Mezinárodní zkušenosti s dietou pro Crohnovu chorobu založenou na vyloučení konkrétních potravin (CDED) s parciální enterální výživou (PEN)

Súhrn

Úloha dietní intervence v indukci remise Crohnovy choroby (CD) byla opět potvrzena v aktuálních doporučených postupech ECCO (European Crohn’s and Colitis Organization – Evropská společnost pro Crohnovu chorobu a kolitidu) a ESPGHAN (European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition – Evropská společnost pro dětskou gastroenterologii, hepatologii a výživu). Exkluzivní enterální výživa (EEN) by měla být metodou volby v indukci remise aktivní luminální CD u dětí. Steroidy by měly být vyhrazeny pro případy intolerance nebo neúčinnosti EEN. Hlavními limitacemi EEN jsou monotónnost a chuťové vlastnosti. Ve snaze o nalezení bezpečné a minimálně stejně efektivní dietní intervence byla vyvinuta dieta pro Crohnovu chorobu založená na vyloučení konkrétních potravin (CDED). Od publikování první randomizované kontrolované studie v roce 2019 přibylo množství publikovaných dat stran bezpečnosti a účinnosti CDED. CDED se jeví jako bezpečná a její účinnost velice slibná. Zdá se, že by CDED bylo možno využít ve třech scénářích: ve formě monoterapie, jako součást kombinované léčby, nebo jako záchranná terapie při ztrátě terapeutické odpovědi. Využití CDED je velice slibné, ale je zapotřebí dalších dat k potvrzení její účinnosti na větších souborech pacientů vč. nutnosti podávání parciální enterální výživy.

Klíčová slova:

Crohnova choroba – exkluzivní enterální výživa (EEN) – steroidy – Crohn’s disease exclusion diet (CDED) – adherence

Úvod

Zásadní úloha výživy v terapii Crohnovy choroby (CD) byla opět zdůrazněna v aktuálních společných doporučených postupech ECCO (European Crohn’s and Colitis Organization) a ESPGHAN (European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition) publikovaných v roce 2021. Dle těchto doporučení je metodou volby v indukci remise aktivní luminální CD exkluzivní enterální výživa (EEN). Použití kortikoidů v této indikaci by u dětských pacientů mělo být zváženo jen při nemožnosti použití EEN. Tato nemožnost může být v důsledku intolerance EEN nebo absence efektu této dietní intervence po dobu 2–4 týdnů při dobré adherenci [1]. Mnohé studie a metaanalýzy opakovaně prokázaly podobnou účinnost EEN v dosažení remise v porovnání s kortikoidy [2,3]. Pokles ukazatele aktivity PCDAI (Paediatric Crohn’s Disease Activity Index) a slizniční hojení jsou statisticky významnější ve prospěch EEN [4,5]. Nežádoucí účinky steroidní terapie jsou dobře známy. Mezi nejvýznamnější se řadí nadměrné hmotnostní zisky, nespavost, cushingoidní habitus [6] a zvýšené riziko infekcí a tvorby nitrobřišních a pánevních abscesů [7]. EEN má také své nežádoucí účinky, mezi které se řadí průjmy a zvracení [1]. Reálné je také riziko rozvoje tzv. refeeding syndromu u pacientů s protrahovanou nutriční deprivací před nasazením EEN [8]. V klinické praxi je největším problémem nízká adherence k EEN, která se dle různých zdrojů odhaduje na 50–91 % [9–12]. Hlavními důvody k nedodržování zásad EEN jsou monotónnost a špatné chuťové vlastnosti podávaných preparátů [13]. Dětští pacienti a jejich rodiče preferují dietu na bázi běžné stravy [11]. Všechny tyto důvody vedou ke snaze k nalezení jiných dietních intervencí než EEN, které by byly bezpečné a minimálně stejně účinné. Nejvíce propracovanou a vyzkoušenou dietou je v dnešní době CDED (Crohn’s Disease Exclusion Diet) s parciální enterální výživou (PEN), která se začala široce užívat od uveřejnění první randomizované kontrolované studie (RCT) v roce 2019 [14].

