Transplantace jater pro chronickou hepatitidu C – význam protivirové léčby v roce 2024

Súhrn

Jaterní selhání při cirhóze i hepatocelulární karcinom (HCC) při HCV infekci představují v západních zemích stále jednu z hlavních indikací k transplantaci jater (LTx). U pacientů s kompenzovanou jaterní cirhózou C má být protivirová léčba zahájena neprodleně, neboť komplikace, tedy dekompenzace onemocnění i HCC, se mohou objevit v krátkém časovém horizontu. Úspěšná protivirová léčba HCV u pacientů s cirhózou snižuje riziko dekompenzace, HCC i riziko úmrtí na selhání jater, a snižuje tak potřebu LTx u těchto pacientů. Léčba u pacienta s dekompenzovanou jaterní cirhózou před LTx má za cíl nejen prevenci rekurence HCV v jaterním štěpu, ale též zlepšení jaterní funkce. U pacientů zařazených do čekací listiny může zlepšení jaterní funkce vést až k vyřazení z čekací listiny. LTx má být zvážena u všech pacientů s chronickým selháním jater při HCV, u nichž předpokládáme po LTx prodloužení života ve srovnání s přirozených průběhem jejich jaterního onemocnění, nebo u nich LTx významně zlepší kvalitu života. LTx má být zvažována v okamžiku, kdy je předpokládaná doba dožití z důvodu jaterního onemocnění jeden rok nebo méně. Před LTx má být pacient podrobně vyšetřen za účelem vyloučení komorbidit, které by LTx zásadně komplikovaly či znemožnily. Zavedení přímo působících antivirotik do léčebných režimů HCV představuje revoluční krok k zabránění rekurence HCV ve štěpu, ať již eradikací HCV ještě před LTx, nebo časnou léčbou po ní. V současné době již rekurence HCV ve štěpu jater nevede k horšímu přežití nemocných transplantovaných pro HCV, výsledky jsou zcela srovnatelné s výsledky LTx pro ostatní diagnózy.

Klíčová slova:

HCV – cirhóza C – jaterní selhání – hepatocelulární karcinom – transplantace jater – rekurence HCV

Úvod

Chronická hepatitida C (HCV) představuje jednu z hlavních příčin chronického onemocnění jater ve vyspělých zemích. Nejnovější celosvětová epidemiologická data dokládají 0,7% prevalenci HCV RNA pozitivity, což odpovídá přibližně 56,8 milionům infikovaných jedinců celosvětově [1]. Data z roku 2015 pro ČR dokládají 1,67% prevalenci anti-HCV pozitivity, 0,93 % jedinců bylo zároveň HCV RNA pozitivních (s prokázanou replikací viru) [2].

Infekce HCV může mít široké spektrum klinických manifestací od infekce bez příznaků přes chronickou hepatitidu s různým stupněm zánětlivé aktivity a fibrózy až k cirhóze s komplikacemi, jako jsou chronické selhání jater a hepatocelulární karcinom (HCC). Cirhózu jater vyvine 15−30 % jedinců v průběhu 10−20 let trvání choroby, za 20–30 let může dojít k rozvoji HCC [3]. Jaterní selhání při cirhóze i HCC při HCV infekci představují v západních zemích stále jednu z hlavních indikací k transplantaci jater (LTx) [4]. Do zavedení přímo působících antivirotik (DAA – direct-acting antivirals) do klinické praxe bylo přežití pacientů transplantovaných pro HCV zcela zásadně ovlivněno průběhem rekurentní HCV infekce po LTx, jejich přežití bylo signifikantně horší ve srovnání s ostatními diagnózami. DAA umožnila nejen léčbu pacientů s pokročilou jaterní cirhózou, čímž bylo dosaženo snížení počtu pacientů indikovaných k LTx pro HCV, ale umožnila také bezpečnou léčbu po LTx v případě, že k rekurenci HCV dojde [5].

