Tofacitinib – je čas na změnu léčebného postupu u ulcerózní kolitidy?

„Data z reálné klinické praxe se stávají stále důležitější součástí souboru informací, které zahrnujeme pod pojem medicína založená na důkazech. Klinické zkoušení nového léku se totiž odehrává v poměrně izolovaném prostředí – možná až polovina pacientů, kterým je lék posléze podáván v praxi, by nesplnila vstupní kritéria randomizované klinické studie nebo by z ní byla z různých důvodů vyřazena. Informace z reálné klinické praxe jsou tedy nesmírně cenné při hledání správného místa konkrétního přípravku v kontinuu léčby daného onemocnění.“

Těmito slovy zahájil doc. MUDr. Martin Bortlík, Ph.D., primář Gastroenterologického oddělení Nemocnice České Budějovice, a. s., sympozium podpořené společností Pfizer konané 1. prosince loňského roku jako součást programu 17. vzdělávacích a diskusních gastroenterologických dní v Karlových Varech.

Výsledky tofacitinibu v metaanalýzách z běžné klinické praxe…

Doc. Bortlík se soustředil na dvě z dostupných metaanalýz týkajících se použití tofacitinibu – inhibitoru Janusových kináz 1 a 3 (JAK1/JAK3) – v léčbě ulcerózní kolitidy (UC) v reálné klinické praxi. První práce byla systematickým přehledem a metaanalýzou devíti studií pub­likovaných od května 2018 do ledna 2021 (Lucaciu LA et al, Therapeutic Advances in Gastroenterology 2021). Zahrnula 830 pacientů s UC léčených tofacitinibem, z nichž velká část byla již v minulosti exponována bio­logické léčbě (81 % bylo předléčeno inhibitory TNFa a 57 % vedolizumabem).

Hlavními hodnocenými cíli bylo dosažení klinické odpovědi a remise onemocnění. V indukční fázi léčby (v mediánu 8 týdnů) dosáhlo s tofacitinibem odpovědi 51 % a remise 37 % pacientů. V udržovací léčbě (v mediánu 24 týdnů) se jednalo o 40 % pacientů s odpovědí a 29 % v remisi.

V analyzovaných studiích léčbu tofacitinibem ukončilo 35 % pacientů, 51 % z nich pro primární neúčinnost. Výskyt nežádoucích účinků spojených s léčbou tofacitinibem nebyl nijak dramatický a jejich závažnost byla převážně nízká. Jakýkoli nežádoucí účinek zaznamenalo 32 % pacientů. Ke kolektomii jich z důvodu neúčinnosti a zhoršení onemocnění dospělo 13 %, stejný podíl pacientů (13 %) prodělal mírnou infekci a 5 % závažnou infekci. Jen ve 3 % se projevila asi nejobávanější infekční komplikace spojená s léky dané třídy, tedy herpes zoster. U 9 % z pacientů s nežádoucími účinky léčby se jednalo o dyslipidemii.

Druhý ze systematických přehledů s metaanalýzou účinnosti a bezpečnosti tofacitinibu v reálné klinické praxi, kterému se doc. Bortlík věnoval, zahrnoval 17 studií s 1 162 pacienty s UC léčených tofacitinibem (Taxonera C et al, Inflammatory Bowel Diseases 2022). I v tomto případě se jednalo o populaci relativně silně exponovanou předchozí bio­logické léčbě (v jednotlivých studiích jejich podíl činil 70–100 %). Míra dosažení remise v indukční fázi (po 8 týdnech) dosáhla 34,7 %, v udržovací léčbě (po 12–16 týdnech) 47 % a po 6 měsících činila stále ještě 38,3 % (obr. 1).