Principy CDED

Dieta CDED odhaluje ve svém názvu svůj základní princip, kterým je vyloučení konkrétních potravin, potravinových skupin a nápojů z diety pacienta s aktivní CD. Dle dnešních znalostí vlivu diety na střevo je v CDED navýšen příjem vlákniny a vysazen, resp. omezen příjem složek potravy, u nichž se předpokládá negativní efekt na zánětlivou aktivitu ve střevě a podpora osídlení střeva bakteriemi s negativním efektem na zažívací soustavu.

Pravidelný přísun vysokého množství vlákniny, zejména ovocné, se považuje za protektivní faktor proti rozvoji CD [15]. Při jejím nedostatku dochází k šíření bakterií degradujících hlenovou vrstvu střeva s podporou vzniku zánětlivých změn v tlustém střevě [16]. Na zvířecích modelech byl prokázán negativní efekt dlouhodobého podávání diety bohaté na tuky, cukry [17,18], lepek [19], emulzifikátory [20,21], maltodextriny [22–24] a karagenany [23]. Mechanizmy těchto nežádoucích účinků jsou komplexní a lze je shrnout velice zjednodušeně ztenčením hlenové vrstvy střevních epitelií, narušením integrity střevní stěny, vyvoláním střevní dysbiózy a usnadněním kontaktu patogenních bakterií se střevní stěnou [17–24].

Potraviny se v rámci CDED dělí na povinné, které by měl pacient konzumovat denně, povolené, a to buď neomezeně, nebo s určitými limitacemi, a zakázané. S délkou dodržování diety se zvětšuje počet povolených, a naopak zmenšuje počet zakázaných potravin. Podrobný rozpis těchto potravin je k dispozici v angličtině v rámci první RCT publikované v roce 2019 Levinem et al [14] nebo v češtině ve článku publikovaném v časopise Gastroenterol Hepatol v roce 2020 [25].

CDED se dělí na tři fáze. Každá z prvních dvou fází trvá 6 týdnů a délka třetí fáze se odvíjí od ochoty pacienta v dietě pokračovat. V první fázi tvoří PEN 50 % kalorického příjmu, ve druhé a třetí 25 %. Rozdíl mezi druhou a třetí fází spočívá v přítomnosti dvou „volných“ dnů ve třetí fázi, kdy má pacient volnou dietu bez nutnosti podávání PEN [14].

Mezinárodní zkušenosti s CDED s PEN

O potenciálním efektu CDED s PEN byla poprvé publikovaná observační studie v roce 2014, kdy 6týdenní podávání CDED s PEN vedlo k indukci remise u 67,5 % probandů (27/40). Remise bylo dosaženo u 21 dětských a 6 dospělých pacientů. Částečná odpověď byla popsána u 3/40 pacientů, z toho 1 dítě a 2 dospělí. U účastníků studie došlo v 6. týdnu ke statisticky signifikantnímu poklesu Harvey-Bradshowova indexu (HBI), PCDAI, CRP a sedimentace erytrocytů (FW) [26]. Efekt přetrvával i ve 12. týdnu, kdy došlo i k signifikantní elevaci albuminu.

Následně publikovala stejná hlavní autorka v roce 2017 observační studii, která se zabývala event. účinkem CDED s PEN na ztrátu terapeutické odpovědi na biologickou léčbu. Data byla povzbudivá: 62 % účastníků (13/21, 6 dětí a 7 dospělých) opět získalo terapeutickou odpověď na podávanou biologickou léčbu po její přechodné ztrátě [27].

