Akutní poškození ledvin u kriticky nemocných a střevní dysmikrobie

Súhrn

Úvod: Akutní poškození ledvin (AKI – acute kidney injury) se vyskytuje u kriticky nemocných pacientů s výrazným dopadem na jejich morbiditu a mortalitu. Náhlé snížení renálních funkcí ovlivňuje činnost a funkci jiných orgánů, mezi jinými také střevo navozením střevní dysmikrobie, jež recipročně zhoršuje průběh AKI a může také vést k rozvoji chronické nefropatie. Cíl: Patofyziologie AKI, sepse a střevní dysmikrobie v kritickém stavu pacienta s dopadem na vývoj nemoci a jiné orgánové systémy s možnostmi jejího pozitivního ovlivnění nutričními opatřeními. Závěr: Kriticky nemocní pacienti zejména v septickém stavu komplikovaném AKI jsou náchylní ke komplikacím typu střevní dysmikrobie, sekundární sepse a imunodeficience. Léčba základního onemocnění a jeho komplikací spolu s nutriční podporou napomáhá ke zlepšení klinického stavu této skupiny nemocných.

Klíčová slova:

akutní poškození ledvin – dysmikrobie – střevní mikroflóra– sepse

Úvod

Kriticky nemocní pacienti hospitalizovaní na jednotce intenzivní péče (JIP) představují obvykle heterogenní skupinu nemocných s několika společnými faktory, které přispívají ke zhoršení jejich morbidity a mortality. Jedním ze závažných ukazatelů zhoršení klinického výstupu kritických chorých je akutní poškození anebo selhání ledvin (AKI) a dalšími velmi důležitými faktory jsou zvýšené riziko vzniku sepse, sklon k malnutrici, a tím obecně k těžkému proteinovému katabolizmu. AKI bývá výsledkem několika koincidujících činitelů, přičemž mezi nejdůležitější z nich řadíme septický stav, hypovolemii a ischemii nebo naopak tekutinové přetížení. Z dalších příčinných faktorů lze uvést nefrotoxicitu nezbytné život zachraňující terapie a střevní dysmikrobii. Mezi AKI, septickým stavem a střevní dysmikrobií panuje reciproční vztah, kdy zhoršení jednoho parametru potencuje vznik a vývoj dalších komplikací v ostatních orgánech, čemuž v akutní nefrologii říkáme interorgánová anebo kolono-renální komunikace [1].

Definice a klasifikace akutního poškození a selhání ledvin

Akutní poškození ledvin je obecně definováno jako náhlý stav s poklesem renálních metabolických a exkrečních funkcí projevující se retencí zplodin katabolizmu dusíku, tedy zvýšením sérového kreatininu (S_krea) a obvykle také urey. Močovina je nicméně obecným markerem odrážejícím stav vodního metabolizmu a samostatně nemusí být pouze známkou probíhajícího AKI. Druhým faktorem indikujícím AKI je pokles diurézy definovaný podle doporučení KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) z roku 2012 [2]. Klasifikace AKI podle KDIGO 2012 vychází z předchozí široce užívané AKIN nebo RIFLE a rozděluje pacienty do tří stadií podle zmíněných dvou základních faktorů, přičemž:

1.
Stadium AKI je charakterizováno zvýšením S_krea na 1,5–1,9násobek bazální hodnoty anebo jeho zvýšení o ≥ 26,5 μmol/l (≥0,3 mg/dl); a/nebo poklesem diurézy < 0,5 ml/kg/hod. za 6–12 hod.

2.
Stadium AKI je charakterizováno zvýšením S_krea na 2,0–2,9násobek bazální hodnoty a/nebo poklesem diurézy < 0,5 ml/kg/hod. ≥ 12 hod.

3.
Stadium AKI je charakterizováno zvýšením S_krea na 3násobek bazální hodno- ty (nebo hodnotu S_krea > 353,6 μmol/l), a/nebo poklesem diurézy < 0,3 ml/ ///kg/hod. za ≥ 24 hod., nebo anurií přetrvávající ≥ 12 hod., nebo zahájením náhrady renálních funkcí (RRT).

