Filgotinib v terapii idiopatických střevních zánětů

Systém Janusovy kinázy (JAK) zahrnuje čtyři intracelulární tyrosinkinázy: JAK-1, JAK-2, JAK-3 a tyrosinkinázu 2 (TYK-2), které zprostředkovávají nitrobuněčný přenos signálu indukovaný různými cytokiny, které přicházejí z extracelulárního prostředí a váží se na specifické membránové receptory imunokompetentních buněk. JAK-1 je důležitý při řízení imunitní odpovědi v rámci přirozené a specifické imunity; JAK-2 se podílí na řízení erytropoezy a trombocytopoezy, JAK-3 se podílí na proliferaci lymfocytů a řízení imunitní odpovědi a TYK-2 je významným mediátorem v rámci protivirové odpovědi. Přítomnost dvou homologických kinázových domén vedla k jejich pojmenování podle římského boha dvou tváří Januse. Jedna doména je katalyticky aktivní, kdežto druhá aktivní není. Zajímavé je, že v době jejich objevu na počátku 90. let minulého století nebyla přesná funkce JAK kináz známa a zkratka JAK sloužila také jako akronym pro „just another kinase“. Až později byla popsána významná účast Janusových kináz v průběhu imunitní reakce. Po aktivaci cytokinových receptorů na buněčném povrchu se určitá JAK naváže na cytoplazmatický konec transmembránového receptorového komplexu a fosforyluje se, čímž umožní navázání proteinu STAT (signal transducer and activator of transcription) a jeho fosforylaci. Následně se STAT protein ze zmíněného komplexu uvolní, v cytoplazmě vytvoří dimer a přesune se do buněčného jádra, kde se naváže na promotorovou oblast a spustí transkripci určitých genů regulujících imunitní odpověď. JAK se aktivují v párech a různé kombinace JAK jsou spojeny s různými cytokinovými receptory. Jinými slovy inhibice JAK může blokovat současně několik cytokinových cest aktivujících zánětlivou kaskádu [1].

Filgotinib je inhibitor JAK s preferenčním působením na JAK-1. Afinita léčiva k JAK-1 je pětinásobně vyšší v porovnání s JAK-2, JAK-3 a TYK-2. Platí, že se zvyšující se dávkou léčiva klesá selektivita k JAK-1 a dochází k inhibici také ostatních JAK, tím může být negativně ovlivněna bezpečnost podávané terapie. Filgotinib se velmi rychle vstřebává a vrchol plazmatické koncentrace dosahuje za 2–3 hodiny po podání. Biologický poločas léčiva je cca 7 hodin a je eliminován z 85 % močí. Filgotinib je metabolizován corboxyl-esterázou 2, mimo dvě hlavní metabolické cesty léčiv představované cytochromem P-450 a UDP-glukuronyl-transferázou, proto interakce s jinými léčivy je velmi málo pravděpodobná. Aktivní metabolit léčiva (GS-829845) má afinitu k JAK-1 desetinásobně vyšší v porovnání s mateřskou molekulou [2].