První RCT byla publikována v roce 2019 [14]. V rámci této studie se porovnávala účinnost CDED s PEN s EEN po dobu 12 týdnů. V rameni CDED s PEN tvořila PEN (Modulen, Nestlé Health Science, Vevey, Švýcarsko) v prvních 6 týdnech 50 % kalorického příjmu a ve zbylých 6 týdnech 25 %. V rameni EEN byl energetický příjem v prvních 6 týdnech kryt 100 % EEN a následně 25 % EEN a zbytek ve volné dietě. Počet probandů v rameni CDED s PEN byl 40 a v rameni EEN 38, přičemž z tohoto ramene odstoupili v průběhu prvních 48 hodin 4 pacienti. Na konci 6. týdne bylo dosažení remise porovnatelné v obou skupinách, tolerance diety byla statisticky významnější ve skupině CDED s PEN (p = 0,002). Efekt CDED s PEN stran dosažení a udržení remise přetrvával ve statisticky významné míře i ve 12. týdnu (p = 0,001). Podobně byl pokles fekálního kalprotektinu (FC) porovnatelný v obou ramenech v 6. týdnu. Statistická významnost tohoto poklesu přetrvávala ve 12. týdnu jen v rameni CDED s PEN. V tomto rameni došlo na konci 12. týdne k návratu složení střevní mikrobioty blíže ke stavu, který je asociován s remisí onemocnění, což nebylo prokázáno v rameni EEN. Střevní permeabilita byla hodnocena v 0. a 3. týdnu studie. Ve 3. týdnu došlo k poklesu střevní permeability v rameni CDED s PEN, zatímco zůstala stejná v rameni EEN.

V roce 2021 publikovalo varšavské pracoviště své zkušenosti s CDED s PEN v dospělé populaci [28]. Tato studie zahrnovala 32 pacientů s průměrným věkem 31,42 ± 9,01 let (20–62 let) a hodnotila efekt první a druhé fáze CDED s PEN. Všichni účastníci měli CDAI (Crohn’s disease activity index) > 150 bodů. Studie zahrnovala i pacienty na zavedené farmakoterapii (5-aminosalicyláty – 5-ASA, imunomodulátory [azathioprin – AZA nebo metotrexát – MTX]) a/nebo na biologické léčbě, kteří ztratili terapeutickou odpověď. K vyloučení efektu změny farmakoterapie bylo podmínkou, aby medikace byla používána po dobu alespoň 8 týdnů, bez úpravy dávkování po stejně dlouhou dobu. Ze studie byli vyloučeni jedinci, kteří odmítli podepsat informovaný souhlas, se známou intolerancí a/nebo alergií na některou ze složek použité PEN (Modulen), na terapii steroidy nebo antibiotiky, se současně probíhající střevní infekcí prokázanou kultivačně, pacienti s nově zavedenou nebo změněnou farmakoterapií v posledních 8 týdnech a pacienti s píštělemi, abscesy a/nebo stomiemi. Klinické a laboratorní parametry probandů byly hodnoceny v týdnech 0, 6 a 12. Primárním cílem studie bylo zhodnocení dosažení remise (tj. CDAI < 150 bodů) ve 12. týdnu. Mezi sekundární cíle patřilo zhodnocení přítomnosti klinické odpovědi definované jako pokles CDAI o ≥ 100 bodů, statisticky významný pokles FC a zlepšení kvality života hodnocené pomoci IBDQ (inflammatory bowel disease questionnaire). Klinické remise bylo dosaženo v 6. týdnu u 76,7 % účastníků a ve 12. týdnu u 82,1 %. Klinická odpověď byla přítomna u 83,3 % v 6. týdnu a u 85,7 % v týdnu 12. Změny v hodnotě CDAI dosáhly statistické významnosti v týdnu 6 a byly nadále přítomné i ve 12. týdnu (p < 0,001). Ke statisticky významnému poklesu FC došlo ve 12. týdnu (p = 0,021). Statisticky významné zlepšení ve kvalitě života bylo přítomné v 6. i 12. týdnu (p = 0,001). Z hlediska tíže onemocnění hodnocené pomoci CDAI měla při začátku studie téměř polovina (46,9 %) pacientů středně těžkou CD, v 6. týdnu 10 % a na konci studie jen 3,6 %. Těžkou formu CD měli na začátku studie 4 probandi, v 6. týdnu nebyla přítomna u žádného účastníka a ve 12. týdnu u jednoho. Adherence k CDED s PEN byla v prezentovaném souboru vysoká. Nonadherence byla dokumentovaná jen u 4 účastníků (12,5 %).