Ně­kte­ré studie, mezi něž patřila i práce z pražského centra ISCARE, se soustředily i na slizniční hojení. V této souvislosti doc. Bortlík upozornil na určitou slabinu dat z reálné klinické praxe – jsou retrospektivní a často jsou zatíženy heterogenitou v hodnocení cílových ukazatelů. V daném případě se to projevilo nejednoznačnou definicí slizničního hojení – v ně­kte­rých primárních studiích pro ně byla užita hodnota skóre Mayo 0, v jiných Mayo 0/1 nebo dokonce bylo slizniční hojení hodnoceno jen podle absence erozí a vředů, což by možná splňovalo i kritéria pro Mayo 2. Podle doc. Bortlíka je s takovýmito rozdíly třeba při čtení metaanalýz počítat a brát je při interpretaci v úvahu.

Z uvedené metaanalýzy vyplynulo, že při léčbě pacientů s UC tofacitinibem bylo slizničního hojení po 8 týdnech (tento ukazatel byl sledován ve 3 studiích) dosaženo u 41,9 % pacientů, po 12–16 týdnech (ve 4 studiích) u 35,1 %, po 6 měsících (v 1 studii) u 41,7 % a po roce (v 1 studii) u 37,5 % pacientů. Nicméně, jak připomněl doc. Bortlík, hodnocení slizničního hojení má zpravidla větší smysl až v dlouhodobějším horizontu léčby.

… a v tuzemském registru CREdIT

Podle dat z českého registru pacientů s IBD na bio­logické léčbě (CREdIT) platných k listopadu roku 2022 bylo v ČR tofacitinibem léčeno 153 pacientů s UC (z toho 56,7 % mužů a 43,3 % žen, průměrný věk při zahájení léčby činil 38,5 roku). Většina z nich (n = 134) dostávala tofacitinib v 2. linii léčby a vyšších liniích, nicméně existuje i malá podskupina (n = 19) léčená tofacitinibem v 1. linii. Podle doc. Bortlíka je to historický pozůstatek z doby, kdy časné podávání tofacitinibu úhradové podmínky po určitou dobu umožňovaly, než se lék posunul do 2. linie léčby a vyšších.

Mezi pacienty s UC léčenými tofacitinibem v 1. linii mělo 26,3 % levostranný typ (E2) a 26,3 % extenzivní typ onemocnění. Zajímavostí je podle doc. Bortlíka 47,4 % pacientů s proktitidou (E1) – očekávatelná by byla spíše refrakterní pro­ktitida, ale až ve vyšších liniích, zatímco tito pacienti byli dosud evidentně terapeuticky naivní. Pacienti s UC léčení v registru CREdIT tofacitinibem ve 2. linii a vyšších měli v 6,7 % proktitidu (E1), v 29,1 % levostranný typ (E2) a v 64,2 % extenzivní typ onemocnění.

Kdykoli během léčby 1. linie byl standardní terapeutický režim tofacitinibu dostatečný pro 50 % pacientů (při poslední kontrole jej užívalo 68,8 %). Jak uvedl doc. Bortlík, stejně jako v případě monoklonálních protilátek, i při léčbě tofacitinibem vyžaduje nemalá část pacientů intenzifikovaný režim (buď po indukční fázi pokračují v dávce 2 × 10 mg, nebo se k ní musejí vrátit) – kdykoliv během léčby se jednalo o 43,8 % a při poslední kontrole o 31,2 % pacientů. Naopak redukovaný režim kdykoli během léčby potřebovalo 6,2 % pacientů (žádný při poslední kontrole).

Ve 2. linii a vyšších mělo standardní terapeutický režim 58,3 % pacientů (při poslední kontrole 72,2 %), intenzifikovaný režim 39,1 % (při poslední kontrole 25,2 %) a redukovaný režim 2 % (při poslední kontrole 2 %) pacientů.

Medián doby setrvání na léčbě tofacitinibem dosáhl v 1. linii 9,9 měsíce, ve 2. linii a vyšších 21,6 měsíce. Vysvětlení toho, proč pacienti ve vyšších liniích setrvávají na léčbě déle, může být podle doc. Bortlíka dvojí. Za prvé už v těchto liniích není tolik možností na výběr, tudíž jsou pacienti na léčbě udržováni, i když její efekt nemusí být adekvátní. Druhým vysvětlením může být, že již předchozí bio­logická léčba určitým způsobem selektuje populaci vnímavou k mechanizmu účinku tofacitinibu.

