krvácení. V případě „zbytečného“ vysazení antikoagulace je nemocný ohrožen tromboembolickou komplikací. Tato jednotlivá rizika mají různou významnost, jak je zmíněno výše.

Paušální vysazování antikoagulační terapie před koloskopií (nejen preventivní) bude mít mnoho zastánců, v praktickém životě však často vidíme v tomto postupu překážky – nezřídka je užíváno neindikované přemosťování vysazené antikoagulační terapie nízkomolekulárním heparinem, někdy je dokonce poslední dávka nízkomolekulárního heparinu aplikována jen několik hodin před vlastní endoskopií (oba tyto postupy vedou ke zvýšení rizika krvácení po výkonu). Někdy je naopak antikoagulační terapie vysazována příliš dlouhou dobu apod. Individualizace tohoto rozhodování může přispět k efektivitě a bezpečnosti péče o osoby ve screeningu.

Odhad pravděpodobnosti záchytu signifikantního polypu (> 10 mm), a tedy i potřeby hot-snare polypektomie se při preventivní koloskopii pohybuje v širokém rozmezí (2,3–21,6 %) dle věku, pohlaví a indikace. Mezi skupinou s nejnižší a nejvyšší odhadnutou pravděpodobností je tedy rozdíl o téměř jeden řád, což je z našeho pohledu hlavní argument pro individualizaci vysazení antikoagulace. Zatímco ve skupině screeningových koloskopií žen do 54 let se vysazení antikoagulační léčby „vyplatí“ jen u každé 44. osoby, v případě mužů nad 60 let podstupujících koloskopii pro pozitivní TOKS bychom při jejím nevysazení opakovali nejméně každou pátou koloskopii. Výsledky můžeme schematizovat do intervalů: pravděpodobnost záchytu polypu > 10 mm je do 7 % u žen a 5–10 % u mužů podstupujících screeningovou koloskopii. U koloskopií indikovaných pro pozitivní stolici na okultní krvácení je tato pravděpodobnost přibližně dvoj- až trojnásobná: u žen přesahuje 10 % od 60. roku věku a u mužů je 15 % a více ve všech kategoriích (nad 60 let pak přesahuje 20 %) (tab. 2).

Proti těmto faktorům pak zvažujeme indikaci antikoagulační terapie a rizika jejího vysazení. Dokladů o bezpečnosti pokračující antikoagulační terapie při CSP do 10 mm je více pro warfarin, který je výhradním antikoagulans u pacientů s mechanickou chlopní. V této situaci je také většinou indikováno přemostění vysazení warfarinu nízkomolekulárním heparinem, které zvyšuje riziko krvácení oproti pacientům bez potřeby přemostění. U pacientů s mechanickou chlopenní náhradou bychom tedy měli mít větší tendenci zavedenou warfarinizaci „naslepo“ před preventivní koloskopií nepřerušovat. Naopak DOAC jsou u CSP především při velikosti polypu 6–9 mm méně prozkoumanou oblastí, a proto bychom měli spíše zvažovat vysazení, a to bez náhrady u pacientů s fibrilací síní a nízkým CHA₂DS₂ VASc (do 4, příp. do 6). Vzhledem k rychlejšímu nástupu účinku a krátkému poločasu DOAC v porovnání s warfarinem postrádá přemostění DOAC nízkomolekulárním heparinem smyslu. Nutno také zdůraznit, že antikoagulační terapie i při dodržení všech stávajících pravidel vždy zvyšuje riziko odloženého krvácení po výkonu, což by měli ošetřující lékaři akceptovat a pacienti o tom být poučeni. Po provedení endoskopické polypektomie lze snížit riziko odloženého krvácení mechanickým zajištěním stopky nejčastěji konvenčním hemostatickým klipem.

Tato studie má několik slabin. Lákavá je možnost do rozvahy zapojit i jiné rizikové faktory kolorektální neoplazie, jako je např. diabetes mellitus 2. typu, obezita nebo kouření – tato data bohužel v registru preventivních koloskopií nejsou zahrnuta. Registr také neobsahuje data o morfologii neoplazií – přisedlých polypů (0–Is) či plochých lézí (0–II), u nichž je doporučeno použití techniky cold-snare polypektomie, vs. stopkatých polypů (0–Ip dle Pařížské klasifikace), které je doporučeno snášet konvenční polypektomií. Získaná data jsou specifická pro ČR, což je současně výhodou i nevýhodou studie.

Závěry

Rozvahu o přerušení antikoagulační terapie před preventivní koloskopií v ČR je možné individualizovat dle indikace (screeningová vs. TOKS pozitivní koloskopie), věku a pohlaví vyšetřované osoby. Vysazení antikoagulace tedy zvažujeme spíše u osob s pozitivním TOKS, zvláště pokud jsou starší 60 let a/nebo mužského pohlaví. Oproti tomu je nutné kalkulovat individuální tromboembolické riziko při vysazení antikoagulační terapie dle konkrétní indikace.

ORCID autorů

J. Cyrany ORCID 0000-0002-9012-604X,

K. Hejcmanová ORCID 0000-0003-1385-7655,

R. Chloupková ORCID 0000-0002-4091-104X,

O. Ngo ORCID 0000-0003-0589-8991,

O. Májek ORCID 0000-0002-0034-3084,

M. Zavoral ORCID 0000-0001-7883-7431,

Š. Suchánek ORCID 0000-0003-3659-0252,

S. Rejchrt ORCID 0000-0001-5166-9503,

I. Tachecí ORCID 0000-0003-3583-2651.

Doručeno/Submitted: 31. 8. 2022

Přijato/Accepted: 19. 9. 2022

MUDr. Jiří Cyrany, Ph.D.

II. interní gastroenterologická klinika

LF UK a FN Hradec Králové

Sokolská 581

500 05 Hradec Králové

jiri.cyrany@fnhk.cz