Ve stejném roce publikovalo florentské pracoviště sérii kazuistik o efektivitě CDED s PEN u 5 dětských pacientů [29]. Nejmladšímu popsanému dítěti bylo 8 let a nejstaršímu 17 let. Dieta CDED s PEN se užívala ve formě monoterapie v indukční fázi nebo jako záchranná terapie u refrakterních forem CD. Ve všech kazuistikách byl pozitivní efekt nutriční intervence.

V letošním roce publikovalo varšavské pracoviště také své zkušenosti s CDED s PEN v dětské kohortě [30]. Publikovaná data zahrnovala 48 dětí s věkovým mediánem 12 let v rozmezí od 4 do 17 let. Hlavním kritériem k účasti ve studii byla aktivní CD definovaná jako hodnota FC ≥ 250 μg/g. Ze studie byly vyloučeny děti s těžkou formou CD nebo s nově zavedenou farmakoterapií v průběhu posledních 4 týdnů před zahájením dietní intervence. Studie hodnotila první dvě fáze CDED s PEN. Jako PEN se užíval Modulen s výjimkou pacientů se známou intolerancí k enterální výživě nebo s verifikovanou alergií na bílkovinu kravského mléka. U těchto dvou skupin byla podána blíže nespecifikovaná formule s hydrolyzovanou bílkovinou. Primárním cílem studie bylo zhodnocení dosažení normalizace FC definované jako hodnota < 250 μg/g ve 12. týdnu. Sekundárními cíli bylo hodnocení normalizace FC současně s CRP a PCDAI ve 12. týdnu, pokles FC minimálně o 50 %, statisticky významný pokles PCDAI, FC, CRP a FW ve 12. týdnu, dosažení klinické remise definované jako PCDAI < 10 bodů, dosažení klinické odpovědi definované jako pokles PCDAI alespoň o 12,5 bodů nebo dosažení skóre < 10, u pacientů, kteří v týdnu 0 nebyli v klinické remisi (PCDAI ≥ 10), a dosažení normalizace FC u účastníků s PCDAI < 10, kteří měli hodnotu ≥ 10 v týdnu 0. K normalizaci FC došlo u 35,42 % účastníků (17/48) a k poklesu jeho hodnoty o alespoň 50 % došlo u 56,25 % (27/48). Všech 17 pacientů s normalizací FC ve 12. týdnu bylo v klinické remisi. Devět z nich bylo v klinické remisi již v 0. týdnu a 8 dalších jí dosáhlo v průběhu nutriční intervence. Z těchto pacientů mělo 94,12 % (16/17) normální hodnotu CRP ve 12. týdnu. Sedm z nich mělo fyziologické CRP již na začátku studie a 9 dalších jí dosáhlo vlivem nutriční intervence. Ve 12. týdnu dosáhlo 33,33 % (16/48) účastníků normalizace FC zároveň s normalizací CRP a PCDAI. Z 29 probandů, kteří nebyli na začátku studie v remisi, dosáhlo 55,17 % (16/29) remise ve 12. týdnu a 68,97 % (20/29) mělo terapeutickou odpověď. Pokles FC v této skupině byl statisticky významný, ale jeho normalizace bylo dosaženo jen u 27,6 % členů této skupiny (8/29). V průběhu studie došlo k poklesu počtu účastníků, v 6. týdnu na 44 (91,67 %) a ve 12. na 37 (77,08 %). Nejčastějším důvodem k ukončení nutriční intervence byla neefektivita (6/11). U dvou pacientů nebyla dostatečná adherence s dietními opatřeními a u jednoho intolerance PEN. V jednom případě se rodiče rozhodli k ukončení účasti na studii v 6. týdnu i přes klinickou účinnost. U těchto pacientů byly zvoleny alternativní terapeutické postupy, EEN ve třech případech, steroidy v šesti a biologická léčba v jednom.