K rychlé diagnostice AKI postačuje zjištění elevace S_krea ≥ 26,5 μmol/l v průběhu 48 hod. anebo 1,5násobek původní hodnoty S_krea, k němuž došlo v posledních 7 dnech, nebo pokles diurézy < 0,5 ml/kg/hod. za posledních 6 hod. [2]. Zvýšení S_krea a pokles diurézy jsou náhradou za vypočítanou a odhadovanou glomerulární filtraci (eGFR), podle níž vývoj AKI nelze hodnotit a zůstává důležitým indikátorem v hodnocení vývoje chronické nefropatie (CKD). Důležitý je také časový interval vzniku renálního selhání, který je pro AKI obvykle < 7 dní a pro CKD zase > 3 měsíce. Fázi renálního poškození mezi těmito krajními časovými intervaly nazýváme akutní onemocnění ledvin (AKD – acute kidney disease).

Sepse, septický šok a střevní dysmikrobie

Obecně nejčastější příčinou vzniku AKI u kriticky nemocných je sepse (>50 %). Sepse je deregulovaná reakce živého organizmu na infekci (bakteriální, virovou, mykotickou), definovaná podle mezinárodního konsenzu Třetí mezinárodní konsenzuální definice sepse a septického šoku (Sepsis-3). Pro určení stupně orgánové dysfunkce se používá skóre SOFA (Sequential Organ Failure Assessment) hodnotící respirační selhání, počet trombocytů, renální poškození, systolický tlak a potřebu vazopresorů, GCS (Glasgow Coma Scale) skóre a jaterní insuficienci [3]. Spouštěčem zánětlivé odpovědi v organizmu je endotoxin, kterým může být lipopolysacharid G-negativních bakterií, peptidoglykan G-pozitivních bakterií, RNA virů nebo mannan u hub, jenž je rozeznáván imunitním systémem hostitele jako PAMPs (s patogenem asociované molekulární vzory). Ty následně spouští tvorbu cytokinů přes aktivaci Toll-like receptorů typu 4 (TLR4) na povrchu cílových imunitních buněk (ale také renálních buněk) a dráhy NF-kB nebo cestou intracelulární aktivace kaspázy 11 a tvorby s patogenem asociovaných molekulárních vzorů (DAMPs). Důsledkem uvedených procesů je aktivace buněčné smrti, tzv. pyroptózy [4]. Septický šok je definován jako stadium vývoje sepse, u něhož jsou základní poruchy oběhového systému a buněčného metabolizmu natolik hluboké, že podstatně zvyšují mortalitu. Hypotenze rezistentní vůči tekutinové resuscitaci vyžadující léčbu vazopresorickou podporou a zvýšení sérového laktátu > 2 mmol/l jsou v současnosti nejvýznamnější kritéria pro diagnózu septického šoku. Globálně onemocní sepsí každý rok přibližně 48,9 mil. lidí a až 11 mil. jich zemře v důsledku septického šoku. Nejvyšší incidence sepse byla zaznamenána v subsaharské Africe, Oceánii a jihovýchodní Asii, přičemž mezi jednotlivými regiony existují značné rozdíly. Navzdory jistému snižujícímu se výskytu a úmrtnosti je sepse stále hlavní příčinou poškození zdraví na celém světě [5]. Sepse samotná mění diverzitu střevní mikroflóry již za 6 hod. od svého vzniku, čímž může přispívat mimo jiného ke vzniku akutní šokové plíce (ARDS). Vedle vlivu septického kritického stavu hraje podstatnou roli také život zachraňující nezbytná antimikrobiální terapie. Typicky vymizí bakterie rodu Faecalibacterium, Prevotella, Blautia a čeledi Ruminococcaceae, které jsou známými producenty mastných kyselin s krátkým řetězcem (SCFA), jež přispívají k ochraně ledvin [6].