Přímo působící antivirotika

Vývoj DAA byl velice rychlý díky pokrokům v poznání replikačního cyklu HCV. Od registrace proteázových inhibitorů první generace v roce 2011, které bylo nutno užívat v kombinaci s peginterferonem-a a ribavirinem (PEG-IFNa a RBV), až k zavedení bezinterferonových režimů podávaných v „jedné tabletě“, neuběhly ani čtyři roky. Je možno říci, že zavedení DAA do klinické praxe představuje pro program LTx jeden z největších kroků po zahájení používání cyklosporinu A.

Replikační cyklus viru hepatitidy C může být zablokován v několika krocích [6]. Skupiny DAA, které jsou v současné době k dispozici, zahrnují NS3-4A proteázové inhibitory, nukleotidová analoga – inhibitory RdRp a inhibitory NS5A proteinu. V současnosti jsou v ČR k léčbě HCV infekce dostupné a ze zdravotního pojištění plně hrazené čtyři léčebné režimy (tab. 1). Výběr antivirotika je ovlivněn genotypem viru, stadiem jaterní fibrózy (event. funkční pokročilostí cirhózy jater), komorbiditami a současně užívanou medikací [5]. Účinnost všech v současnosti používaných léčebných režimů s DAA dosahuje téměř 100 %. Trvalou eradikaci viru nazýváme setrvalou virologickou odpovědí (SVR12 a SVR24), která odpovídá nedetekovatelné HCV RNA v krvi 12 nebo 24 týdnů po ukončení protivirové léčby.

 

Léčba pacientů s kompenzovanou cirhózou

Pacienti s jaterní cirhózou byli vždy v léčbě HCV infekce považováni za speciální skupinu s významně horší účinností i tolerancí léčby, pacienti s jaterní cirhózou a genotypem 1 dosahovali SVR přibližně v 10 % případů [7]. Léčba zatížená závažnými nežádoucími účinky s nízkou šancí na dosažení SVR kontrastovala s naléhavou potřebou tyto pacienty léčit.

V současnosti se léčebné režimy u pacientů s kompenzovanou cirhózou zásadně neliší od režimů, které používáme u pacientů bez cirhózy, přesto však pacienti s kompenzovanou jaterní cirhózou představují stále skupinu osob, u kterých má být protivirová léčba DAA zahájena neprodleně, neboť komplikace z cirhózy vyplývající, tedy dekompenzace onemocnění a HCC, se mohou objevit u těchto nemocných v krátkém časovém horizontu. Úspěšná protivirová léčba HCV s dosažením SVR u pacientů s cirhózou snižuje riziko dekompenzace, HCC i riziko úmrtí na selhání jater, a snižuje tak potřebu LTx u těchto pacientů, přesto část jedinců s již vyvinutou cirhózou může vyvinout fatální komplikace jaterního onemocnění. Riziko dekompenzace onemocnění po úspěšné léčbě je úměrné stupni portální hypertenze před léčbou. Léčba DAA umožní v současné době i léčbu pacientů, kteří by v minulosti léčeni být nemohli, zejména z důvodu předpokládaných hematologických nežádoucích účinků PEG-IFNa a RBV [8].

 

Léčba pacientů s dekompenzovanou cirhózou a pacientů na čekací listině k LTx

Léčba pacientů s dekompenzovanou jaterní cirhózou C, s ascitem, encefalopatií, jaterní dysfunkcí či s anamnézou krvácení při portální hypertenzi zůstává i nadále problematická, a má být proto vedena v centrech, která s léčbou těchto pacientů mají zkušenost, ideálně v centrech transplantačních. Každý pacient s jaterní cirhózou C a dekompenzací onemocnění nebo HCC by měl být zvažován jako kandidát LTx, která je ideální léčebnou metodou u pacientů s konečným stadiem jaterního onemocnění [5].

Pacienti s kompenzovanou jaterní cirhózou, u nichž indikaci k LTx představuje malý HCC v cirhóze, mohou být před LTx léčeni jako ostatní nemocní s dosud kompenzovanou cirhózu (viz výše) [5]. Léčbu mají v období čekání na transplantaci podstoupit pacienti s nízkým rizikem vyřazení z čekací listiny z důvodu progrese tumoru a pacienti, u nichž je předpokládaná doba čekání více než 3 měsíce [9]. Dosažení SVR ještě před LTx zabrání rekurenci HCV v jaterním štěpu, jinak je reinfekce štěpu jater při detekovatelné HCV RNA před LTx prakticky 100 %.

