Idiopatické střevní záněty a autoimunitní pankreatitida

Súhrn

Autoimunitní forma pankreatitidy je subtypem pankreatitidy chronické. První typ onemocnění (LPSP – lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis) je řazen mezi klinické formy skupiny nemocí označených jako IgG4-related disease. Druhý typ autoimunitní pankreatitidy (idiopathic duct-centric pancreatitis) je charakterizován typicky nálezem substancí GEL (granulocytární epitelové léze). Tato forma se vyskytuje u mladších jedinců, kdy je hladina IgG4 až na výjimky normální a je ve 20–30 % provázena nálezem idiopatických střevních zánětů, především ulcerózní kolitidy. Třetí typ autoimunitní pankreatitidy byl sice popsán, je však stále předmětem diskuzí. Počty osob s idiopatickými střevními záněty a nálezem druhého typu autoimunitní pankreatitidy jsou nejvyšší u osob s ulcerózní kolitidou – až dvě třetiny všech nemocných. Ve studii Mayo Clinic bylo nalezeno 19 osob s idiopatickými střevními záněty ve skupině 43 nemocných s autoimunitní pankreatitidou druhého typu, podobně japonská studie nalezla autoimunitní pankreatitidu v 11 případech souboru 52 nemocných s idiopatickým střevním zánětem. Podobné výsledky prokázaly i další studie. Idiopatické střevní záněty s autoimunitní pankreatitidou jsou diagnostikovány ve 20 % případů a terapie steroidy je obvykle úspěšná.

Klíčová slova:

idiopatický střevní zánět – autoimunitní pankreatitida prvního typu – autoimunitní pankreatitida druhého typu

Úvod

Autoimunitní onemocnění trávicího traktu tvoří významná skupina chorob postihujících především tenké střevo, tlusté střevo, hepatobiliární systém a pankreas.

Autoimunitní postižení trávicích orgánů lze rozdělit do tří skupin:

1.
autoimunitní onemocnění spojené s pozitivitou HLA (human leukocyte antigen);

2.
IgG4 (imunoglobulin G4) asociovaná onemocnění – IgG4-related disease;

3.
ostatní autoimunitní onemocnění trávicího traktu [1,2].

Idiopatické střevní záněty (IBD) jsou onemocnění s nejasnou etiologií. Nejčastěji jsou s etiologií IBD spojeny faktory enviromentální, alterace střevní mikroflóry i faktory genetické [3,4]. Zásadními onemocněními jsou ulcerózní kolitida (UC) a Crohnova choroba (CD). V klinické praxi jsou používány dva HLA sérologické markery, jejichž nález může být nápomocným v rozlišení mezi UC a CD. Zatímco UC má typicky pozitivní průkaz přítomnosti autoprotilátek ANCA (antineutrofilní plazmatické autoprotilátky), pro CD je charakteristickým průkaz autoprotilátek krevního séra – ASCA (anti-Saccharomyces cerevisiae autoprotilátky) [5]. Senzitivita protilátek ASCA je v rozmezí 37–42 %, specificita 70–100 %. Senzitivita autoprotilátek ANCA činí 70 % a specificita až 98 % [6].

Kromě diagnostického přínosu pro UC a CD je HLA klasifikace spojena s diagnostikou některých mimostřevních projevů IBD, jako je primární sklerotizující cholangitida, postižení některých kloubních spojení, plicní změny, nálezy dermatologické [7,8], postižení oční anebo dutiny ústní [9]. Idiopatické střevní záněty patří mezi nemoci s vysokým rizikem indukce autoimunitních stavů a stavů zánětlivých [10].

Mezi klinické manifestace IBD patří postižení slinivky břišní. To je identifikovatelné jako:

1.
asymptomatické zvýšení sérových hladin pankreatických enzymů – amylázy, lipázy;

2.
akutní pankreatitida;

3.
chronická pankreatitida;

4.
autoimunitní pankreatitida IgG4 pozitivní;

5. pankreatický karcinom.

V etiologii elevace pankreatické amylázy a lipázy v krevním séru hrají významnou roli faktory genetické, imunologické, nutrice i hydratace, dále přítomnost enterobakterií, které produkují ve střevě amylázu s její exkrecí do cévního systému tenkého střeva, a změny na úrovni mikrocirkulace [11]. Nálezy vztahu přítomnosti IBD a pankreatické enzymatické aktivity nejsou jednotné. Dle studie Heikuse et al. [12] koreluje zvýšení hladin pankreatických enzymů s histologickými nálezy pankreatu, ale studie Hegnhoje et al. [13] žádný vztah mezi hladinou pankreatických enzymů a progresí CD nenalezla.