Septické akutní poškození / selhání ledvin a jeho vliv na střevní mikroflóru

Základní patofyziologický proces, jenž způsobí vznik septického AKI, je aktivace zánětu a nadprodukce prozánětlivých a protizánětlivých cytokinů. Samotné AKI je výsledkem několika patofyziologických mechanizmů zahrnujících prerenální příčiny, poruchu intrarenální hemodynamiky, změny glomerulárního endotelu, pokles tubulárního průtoku se zvýšením tubulárního úniku tekutin a selhání mikrocirkulace [7]. Uvolnění prozánětlivých cytokinů zejména interleukinu 6 (IL-6), tumor necrosis factor alpha (TNFa) a interleukinu 1 (IL-1) má v ledvinách několik přímých a nepřímých důsledků:

1.
selhání renální makrocirkulace v důsledku arteriální vazodilatace;

2.
selhání renální mikrocirkulace na podkladě porušení cévní glykokalyx;

3.
mitochondriální dysfunkci s oxidativním stresem při nadprodukci reaktivních kyslíkových radikálů (ROS);

4.
poruchu a změnu buněčného metabolizmu z protizánětlivého stavu s oxidativní fosforylací na prozánětlivý stav s převahou aerobní glykolýzy;

5.
dysfunkci systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) [8].

Selhání renální mikrocirkulace je podmíněno také vznikem glomerulárních zkratů a zúžením eferentní arterioly s poklesem intraglomerulárního tlaku a následně také eGFR a diurézy. Vznik glomerulárních zkratů je přímým důsledkem aktivace endotelu s nadprodukcí cytokinů a oxidačním stresem [9].

Vliv AKI v kritickém stavu na střevní sliznici a mikroflóru

Střevní mikroflóra (přibližně 1 000 druhů bakterií, přičemž počet jejich poddruhů může být mnohem větší) funguje jako fyziologická bariéra proti kolonizaci patogenních kmenů, jinak je to proces známý jako kolonizační rezistence [10]. Střevní mikroflóra je tvořena mikroorganizmy náležícími do skupin Eucaryota, Archaea a Bacteria. K základním kmenům mikroorganizmů jsou řazeny např. Proteobacteria, Fusobacteria, Bacteroides, Firmicutes, Planctomycetes, Lentisphaerae, Microsporidia, Melainabacteria, Actinobacteria, Formicata, Ciliophora, Stramenopiles, Apicomplexa, Fungi-Ascomycota, Fungi-Basidiomycota [11]. V septickém kritickém stavu, jak již bylo zmíněno, dochází ke změně diverzity střevní mikroflóry záhy po uvolnění endotoxinu a aktivaci imunitní odpovědi [12]. Střevo se poté stává jedním z důležitých zdrojů potencování zánětlivého procesu a zdrojem dalších nežádoucích septických komplikací.

Vznik AKI neznamená pouze snížení funkce jednoho životně důležitého orgánu, ale také nezanedbatelný účinek na další orgány a orgánové systémy s následkem jejich závažného poškození. Vedle plic, mozku, srdce, jater a kostní dřeně je závažně napadena funkce také střevní mikroflóry se vznikem střevní dysmikrobie. Na vznik poruchy střevního epitelu a střevní dysmikrobie mají u AKI zásadní vliv následující faktory:

• nahromadění močoviny (urey) – vzniká při poruše clearance vody a akumulace dusíkatých katabolitů metabolizmu proteinů. Urea je metabolizována na amoniak za pomocí bakterií, jež vlastní enzym ureázu v následujícím cyklu:
  (CO (NH₂) ₂ + H₂O ® CO₂ + 2NH₃;
  NH₃ + H₂O ® NH₄OH;
• zvýšení tvorby prozánětlivých cytokinů (IL-6, IL-1b, TNFa);
• retence vody a tekutinové přetížení – vedou k otoku střevní stěny;
• aktivace vrozené a adaptivní imunitní odpovědi – vrozená imunitní odpověď zahrnuje aktivaci monocytů, makrofágů a cytokiny aktivovanou kinázu lehkého řetězce myosinu. Adaptivní imunitní odpověď je charakterizována zvýšením tvorby interleukinu 17A (IL-17A) přes aktivaci signální dráhy buněk Th17 [13].