V souvislosti s CDED s PEN se hojně diskutuje o nutnosti obsažení PEN v konceptu CDED. Na tuto otázku se pokusila odpovědět izraelská pilotní randomizovaná studie publikovaná v roce 2022 [31]. Studie se zúčastnilo 40 pacientů naivních na biologickou léčbu ve věku 18–55 let s lehkou až středně těžkou CD, definovanou jako HBI 5–14 bodů. Primárním cílem studie bylo hodnocení dosažení remise definované jako HBI < 5 v 6. týdnu. Celkem 19 pacientů bylo randomizováno do ramene CDED s PEN a 21 do ramene CDED bez PEN. V 6. týdnu dosáhlo klinické remise 68 % (13/19) pacientů v prvém rameni a 57 % (12/20) ve druhém. Nebyl prokázán statisticky významný rozdíl v dosažení remise za použití nebo vynechání PEN v dietní intervenci (p = 0,4618). Z 25 účastníků, kteří dosáhli remise v 6. týdnu, si ji 20 (80 %) udrželo ve 24. týdnu (12 pacientů s CDED s PEN a 8 s CDED). Endoskopické remise ve 24. týdnu dosáhlo 35 % pacientů (14/40; 8 pacientů s CDED s PEN a 6 s CDED). Tato prvotní data naznačují, že by efekt CDED s PEN měl být přítomen i při použití izolované CDED. Jedná se ale o jedinou studii zabývající se touto otázkou.

Prezentovaná data se zabývala vždy jen první a druhou fází CDED s PEN u lehce až středně těžké CD. Chybějící informace stran dlouhodobé účinnosti a efektivnosti této dietní intervence u pacientů s lehkou až těžkou formou CD se snaží doplnit tzv. DIETOMICS-CD trial (ClinicalTrials.gov identifikátor: NCT02843100), jejíž výsledky nebyly dosud publikované. Studie se účastní 63 dětí ve věku 8–18 let.

Závěr

Od prvotního představení CDED s PEN odborné veřejnosti se zvyšuje počet publikovaných zkušeností s touto dietou, ať už ve formě sérií kazuistik, observačních studií, či RCT. Dosud publikovaná data jsou ve shodě stran bezpečnosti užívání CDED s PEN. Tolerance a efektivita této diety se jeví jako vysoká. Nově publikovaná data stran efektivnosti CDED bez nutnosti PEN otevírají dveře k dalšímu širšímu použití CDED. Tato data je však nutno ověřit v dalších dobře navržených studiích na větších souborech pacientů.

Dle dnešních poznatků se jeví, že by CDED s PEN, nebo bez ní mohla mít časem potenciál, aby sloužila jako alternativa k EEN v dietoterapii CD. Do budoucna by se mohla tato dietní intervence využívat ve třech strategických scénářích: jako monoterapie, jako součást kombinované léčby, nebo jako záchranná léčba při LOR [32].

Doručeno/Submitted: 7. 1. 2023

Přijato/Accepted: 10. 2. 2023

MUDr. Nabil El-Lababidi

Centrum dětské gastroenterologie, hepatologie a výživy

Klinika pediatrie a dědičných poruch metabolismu

1. LF UK a VFN v Praze

Ke Karlovu 2

120 00 Praha 2

nabil.el-lababidi@vfn.cz

Gastroent Hepatol 2023; 77(2): 140– 144

Konflikt zájmů: Autoři deklarují, že text článku odpovídá etickým standardům, byla dodržena anonymita pacientů a prohlašuji, že v souvislosti s předmětem článku nemají
finanční, poradenské ani jiné komerční zájmy.
Publikační etika: Příspěvek nebyl dosud publikován ani není v současnosti zaslán do jiného časopisu pro posouzení. Autoři souhlasí s uveřejněním svého jména a e-mailového kontaktu v publikovaném textu.
Dedikace: Tento článek vznikl za podpory grantu Ministerstva zdravotnictví ČR RVO VFN 64165/ 2012 a podpory fi rmy Nestlé Health Science.
Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do bio medicínských časopisů.
Conflict of Interest: The authors declare that the article/ manuscript complies with ethical standards, patient anonymity has been respected, and they state that they have no
financial, advisory or other commercial interests in relation to the subject matter.
Publication Ethics: This article/ manuscript has not been published or is currently being submitted for another review. The authors agree to publish their names and e-mails in the published article/ manuscript.
Dedication: This study was supported by the following research program of the Internal Grant Agency, Ministry of Health of the Czech Republic: RVO VFN 64165/ 2012 and by Nestlé Health Science.
The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for bio medical papers.