Léčba DAA před transplantací však v žádném případě nemá oddálit zařazení do čekací listiny nebo provedení transplantace samotné [5]. Otázka, zda má být léčba pacientů směřujících k transplantaci vedena před či po LTx, však stále zůstává otevřená a záleží zejména na lokální situaci v jednotlivých transplantačních centrech. Nejdůležitějšími faktory jsou pokročilost onemocnění a předpokládaný čas strávený na čekací listině [5].

U pacientů s dekompenzovanou jaterní cirhózou představují DAA ideální způsob léčby: léčba je krátká, nemá téměř žádné nežádoucí účinky a riziko předčasného ukončení terapie je velice nízké. Naopak šance na dosažení SVR je vysoká, nicméně stále nižší než u pacientů s kompenzovaným onemocněním, a riziko nežádoucích účinků, které můžeme léčbě přisuzovat, stoupá s pokročilostí jaterního onemocnění [10]. U pacientů léčených kombinací sofosbuviru a ledipasviru v reálné klinické praxi počty SVR závisely na přítomnosti cirhózy (94 %), na anamnéze dekompenzace (90 %) a na současném užívání inhibitorů protonové pumpy (94 %) [11].

Léčba u pacienta s dekompenzovanou jaterní cirhózou před LTx má za cíl nejen prevenci rekurence HCV v jaterním štěpu, ale též zlepšení jaterní funkce. U pacientů zařazených na čekací listinu může zlepšení jaterní funkce vést až k vyřazení z čekací listiny, eliminace viru vede k zásadnímu zlepšení hodnot bilirubinu, albuminu a protrombinového času až u jedné třetiny nemocných. Pacienti s funkční klasifikací Child-Pugh B profitují lépe z vyléčení infekce ve smyslu přežití bez nežádoucích příhod 15 měsíců po léčbě ve srovnání s cirhotiky skupiny Child-Pugh C [10].

Vyřazení pacienta z čekací listiny při zlepšení funkce jater je zásadní zejména v západních zemích, v situaci nedostatku orgánů vhodných k transplantaci. U pacientů, kteří jsou z čekací listiny vyřazeni pro zlepšení jaterní funkce, musíme i po úspěšné léčbě nadále monitorovat jaterní funkce a provádět screening HCC [5].

Kombinace DAA sofosbuviru s RBV před LTx byla první použitou kombinací podávanou k zabránění reinfekce jaterního štěpu u pacientů s genotypem 1, kteří byli zařazeni na čekací listinu k LTx s kompenzovanou cirhózou jater. V dnešní době lze k léčbě kandidátů LTx použít libovolnou kombinaci antivirotik s ohledem na syntetickou jaterní funkci. Léčebný režim, který obsahuje inhibitor proteázy, je kontraindikován u nemocných funkční klasifikace Child-Pugh B a C, riziko nežádoucích účinků vyplývá z vysokých koncentrací léků v krvi při jaterní dysfunkci, proto má být pacientům s dekompenzovanou jaterní cirhózou (Child-Pugh B a C) nebo pacientům s funkční pokročilostí Child-Pugh A s anamnézou dekompenzace nabídnuta kombinace sofosbuviru a NS5A inhibitoru, tedy v dnešní době velpatasviru, ideálně bez použití RBV [5].