Všechny zmíněné faktory zásadním způsobem naruší střevní epiteliální mezibuněčné spojení (tight-junctions) s následkem intracelulárního influxu luminálních toxinů a bakteriální translokace se vznikem lokálního a systémového zánětu [14]. K samotné retenci vody u kriticky nemocných přispívá jednak léčba tekutinovou resuscitací při potřebě stabilizovat hemodynamický stav a jednak porušení cévní glykokalyx v důsledku aktivace zánětu [15]. Funkce endoteliální glykokalyx, což je membrána tvořená zejména mukopolysacharidy, proteoglykany a hyaluronany, spočívá v udržení fyziologické cévní permeability a v jejich antitrombogenních vlastnostech [16]. Sepse, aktivace reaktivních kyslíkových radikálů (ROS), nadprodukce cytokinů, ale také samotné AKI vedou k poruše cévní glykokalyx se zvýšením cévní permeability a únikem tekutin bohatých na bílkoviny do intersticia. Další exogenní přísun tekutin v tomto stadiu nemoci ve snaze restituovat hemodynamický stav nemocného má závažný dopad na ledviny, ale i na střevo. V ledvinách dochází v důsledku zvýšení zevního (intraabdominálního) tlaku ke zvýšení renálního venózního tlaku a cévní rezistence. Následný intersticiální edém a venózní kongesce ledvinné tkáně přímo ovlivní tubulární tlak, sníží eGFR a ultrafiltrační gradient [17].

Mezi AKI a střevní slizniční bariérou existuje meziorgánová komunikace, při níž vznik střevní dysmikrobie dále zhoršuje průběh renálního selhání. Střevní dysmikrobie vzniklá při vývoji AKI ovlivňuje jeho další progresi s potenciálním nežádoucím vývojem renální glomerulosklerózy a fibrózy s následným rozvojem chronické nefropatie. Na uvedeném procesu spouštěném změnou střevní mikroflóry a jejich metabolitů se může účastnit několik důležitých faktorů [13]:

• zvýšení tvorby uremických toxinů v gastrointestinálním traktu;
• snížení tvorby mastných kyselin s krátkým řetězcem (SCFA).

Se snížením renálních funkcí dochází v lidském organizmu k akumulaci toxických látek, které jsou nazývány uremické toxiny a obecně je jejich závažný dopad na orgány a orgánové systémy popsán u chronické nefropatie. Uremické toxiny jsou definovány jako organické látky vznikající v průběhu snížení renálních funkcí u pacientů s AKI nebo CKD s potenciálně toxickými účinky na metabolické procesy jednotlivých orgánů a systémů. Jejich účinky mohou být např. neurotoxické, jiné zase kancerogenní nebo teratogenní a typicky vedou k vyjádření symptomatologie uremického syndromu u pacientů v pokročilém stadiu CKD. Podmínkou pro jejich označení jako uremických toxinů je v první řadě jejich identifikace a poté přímá souvislost mezi jejich přítomností v krvi a orgánovou nebo systémovou symptomatologií u snížení funkce ledvin. V případě zhoršení renálních funkcí může dojít k jejich neadekvátní produkci, nebo naopak ke snížení jejich renální eliminace. Dělení uremických toxinů je založeno na klasifikaci EUTox (European Uremic Toxin) na několik různých skupin [18]:

• sloučeniny malé molekulové hmotnosti (<500 Da) rozpustné ve vodě bez vazby na bílkoviny krevní plazmy – např. myo- inositol, asymetrický dimetyl arginin (ADMA1), trimethylamin-N-oxid, guanidin, inosin, symetrický dimetyl arginin, pseudouridin, hypoxantin, sorbitol, arabinitol, urea, kreatinin, tymin, kyselina močová, uridin, xantin, xantosin;
• sloučeniny vázané na bílkoviny krevní plazmy – např. indoxyl-sulfát, p-krezol-sulfát, homocystein, pentosidin, kyselina kynurenová, glyoxal, putrescin, p-OH-hippurát;
• sloučeniny střední molekulární hmotnosti (>500 Da) – např. b2-mikroglobulin, IL-6, IL-18, IL-1b, endotelin, adiponectin, adrenomedulin, b-endorfin, neuropeptid Y, parathormon, cystatin C, resistin, leptin, orexin A, ghrelin, TNFa.