Registrační studie SELECTION monitorovala účinnost a bezpečnost léčby filgotinibem u nemocných se středně a vysoce aktivní formou UC. Indukční fáze léčby zahrnovala dvě kohorty pacientů: do první bylo zařazeno 659 nemocných, kteří byli naivní na podávání biologické léčby a selhali na konvenční terapii. Nemocní byli randomizováni k terapii filgotinibem 200 mg denně, 100 mg denně nebo placebem. Ve druhé indukční kohortě bylo 689 nemocných, kteří selhali na předcházející biologické léčbě, na anti-TNF nebo vedolizumabu. V této kohortě selhali všichni pacienti na terapii infliximabem nebo vedolizumabem a 43,1 % mělo selhání na obou léčebných modalitách. Tito nemocní byli randomizováni do třech ramen: filgotinib 200 mg, 100 mg, nebo placebo. Podíl nemocných, kteří dosáhli remise v týdnu 10, byl v první kohortě zahrnující naivní pacienty ve 26,1 %, v porovnání s placebem (15,3 %) byl rozdíl o 10,8 % vyšší a byl statisticky signifikantní. Ve druhé indukční kohortě zahrnující pacienty exponované předcházející biologické léčbě byl v týdnu 10 podíl nemocných dosahujících remise 11,5 %, v porovnání s placebovou větví (4,2 %) byl rozdíl 7,2 % mezi oběma kohortami rovněž statisticky signifikantní. Sekundární cíle studie byly v týdnu 10 ve větvi dostávající filgotinib 200 mg denně splněny a zahrnovaly zlepšení endoskopického nálezu, endoskopickou a histologickou remisi. Všichni nemocní, kteří vykazovali klinickou odpověď v týdnu 10, byli následně v 11. týdnu re-randomizováni do udržovací fáze léčby. V týdnu 58 dosáhlo remise onemocnění celkem 37,2 % pacientů, kteří dostávali filgotinib v dávce 200 mg jednou denně, oproti placebové skupině, ve které byla remise zjištěna u 11,2 % nemocných. Rozdíl 26,0 % v obou kohortách byl statisticky signifikantní. U nemocných, kteří dostávali udržovací dávku filgotinibu 100 mg denně, byla v týdnu 58 dosažena remise u 23,8 vs. 13,5 % v ramenu s placebem; rozdíl 10,4 % byl rovněž statisticky signifikantní. Ohledně výskytu vedlejších účinků byly zkušenosti velmi příznivé a potvrdily, že závažné nežádoucí účinky byly v indukční i v udržovací fázi léčby srovnatelné s placebovou skupinou (5,0 % filgotinib 100 mg, resp. 4,3 % filgotinib 200 mg vs. 4,7 % placebo). V udržovací fázi léčby v týdnu 58 byly dokonce numericky nižší v aktivních ramenech léčby v porovnání s placebem (4,5 % filgotinib 100 mg i 200 mg vs. 7,7 % placebo). Nebyly zjištěny žádné nové negativní bezpečnostní signály [3].

Potenciální využití filgotinibu v klinické praxi

Filgotinib (Jyseleca tbl. 200 mg, tbl 100 mg) má výborný bezpečnostní profil, v publikovaných studiích se ukázalo, že podávání léku není spojeno s vyšším rizikem vzniku herpes zoster, závažných infekcí nebo tromboembolizmu. Nebylo zjištěno, že současné podávání jiných léčiv ovlivňuje metabolizmus léčiva a nemění plazmatickou hladinu léku. V porovnání s tofacitinibem byl také filgotinib vyzkoušen u pacientů starších 65 let s dobrým efektem. Současné komorbidity, jako je hepatální postižení (primární sklerozující cholangitida), kardiovaskulární nebo renální postižení, nepředstavují větší bezpečnostní riziko pro léčbu filgotinibem. U nemocných s renální insuficiencí se sníženou glomerulární filtrací je potřeba redukovat denní dávku filgotinibu na 100 mg denně. Výsledky registrační studie a dosavadní klinické zkušenosti ukázaly, že filgotinib je účinný nejen u nemocných, kteří jsou naivní na biologickou terapii, ale také u pacientů, kteří selhali na předcházející terapii biologickými léčivy. Potenciální využití u velmi těžkých a refrakterních pacientů spočívá v kombinační terapii s biologickou léčbou. Lék má od 1. 4. 2023 stanovenu úhradu pro léčbu ulcerózní kolitidy pro druhou linii centrové léčby.

prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc., AGAF

Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty

Klinické centrum ISCARE a. s. a 1. LF UK v Praze

Českomoravská 19

190 00 Praha 9

milan.lukas@email.cz

Gastroent Hepatol 2023; 77(2): 145– 146