Účinnost léčby u pacientů s dekompenzovanou cirhózou je nižší ve srovnání s cirhotiky kompenzovanými. U pacientů s MELD skóre ≥ 15 je signifikantně vyšší riziko dekompenzace a rovněž zvýšené riziko nežádoucích účinků spojených s léčbou [12]. Nejvyšší šanci na zlepšení jaterní funkce a vyřazení z čekací listiny po úspěšné protivirové léčbě mají pacienti, kteří mají před léčbou MELD skóre < 16 a dosáhnou poklesu MELD o více než 4 body při ukončení terapie [10]. Naopak u pacientů s MELD skóre ≥ 20 je šance na zlepšení jaterní funkce velice malá. Pacienti dosahující hodnoty MELD skóre ≥ 20 mají být proto léčeni až po LTx a stejně tak jedinci s refrakterními komplikacemi portální hypertenze (ascites, encefalopatie) [5,10].

 

Indikace k LTx u pacientů s dekompenzovanou cirhózou při HCV infekci

LTx má být zvážena u všech pacientů s chronickým selháním jater, u nichž předpokládáme po LTx prodloužení života ve srovnání s přirozeným průběhem jejich jaterního onemocnění nebo u nich LTx významně zlepší kvalitu života. LTx má být zvažována v okamžiku, kdy je předpokládaná doba dožití z důvodu jaterního onemocnění jeden rok nebo méně anebo má pacient z důvodu jaterního onemocnění nepřijatelně nízkou kvalitu života. Před LTx má být pacient podrobně vyšetřen za účelem vyloučení komorbidit, které by LTx zásadně komplikovaly či znemožnily [5,13].

Chronické jaterní selhání při cirhóze je nejčastější indikací k LTx u pacientů s HCV. Pacient má být odeslán do transplantačního centra v případě závažných komplikací jaterní cirhózy, jako jsou variceální krvácení, ascites, hepatorenální syndrom nebo encefalopatie.

V případě jaterní cirhózy je rozhodující funkční pokročilost onemocnění dle MELD skóre (Model for End-Stage Liver Disease) a Child-Pugh skóre [13], LTx má být zvažována u pacientů s MELD skóre ≥ 15 bodů a u pacientů třídy Child-Pugh B. K zařazení na čekací listinu k LTx u jedinců s cirhózou C může dojít i v případě nesplnění funkční pokročilosti podle výše uvedených skóre v případě jiné závažné komplikace cirhózy. Tou může být např. refrakterní ascites při nemožnosti zavedení transjugulárního intrahepatického portosystémového shuntu (TIPS), selhání funkce TIPS, opakované variceální krvácení s nemožností endoskopické léčby, recidivující epizody jaterní encefalopatie či hepatopulmonální sydrom.

 

Indikace k LTx u pacientů s cirhózou C a HCC

Druhou zásadní indikací k LTx u pacientů s cirhózou C je HCC. HCC je u těchto nemocných nejčastějším primárním tumorem jater, s roční incidencí u pacientů s cirhózou C 3–8 % [14]. LTx je optimálním terapeutickým postupem pro časný, neresekabilní HCC v cirhóze C. V případě, že tumor nepřesahuje tzv. Milánská kritéria (solitární ložisko < 5 cm nebo maximálně 3 ložiska, z nichž každé nepřekročí velikost 3 cm), je přežití pacientů po LTx excelentní, 5leté přežití těchto nemocných je > 70 % [15]. Riziko HCC je vyšší u pacientů s aktivní replikací viru, pokročilejší jaterní chorobou, zejména s vyšším stupněm portální hypertenze, u mužů a u osob staršího věku. HCC v necirhotických játrech při HCV infekci je vzácný [16].

Průběh rekurence HCV po LTx

K rekurenci hepatitidy C v jaterním štěpu dojde prakticky u všech pacientů, kteří jsou viremičtí (mají prokazatelnou HCV RNA v krvi) v okamžiku transplantace [17]. Z důvodu podávání imunosuprese po LTx má rekurentní hepatitida C závažnější průběh ve srovnání s přirozeným průběhem onemocnění u imunokompetentních jedinců: rekurence HCV vedla k cirhóze štěpu u neléčených nemocných až u 30 % pacientů v 5 letech po transplantaci, a negativně tak ovlivňovala přežití příjemců ve srovnání s LTx pro ostatní diagnózy [4,18].