Uremické toxiny tvořené střevní mikroflórou u nemocných s AKI a CKD jsou uvedeny v tab. 1.

Podle výsledků experimentální studie Jianga et al. (2024) s uměle navozeným AKI po podání cis-platiny u zvířat může např. indoxyl-sulfát přispívat ke vzniku uremické encefalopatie cestou uvolnění TNFa z makrofágů a mikroglie, čímž je snížena exprese organických anionových transportérů, synaptofyzinu a MAP2 (mikrotubule associated protein 2) cestou aktivace NF-κB dráhy. Poslední dva zmíněné faktory – synaptofysin a MAP2 – jsou dávány mimo jiného do souvislosti s těžkými neurologickými poruchami, zejména při jejich deficitu [21].

Vybrané uremické toxiny a jejich účinky u akutního selhání ledvin jsou uvedeny v tab. 2.

Role SCFA u kriticky nemocných pacientů s AKI

V průběhu anaerobní fermentace vlákniny a uhlohydrátů produkuje střevní mikroflóra mimo organických kyselin a plynů zejména mastné kyseliny s krátkým řetězcem (tzv. SCFA), z nichž acetát, propionát a butyrát jsou považovány za nejdůležitější z hlediska ovlivnění přirozené rovnováhy mezi mikroby a hostitelem [40]. Metabolický proces vzniku SCFA je katalyzován velkou skupinou enzymů náležících do skupiny tzv. CAZ enzymů (carbohydrate-active enzymes) – působících na sacharidy. Ty jsou obecně děleny na tři základní skupiny:

1. glykosidové hydrolázy (GHs);

2. polysacharidové lyázy (PLs);

3.
lytické polysacharid- -monooxygenázy [41].

Produkce acetátu je nejméně specifickým procesem, do něhož náleží funkce všech střevních bakterií na rozdíl od tvorby propionátu a butyrátu, které mohou produkovat jen specifické formy bakteriálních kmenů. Butyrát je produkován také z aminokyselin, acetátu a laktátu bakteriemi řazenými do řádu Clostridiales (Firmicutes), Ruminococcaceae, Erysipelotrichaceae cestou butyryl-CoAacetát CoA-transferázy nebo cestou fosfotransbutyrylázy a butyrátkinázy. Propionát může být rovněž produkován z různých substrátů zahrnujících aminokyseliny, sacharidy nebo laktát a bakteriálními kmeny, např. Firmicutes, Negativicutes nebo Lachnospiraceae [42].

V organizmu se SCFA vážou na receptory spřažené s G-proteiny (Gpr) na střevním epitelu, ale mohu také difundovat přes epitel a ovlivňovat střevní imunitní a nervový systém. V ledvinném parenchymu a v renální arterii jsou exprimovány čtyři typy receptorů pro SCFA – Gpr41, Gpr43, Gpr109a (free fatty acid receptor) a Olfr78 – čímž mohou v ledvinách ovlivňovat tři patofyziologické mechanizmy [43]:

1. regulace krevního tlaku:

prostřednictvím vazby na Gpr41 snižují krevní tlak pravděpodobně prostřednictvím navození vazodilatace;

prostřednictvím vazby na Olfr78 v renální glomerulární aferentní arteriole vedou ke zvýšení uvolňování reninu a ke zvýšení krevního tlaku;

2. akutní poškození/selhání ledvin:

v experimentálním modelu ischemicko-reperfuzního postižení (IRI) ledvin bylo zjištěno, že léčba acetátem, propionátem nebo butyrátem dokázala po IRI snížit riziko poškození ledvin (měřené plazmatickým kreatininem);

3. chronická nefropatie:

u CKD dochází k expanzi střevní mikroflóry, která produkuje uremické toxiny a k potlačení mikroflóry, která produkuje SCFA.