Aktivita onemocnění při zahájení léčby tofacitinibem v 1. linii byla vyjádřena průměrnou hodnotou skóre Mayo 5,6 (0 % remise, 11,1 % mírné onemocnění, 50 % středně těžké onemocnění a 38,9 % těžké onemocnění). Při zahájení léčby 2. linie a vyšších měli pacienti průměrnou hodnotu skóre Mayo 5,8 (3,6 % remise, 11,7 % mírné onemocnění, 37,8 % středně těžké onemocnění a 46,8 % těžké onemocnění). To znamená, že téměř 85 % již předléčených pacientů mělo při zahájení léčby tofacitinibem střední nebo těžké onemocnění, což je podle doc. Bortlíka pro UC typické.

Při poslední kontrole měli pacienti s tofacitinibem v 1. linii průměrnou hodnotu skóre Mayo 3,3 (40 % remise, 26,7 % mírné onemocnění, 13,3 % středně těžké onemocnění a 20 % těžké onemocnění). Při poslední kontrole ve 2. linii a vyšších byla průměrná hodnota skóre Mayo 3,1 (30,5 % remise, 38,9 % mírné onemocnění, 18,9 % středně těžké onemocnění a 11,6 % těžké onemocnění). Zjednodušeně by se dalo říci, že se během léčby tofacitinibem poměry pacientů de facto obrátily ve prospěch remisí nebo jen mírné aktivity onemocnění. Pokles aktivity onemocnění vyjádřené hodnotou skóre Mayo byl podle doc. Bortlíka poměrně rychlý, již v průběhu prvních 10–15 týdnů, minima aktivity kulminovala přibližně po roce léčby. Podobně tomu bylo i s poklesem měřených koncentrací fekálního kalprotektinu.

U 19 pacientů léčených tofacitinibem byla v registru CREdIT zaznamenána infekce, u 19 nějaká jiná nežádoucí příhoda, většinou ne přímo související s lékem – zhoršení klinického stavu, gravidita, covid-19 či trombofilie (ale nikoliv flebotrombóza).

Závěrem doc. Bortlík shrnul, že podle dat z českého registru CREdIT má tofacitinib v reálné tuzemské klinické praxi u pacientů s UC v porovnání s registrační studií OCTAVE o něco rychlejší nástup účinku (remise v 8. týdnu 35 %) a srovnatelný dlouhodobý efekt na aktivitu onemocnění (remise v 6. měsíci 30–40 %) i na dosažení slizničního hojení (v 6. měsíci 30–40 %). Maximálního efektu terapie je dosahováno po roce léčby, intenzifikovaný režim (2 × 10 mg) je nutný u 30–40 % léčených pacientů.

Data z tuzemské klinické praxe potvrzují, že tofacitinib je bezpečný, nejčastějším nežádoucím účinkem jsou infekce, většinou lehké.

V diskuzi po přednášce padla otázka na optimální místo tofacitinibu v kontinuu léčby UC. Doc. Bortlík připomněl, že pro ně­kte­ré pacienty je tofacitinib preferovanou volbou již díky své perorální formě podávání (na druhé straně to s sebou nese určité riziko, že adherence k léčbě není dostatečně pod kontrolou). Pokud by to úhradové podmínky umožňovaly, tofacitinib by podle názoru doc. Bortlíka patřil do první linie u pacientů s UC, kteří jsou dosud léčeni klasickými imunosupresivy (azathioprinem).

Druhou skupinu pacientů, kteří by mohli z tofacitinibu obzvláště profitovat, představují ti s vysokou aktivitou onemocnění bez aktuální nutnosti záchranné terapie – rychlost nástupu účinku tofacitinibu pro ně může představovat nezanedbatelnou výhodu.