Přibližně u 60–80 % příjemců jaterních štěpů můžeme zaznamenat histologickou rekurenci onemocnění v prvním roce po transplantaci [19]. Úspěšná protivirová léčba a dosažení SVR zabrání rozvoji fibrózy jaterního štěpu, čímž se jednoznačně zlepší přežití nemocných [4,18].

Celkové přežití nemocných i štěpů bylo v době před zavedením DAA do klinické praxe významně horší a dosahovalo mezi 64 a 70 % v 5 letech po LTx a 51–69 % v 10 letech od LTx. Rekurence HCV představovala rovněž nejčastější příčinu úmrtí pacientů transplantovaných pro HCV i nejčastější důvod ztráty štěpu [17,18,20].

Agresivní varianta rekurence HCV infekce v jaterním štěpu je nazývána těžkou cholestatickou hepatitidou C a bez léčby HCV k ní dojde u 2–8 % nemocných [21,22]. Pro cholestatickou hepatitidu C je typická významná hyperbilirubinemie spolu s vysokou koncentrací HCV RNA v séru, nejčastěji nastávající v prvních 6 měsících od LTx. V histologickém obraze typicky pozorujeme lobulární zánět, proliferaci žlučovodů a cholestázu, přemosťující a splývající nekrózy jsou rychle nahrazovány vazivem [22]. Bez léčby vede těžká cholestatická hepatitida C velmi rychle ke ztrátě štěpu a úmrtí [21].

Faktory, které přispívaly k rychlé progresi rekurentní HCV infekce, byly vyšší věk pacienta, HIV koinfekce či afroamerický původ příjemce. Dalším rizikovým faktorem nepříznivého průběhu byl vyšší věk dárce. K nepříznivému průběhu dále přispívala anamnéza léčené akutní celulární rejekce, diabetes mellitus a reaktivace CMV po LTx. Vysoká viremie časně po transplantaci rovněž predikovala nepříznivý průběh onemocnění [17].

 

Léčba rekurence HCV po LTx v roce 2024

Zavedení DAA do léčebných režimů HCV představuje revoluční krok k zabránění rekurence HCV ve štěpu, ať již eradikací HCV ještě před transplantací, nebo časnou léčbou po LTx.

Pacienti po LTx s rekurencí HCV mají být léčeni fixní kombinací sofosbuviru a velpatasviru 12 týdnů, bez použití RBV [5], SVR při užití tohoto léčebného režimu u příjemců jater je 96 % [23]. Při použití této léčebné kombinace neočekáváme zásadní lékové interakce s imunosupresivními léky, jako jsou takrolimus, cyklosporin A, kortikosteroidy, mykofenolát mofetil či everolimus [5].

Druhou možností léčby po LTx je podání kombinace glekapreviru s pibrentasvirem, doba léčby je rovněž 12 týdnů. Účinnost této kombinace hodnotila studie MAGELLAN-2: léčeno bylo 80 pacientů po LTx, nikdo z nemocných neměl cirhózu štěpu. SVR dosáhlo 78/80 pacientů (97,5 %) [24]. Při léčbě kombinací glekapreviru s pibrentasvirem je třeba pečlivě ověřit možné lékové interakce a monitorovat hladiny imunosupresiv. Režim je naopak vhodný pro pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin či pravidelně hemodialyzovaných [5].

V současné době již rekurence HCV nevede k horšímu přežití nemocných transplantovaných pro HCV, výsledky jsou zcela srovnatelné s výsledky LTx pro ostatní diagnózy [4].

Výsledky transplantace jater pro HCV infekci v Transplantcentru IKEM

S příchodem DAA do klinické praxe počet pacientů indikovaných k LTx pro HCV, ať již pro chronické jaterní selhání, či HCC, postupně klesal (graf 1), celkem podstoupilo LTx pro HCV 224 pacientů mezi roky 1995 a 2023. Pacienti indikovaní k LTx do roku 2014 (éra IFN) byli signifikantně mladší ve srovnání s pacienty indikovanými k LTx v éře DAA (od dubna 2024), 53,6 vs. 61,3 let (p < 0,0001).