Obecně je střevní produkce SCFA považována za renoprotektivní s protizánětlivými a imunomodulačními účinky zejména ve fázi kritického stavu s AKI. Nicméně právě v tomto případě je jejich tvorba výrazně narušena. Experimentálně na zvířecích modelech bylo prokázáno, že přidání vlákniny do diety zvířatům s AKI vedlo k výrazné úpravě střevní dysbiózy se zvýšením přítomnosti bakterií druhu Bifidobacterium a Prevotella produkujících SCFA. Zvířecí modely AKI s vysokým přísunem vlákniny ve stravě vykazovaly v experimentu lepší renální funkce, menší tubulární poškození, snížené riziko vzniku intersticiální fibrózy a inhibici histonové deacetylázy [44]. Vše ale pouze za předpokladu přítomnosti receptorů Gpr41 anebo Gpr109A. Kromě účinku na renální parenchym ovlivňuje příznivě jejich tvorba střevní imunitu prostřednictvím produkce interleukinu 22 (IL-22) CD4+ T lymfocyty a vrozenými imunitními buňkami vazbou na receptor Gpr41 a inhibicí histonové deacetylázy [45]. SCFA mohou nově působit jako jedny z možných potenciálních terapeutických cílů u poškození ledvin [46].

Nutriční změny u pacientů s AKI

Akutní poškození nebo selhání ledvin představuje pro nemocného závažný stres, jenž je následován porušenou metabolickou a hyperkatabolickou odpovědí s aktivací kontraregulačních hormonů (katecholaminy, kortizol), imunitních mediátorů (tromboxanu TxA2, prostaglandinů PGE2, PGF2a) a zvýšenou tvorbou prozánětlivých cytokinů (IL-6, IL-1, TNFα). Dalšími faktory, jež přispívají k rozvinutí těžkého katabolického stavu, jsou metabolická acidóza a také suprese tvorby růstového hormonu. Na podkladě triády nutričních změn u AKI, které představují periferní inzulinová rezistence, aktivovaná lipolýza a proteinový katabolizmus, dochází k hyperglykemii, hypertriacylglycerolemii, k degradaci proteinů, ale také ke změně v konverzi aminokyselin. Obecně ubývají zejména větvené aminokyseliny (např. valin a leucin) a dále glutamin a fenylalanin. Podmíněně esenciálními aminokyselinami se stávají např. tyrozin a arginin [47]. Včasná fáze proteinového katabolizmu u kriticky nemocného se rozvíjí v prvních 24 hod. hospitalizace a k jeho dalšímu prohloubení dochází za 48 hod. po pobytu na JIP. Těžká malnutrice se rozvine obecně až u 42 % kriticky nemocných, což vede ke zvýšené mortalitě, prodloužení pobytu na JIP a zvýšenému riziku komorbidit (např. sekundární sepse, rhabdomyolýza). Proteinový katabolizmus u pacientů s AKI obecně představuje 3–4 g tělesné hmotnosti na den, ale zcela jiné hodnoty jsou u pacientů s těžkým selháním ledvin a potřebou zahájení RRT. Ztráty aminokyselin v průběhu intermitentních RRT (např. hemodialýza) se mohou pohybovat v rozmezí 10–25 g na jednu proceduru v závislosti na její intenzitě, což představuje přibližně 10 % z celkové ztráty dusíku. Nejvíce ztrát aminokyselin je na ureogenezi a při již zmíněném katabolizmu, přičemž dusíková bilance je PCR (protein catabolic rate) = 6,25 × × 25 g/den = 156 g/den. To může představovat až 2,2 g/kg/den u 70kg člověka [48]. Tyto hodnoty mohou být zásadně ovlivněny také výběrem léčebné modality RRT a v septickém stavu se obecně užívají velmi účinné typy dialyzačních membrán nebo hemofiltrů, příp. také cytokinových adsorbérů schopných odstranění látek střední molekulové hmotnosti, aminokyselin a cytokinů [49].