Proč usilovat o remisi UC bez potřeby kortikosteroidů…

Prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc., AGAF, přednosta klinického centra ISCARE a primář jeho Klinického a výzkumného centra pro střevní záněty, úvodem svého příspěvku zrekapituloval aktuálně platná stanoviska k užívání kortikosteroidů v léčbě UC.

Podle doporučení Evropské organizace pro Crohnovu nemoc a ulcerózní kolitidu (ECCO) neexistují důkazy o klinické účinnosti kortikosteroidů v udržovací léčbě UC a k dispozici jsou jen velmi omezená data o jejich vlivu na dosažení endoskopické odpovědi. Dlouhodobá expozice kortikosteroidům je naopak spojena s významnými bezpečnostními obavami – prof. Lukáš v této souvislosti připomněl, že pleiotropní nežádoucí efekty kortikosteroidů narůstají v závislosti na délce podávání a velikosti dávky.

Podle uvedených doporučení ECCO by proto cykly kortikosteroidů měly být omezeny max. na 3 měsíce. U každého pacienta, jehož onemocnění vyžaduje více než jeden cyklus systémových kortikosteroidů za rok nebo u kterého dojde po snižování dávky kortikosteroidů ke vzplanutí onemocnění, se doporučuje převedení na léčbu snižující potřebu podávání kortikosteroidů.

To reflektují i Doporučení pracovní skupiny ČGS ČLS JEP pro idiopatické střevní záněty pro dia­gnostiku a medikamentózní léčbu ulcerózní kolitidy, v nichž se v části věnované terapeutickým cílům mj. uvádí, že u pacientů s UC je krátkodobým terapeutickým cílem symptomatická odpověď, střednědobým cílem je klinická remise a normalizace bio­markerů a dlouhodobým cílem je zhojení sliznice, normalizace kvality života a eliminace invalidity. Uvedených cílů by mělo být dosaženo bez dlouhodobé léčby systémovými kortikoidy.

… a jak toho u vhodných pacientů dosáhnout

Prof. Lukáš představil výsledky post hoc analýzy studie OCTAVE Sustain, které během kongresu ECCO 2022 prezentoval Stephan Vavricka a které dokumentují efekt tofacitinibu u pacientů s UC léčených vstupně kortikosteroidy.

Do studie s udržovací léčbou OCTAVE Sustain bylo zařazeno celkem 593 pacientů s UC s klinickou odpovědí na léčbu tofacitinibem v indukčních studiích OCTAVE Induction 1 a 2. Bylo mezi nimi i 289 účastníků, kteří v době zařazení užívali kortikosteroidy. Byli randomizováni do tří ramen – 101 (34,9 %) dostávalo placebo (střední vstupní dávka ekvivalentu prednisonu v této skupině činila 15,8 mg/den), dalších 101 (34,9 %) užívalo tofacitinib 5 mg 2krát denně (medián dávky ekvivalentu prednisonu vstupně 14,9 mg/den) a zbylých 87 pacientů užívalo tofacitinib 10 mg 2krát denně (medián dávky ekvivalentu prednisonu vstupně 14,4 mg/den).

Prof. Lukáš zrekapituloval výsledky uvedené post hoc analýzy pacientů užívajících při vstupu do studie OCTAVE Sustain kortikosteroidy:

Statisticky významně vyšší míra dosažení remise bez potřeby kortikosteroidů (≥ 4 týdny před ambulantní kontrolou) v ramenech s tofacitinibem 5 mg/10 mg 2krát denně oproti placebu ve 24. týdnu (23,8/24,1 vs. 10,9 %), v 52. týdnu (27,7/27,6 vs. 10,9 %) i ve 24. a 52. týdnu společně (12,9/16,1 vs. 5 %). Jak uvedl prof. Lukáš, nižší šanci na dosažení remise bez potřeby kortikosteroidů v 52. týdnu měli pacienti s předchozím selháním léčby imunosupresivy (OR 0,47). Naopak předchozí stav selhání bio­logické léčby inhibitory TNFa mělo pouze omezený vliv, který nebyl statisticky významný (OR 0,53). Dávka perorálních kortikosteroidů užívaná na začátku léčby v OCTAVE Sustain pravděpodobnost dosažení remise bez potřeby kortikosteroidů v 52. týdnu neovlivnila.