V éře léčby IFN bylo častější indikací k LTx chronické jaterní selhání při cirhóze C, v éře DAA pak byl nejčastější indikací HCC v kompenzované či dekompenzované cirhóze (HCC: 36/152 vs. 47/72; p < 0,0001).

Celkem 97,3 % pacientů bylo infikováno genotypem HCV 1b. Do roku 2014 dosáhli před LTx SVR pouze dva pacienti zatímco v éře DAA dosáhlo SVR již před LTx 19/72 pacientů (1,3 vs. 26,4 %; p < 0,0001).

V éře léčby IFN zahájilo po LTx léčbu HCV pouze 97/152 (63,8 %) pacientů, přestože rekurence HCV byla zaznamenána u všech nemocných. Léčbu nezahájili nemocní se zjevnou kontraindikací léčby IFN a nemocní, kteří zemřeli časně po LTx, nejčastěji v souvislosti s těžkou časnou rekurencí HCV v jaterním štěpu. I přes závažné nežádoucí účinky a fakt, že naprostá většina pacientů byla infikována nejhůře léčitelným genotypem 1b, dosáhlo v našem souboru 43,3 % pacientů SVR léčbou založenou na peg-IFNα a RBV.

V éře DAA, od dubna 2014, byli všichni pacienti, kteří nedosáhli SVR před LTx, léčeni časně, v okamžiku, kdy byla potvrzena rekurence HCV (pozitivní HCV RNA a/nebo biopsie štěpu). Medián zahájení léčby byl 3,7 měsíce po LTx, léčba byla vedena dle doporučení platných v dané době, zejména s ohledem na dostupnost jednotlivých léčebných režimů na trhu v ČR. K léčbě bylo indikováno 52 pacientů, 51 z nich dosáhlo SVR (98,1 %) první léčbou, u jednoho pacienta došlo k relapsu infekce po léčbě 12týdenní kombinací sofosbuviru s ledipasvirem a RBV, následná léčba kombinací sofosbuviru, velpatasviru a voxilapreviru byla úspěšná. Jediná pacientka, která nebyla protivirově léčena, zemřela 4 měsíce po LTx na časnou rekurenci HCC.

Přežití pacientů transplantovaných pro HCV bylo signifikantně horší ve srovnání s ostatními diagnózami, pokud porovnáváme celou skupinu pacientů bez ohledu na dobu transplantace, a tedy i dostupnost DAA (1-, 3-, 5- a 10leté přežití 89, 82, 73 a 60 % pro HCV a 95, 90, 85 a 72 % pro ostatní diagnózy; p < 0,0001; graf 2a).

Přežití podskupiny pacientů transplantovaných pro HCV v éře DAA (od 4/2014) bylo srovnatelné s přežitím pacientů transplantovaných pro ostatní diagnózy ve stejném časovém období, 4/2014–12/2022 (1- a 5leté přežití 97 a 80 % pro HCV a 96 a 82 % pro ostatní diagnózy; graf 2b).

Přežití bylo významně lepší u pacientů, kteří dosáhli SVR, ve srovnání s těmi, kteří SVR nedosáhli či protivirovou léčbu vůbec nepodstoupili (5leté přežití 89, 42 a 25 %). Ze skupiny nemocných transplantovaných v éře IFN zemřelo 15 pacientů na selhání jaterního štěpu, 14 selhání bylo zapříčiněno rekurentní hepatitidou C, jeden štěp selhal z důvodu chronické rejekce. V době DAA nedošlo u žádného z pacientů k úmrtí z důvodu selhání štěpu jater.

 

Závěr

Zavedení DAA sofosbuviru do léčby HCV v prosinci 2013 v USA a v lednu 2014 v Evropě zcela změnilo možnosti léčby HCV infekce před a po LTx a zásadním způsobem přispělo ke snížení mortality způsobené rekurencí HCV infekce v jaterním štěpu. V současné době se přežití nemocných s HCV neliší od ostatních diagnóz a počet pacientů, kteří z důvodu HCV infekce transplantaci potřebují, trvale klesá.