Možnosti nutriční intervence u pacientů s AKI

V první řadě je důležité si uvědomit fakt, že pacienti kriticky nemocní s AKI, nebo bez něj jsou velmi heterogenní skupinou. Tím je myšleno, že se může jednat o nemocné po chirurgických výkonech, traumatologické pacienty, dále nemocné po úrazu mozku, s rhabdomyolýzou anebo se sepsí. U septických kriticky nemocných s AKI bez úplného pochopení patofyziologie sepse by mohly jakékoliv potenciálně iatrogenní zásahy určené k nápravě abnormálních klinických parametrů, jako je hyperglykemie či negativní dusíková bilance, vést také k dalšímu poškození organizmu. Podobně jako snížené viscerální proteiny odráží negativní dusíková bilance pravděpodobně probíhající zánět a nemusela by sloužit jako vhodný cíl pro nutriční terapii. Nadměrná expozice glukóze a inzulinu by pravděpodobně mohla vést k inhibici tvorby mastných kyselin, oxidaci a autofagii, tedy metabolických drah, které podporují přežití a omezují AKI v preklinických modelech sepse [50].

Otázkou zůstává, nakolik by jednoduchá nutriční opatření mohla snížit u kriticky chorých tvorbu uremických toxinů, a ovlivnit tím vývoj AKI. V klinické praxi je možné podávání prebiotik (nestravitelné sacharidy), probiotik (živé mikroorganizmy), SCFA, ale také provedení dekontaminace střeva pomocí adsorbentů, např. Kremezin (AST-120), čímž se může odstranit např. indoxyl-sulfát a také snížit riziko přechodu AKI do CKD, což bylo potvrzeno výsledky experimentálních studií, a také u nemocných s progresivní formou CKD [51,52]. V doposud jediné randomizované klinické studii Chávez-Inigues et al. (ClinicalTrial.gov NCT 03877081) provedené u 92 septických pacientů s AKI byl srovnáván účinek podání probiotika (Simbin RNL – 540 mg) s obsahem Streptococcus thermophilus, Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium longum na návrat renálních funkcí, azotemii a 6měsíční mortalitu. Při 7denním podávání probiotik byl jejich nejvyšší účinek zaznamenán na pokles urey, ale diuréza, potřeba zahájení RRT, elektrolytové abnormality a návrat renálních funkcí byly mezi porovnávanými skupinami podobné a podání probiotik u kriticky nemocných bylo hodnoceno jako bezpečné [53]. Více dostupných dat je ze studií provedených u stabilních pacientů s CKD v predialyzační fázi (eGFR = 10–30 ml/min/1,73 m²), kde bylo také zkoumáno podávání tzv. synbiotik, tj. kombinace prebiotika + probiotika (studie SYNERGY). Synbiotická terapie dle výsledků této výzkumné práce nesnížila sérové koncentrace zásadního uremického toxinu indoxyl-sulfátu, ale vedla k úpravě střevní mikroflóry, zejména při obohacení o Bifidobacterium a úbytku Ruminococcaceae. Navíc užívání synbiotik snížilo průměrnou sérovou koncentraci neméně důležitého uremického toxinu p-krezol-sulfátu o l4 mmol/l [54]. Nicméně studie SYNERGY II provedená u 68 z původních 166 pacientů ve stadiu CKD G3–4 s eGFR = 15–60 ml/min/1,73 m² přišla se závěrem, že dlouhodobé podávání synbiotik a úprava střevní mikroflóry obohacením o Bifidobacterium a Blautia spp. vede ke snížení eGFR o 3,14 ml/min/1,73 m² a ke zvýšení S_krea o 20,8 µmol/l v porovnání s podáváním placeba. V každém případě tato problematika vyžaduje další pečlivé zkoumání [55]. Studie, které by zkoumaly efekt synbiotik na ovlivnění střevní mikroflóry a zlepšení interorgánové komunikace mezi střevem a ledvinami, nebyly doposud provedeny.