Statisticky významně vyšší míra dosažení endoskopického zlepšení bez potřeby kortikosteroidů v ramenech s tofacitinibem 5 mg/10 mg oproti placebu ve 24. týdnu (34,7/36,8 vs. 14,9 %), v 52. týdnu (29,7/29,9 vs. 11,9 %) i ve 24. a 52. týdnu společně (18,8/23 vs. 5 %).

Statisticky významně vyšší míra dosažení klinické odpovědi bez potřeby kortikosteroidů v ramenech s tofacitinibem 5 mg/10 mg oproti placebu, a to ve 24. týdnu (51,5/55,2 vs. 26,7 %), v 52. týd- nu (40,6/43,7 vs. 17,8 %) i ve 24. a 52. týdnu společně (36,6/41,4 vs. 15,8 %).

Bezpečnost tofacitinibu u pacientů s UC, kteří na začátku studie OCTAVE Sustain užívali perorální kortikosteroidy, byla obecně dobrá. V žádném léčebném rameni nebyly zaznamenány malignity (kromě nemelanomových kožních nádorů) ani hluboké žilní trombózy. Závažné infekce se projevily v jednotkách případů, výskyt infekcí obecně (včetně herpes zoster) byl spojen s vyšší aktivitou onemocnění a nedosažením remise bez potřeby kortikosteroidů.

Počet případů přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků byl rovněž numericky vyšší u pacientů, kteří nedosáhli remise bez potřeby kortikosteroidů. Podle prof. Lukáše to nepřímo ukazuje, že tyto nežádoucí účinky byly dány aktivitou onemocnění a podáváním kortikosteroidů, nikoli přídatným efektem léčby tofacitinibem.

Historicky první ucelená národní doporučení pro dia­gnostiku a léčbu UC

Závěr sympozia patřil MUDr. Daně Ďuricové, Ph.D., z klinického centra ISCARE, která představila Doporučení pracovní skupiny ČGS ČLS JEP pro idiopatické střevní záněty pro dia­gnostiku a medikamentózní léčbu ulcerózní kolitidy. Jedná se o první ucelená doporučení pro UC v ČR. Jsou rozsáhlá a pokrývají široké spektrum problematiky – dia­gnostiku, diferenciální dia­gnostiku a klasifikaci, medikamentózní léčbu (indukční a udržovací), dispenzarizaci pacientů, speciální situace (gravidita a laktace, vyšší věk, malignita v osobní anamnéze, ileopouchanální anastomóza a komplikace), akutní těžkou ataku, fulminantní UC, toxické megakolon či vakcinaci a prevenci infekčních komplikací.

Jednotlivé body doporučení jsou výsledkem konsenzuálního stanoviska po schválení > 70 % zúčastněných odborníků. U každého stanoviska je uvedena úroveň důkazů (EL – evidence level) posuzovaná podle aktuální verze oxfordského Centra pro medicínu založenou na důkazech (OCEBM).

Vzhledem k tomu, že obsah přednášky MUDr. Ďuricové by vydal na samostatné sdělení, které je nad rámec možností rozsahu tohoto článku, dovolujeme si čtenáře odkázat na kompletní publikaci uvedených doporučení (Bortlík M et al, Gastoenterologie a hepatologie 2022, 76 (1) : 13–28) .

Ing. Kateřina Michnová

šéfredaktorka Care Comm s.r.o.

katerina.michnova@carecomm.cz

Gastroent Hepatol 2023; 77(1): 78– 81