Podle doporučení ESPEN (The European Society of Clinical Nutrition) 2021 je nezbytné u pacientů v jakémkoli stadiu AKI nebo AKD provést vyšetření na nutriční screening již za 48 hod. pobytu na JIP. Podle zachování funkčnosti gastrointestinálního traktu je preferována včasná enterální výživa spíše než včasná parenterální nutrice. K posouzení energetického výdeje (EE) a energetické potřeby je nejvhodnější použití nepřímé kalorimetrie a v případě, že není na dané JIP k dispozici, poskytne lepší hodnocení EE než prediktivní rovnice použití VO₂ (spotřeba kyslíku) z plicního arteriálního katétru nebo VCO₂ (produkce oxidu uhličitého) z ventilátoru. V časné fázi akutního onemocnění by měla být podávána hypokalorická výživa (nepřesahující 70 % EE) a po 72 hod. lze kalorickou dodávku zvýšit až na 80 ze 100 % naměřeného energetického výdeje [56]. Podle výsledků retrospektivní čínské studie (Wang et al.) bylo u 2 364 septických pacientů zjištěno, že při včasném zahájení enterální nutrice je nižší riziko vzniku AKI, přičemž časová hranice pro iniciaci nutrice byla 53 hod. [57]. Nicméně podle randomizované kontrolované multicentrické francouzské studie NUTRIREA-2 (ClinicalTrials.gov, NCT01802099) provedené u 2 410 kriticky nemocných pacientů v šoku na umělé plicní ventilaci se zahájením včasné enterální anebo parenterální výživy za 24 hod. po intubaci s cílem dosažení normokalorického příjmu 20–25 kcal/kg/den nesnížila časná izokalorická enterální výživa mortalitu ani riziko sekundárních infekcí, ale byla naopak spojena s vyšším rizikem zažívacích komplikací ve srovnání s časnou izokalorickou parenterální výživou [58]. U kriticky nemocných s AKI může být klinický obraz doprovázen také průjmem vznikajícím v důsledku uremického syndromu a v tomto stadiu nemoci je tedy diskutabilní zejména tolerance enterální výživy, jež může také změnit složení střevní mikroflóry a vést k průjmu. V klinické humánní studii (Ni et al.) provedené u 14 kriticky nemocných byly prokázány změny v bakteriálním složení střevní mikroflóry při podávání enterální výživy, přičemž dominantními se staly kmeny Firmicutes, Proteobacteria, Bacteroidetes, Actinobacteria a Verrucomicrobia, a podle genového vyšetření bylo potvrzeno jedenáct biomarkerů svědčících pro přítomnost kmenů Klebsiella a Enterococcus. Rovněž četnost střevních bakterií a jejich diverzita u pacientů s enterální výživou byly významně nižší než u pacientů bez ní [59]. Pečlivé zvážení příčiny průjmu a možnost podání probiotik v tomto stadiu onemocnění je jednou z možností ovlivnění střevní mikroflóry vedle zásadních terapeutických možností ke zvládnutí primárního onemocnění, tedy obvykle nezbytné zahájení náhrady renálních funkcí. Výjimkou jsou nemocní, u nichž je podání probiotik kontroverzní, např. pacienti s neutropenií nebo těžce imunosuprimovaní. Při zahájení jakékoli modality RRT je nezbytné počítat s již výše uvedenou ztrátou aminokyselin, které je v mnoha případech nutné podávat v parenterální výživě. V současnosti v komplexní léčbě a výživě pacientů s AKI není jednoznačně doporučena „orgánově specifická“ výživa. Přípravky pro enterální výživu anebo sipping obsahující vlákninu, pokud jsou pacientem tolerovány, by mohly přispět k požadované produkci SCFA, a tím také napomoct k ochraně ledvin. Obecně je v kterémkoli stadiu AKI vhodné dosažení celkového příjmu energie 25–30 kcal/kg/den (KDIGO 2012, ESPEN) a dle možností je léčbu i výživu kriticky nemocného pacienta žádoucí přizpůsobit aktuálnímu klinickému stavu, potřebě RRT, příčině nemoci a případným komorbiditám.

Závěr

Kriticky nemocní pacienti zejména v septickém stavu komplikovaném akutním poškozením/selháním ledvin jsou také náchylní ke komplikacím typu střevní dysmikrobie, sekundární sepse a imunodeficience. Léčba základního onemocnění a jeho komplikací spolu s nutriční podporou vedenou s cílem zvrátit patologický stav napomáhá ke zlepšení klinického stavu a výstupu u této skupiny nemocných.