Asymptomatické zvýšení pankreatických enzymů

Charakteristickými enzymy produkovanými slinivkou břišní jsou lipáza a amyláza. Lipáza díky tomu, že je převážně produkována pankreatem a má vyšší specificitu oproti amyláze. Amyláza se vyskytuje ve dvou izoenzymech jako P-amyláza (pankreatická) a S-amyláza (slinná). Zatímco zdrojem P-izoformy je pankreas, S-amyláza je produkována převážně slinnou žlázou. Z celkové amylazemie pak tvoří 45 % amyláza pankreatická a 55 % amyláza slinná. Studie z roku 1990 hodnotící soubor 237 nemocných s IBD prokázala hyperamylazemii u 11 % osob a hyperlipazemii u 7 % osob. Častěji se jednalo o nemocné s UC než s CD [13]. Další studie hodnotící nálezy u 83 jedinců s UC a 97 osob s CD, kteří neměli žádné znaky onemocnění pankreatu, nalezla hyperamylazemii v 8,2 %, v 50 % byl zvýšen pankreatický izoenzym. Korelace mezi aktivitou zánětu nebo lokalizací prokázána nebyla [14]. Bokemeyer popsal v roce 2002 u souboru 136 nemocných s IBD (70 osob s UC a 66 osob s CD) hyperamylazemii ve 14 %. Nebyla prokázána korelace s hodnotou C-reaktivního proteinu (CRP) ani s klinickým obrazem – aktivitou střevního zánětu, tj. s indexem aktivity CDAI (Crohnʼs disease activity index) [15].

Pankreatická onemocnění

První studie popisující vztah pankreatitidy a UC byla zveřejněna již v roce 1950 Ballem et al. [16]. Jednalo se o studii post mortem, kdy u 86 pitvaných osob se základní diagnózou UC byla u 46 jedinců (53 %) zjištěna diagnóza chronické intersticiální pankreatitidy.

Nová mechanistická definice chronické pankreatitidy z roku 2016 definuje onemocnění jako fibrotizačně-inflamační syndrom, na jehož vzniku se účastní faktory genetické, environmentální a skupina tzv. rizikových faktorů. „Konceptuální model chronické pankreatitidy“ dělí vývoj a průběh chronické pankreatitidy do pěti stadií označených velkými písmeny A–E, a to na fázi iniciální, která je klinicky asymptomatická, následovanou fází časné formy chronické pankreatitidy, dále fází rozvinutého onemocnění s jasnými klinickými znaky až po fázi terminální. Pro tuto fázi je charakteristickým znakem fibrotizace žlázy se ztrátou funkčního parenchymu, což ve svých důsledcích vede k exokrinní i endokrinní pankreatické nedostatečnosti [17].

V 80. letech dokumentovala řada prací vztah mezi chronickou pankreatitidou a IBD. Studie z Taiwanu nalezla incidenci chronické pankreatitidy 10krát vyšší u osob s IBD než u populace bez střevního onemocnění [18]. U nemocných s pankolitidou je chronická pankreatitida diagnostikována častěji než u skupiny jedinců léčených totální kolektomií.

Autoimunitní pankreatitidy

Autoimunitní forma chronické pankreatitidy IgG4 pozitivní (AIP), která je jednou z forem chronické pankreatitidy, patří rovněž mezi stavy, které jsou v korelaci s přítomností idiopatických střevních zánětů. Prevalence IgG4 pozitivních plazmatických buněk je vysoká u jednoho z typů AIP, a to u 1. typu. Autoimunitní pankreatitida je součástí systému řady chorob, které zahrnují postižení jater, biliárního systému, plic a střeva. Tato skupina je označena jako IgG-related disease a může simulovat i léze nádorové [19]. Postižené orgány histologicky charakterizuje přítomnost lymfoplazmatické infiltrace a fibrotizace [20]. Studie Topala et al. [21] hodnotící prevalenci pozitivity IgG4 v plazmatických buňkách osob s IBD, ale bez přítomnosti AIP, zjistila v 17,6 % přítomnost IgG4 ve střevních biopsiích.

Autoimunitní pankreatitidy patří mezi významné zástupce chorob skupiny IgG4-related disease a jsou děleny do dvou typů [22].

Jako LPSP (lymphoplasmatic sclerosing pancreatitis) je označena AIP 1. typu; je typickým zástupcem chorob zařazených mezi IgG4-related disease. Mezi tuto skupinu chorob patří postižení jater IgG4-related hepatopatie, IgG4 sklerozující cholangitida, IgG4-related gastropatie a IgG4-related kolonopatie [2].

Typickým znakem AIP je obstrukční ikterus, který je často příznakem iniciálním. Významný je údaj o alergické predispozici, která je popisována u 10–20 % nemocných. Stejně tak často nacházíme lymfadenopatii. Břišní bolest je uváděna u 48 % nemocných a častým příznakem je hubnutí. Většinou onemocní muži průměrného věku 62 let. Komplikacemi průběhu onemocnění je objevení se diabetu a známky endokrinní nedostatečnosti. V diagnostice je důležité histologické vyšetření tkáně, kde pro potvrzení diagnózy svědčí nález lymfoplazmatických infiltrátů s obsahem IgG4 pozitivních plazmatických buněk, tzv. storiformní fibrózy a obliterativní flebitidy [23]. U 40 % je detekována infiltrace eozinofilními granulocyty. Diagnosticky je významný nález poměru IgG4+/IgG > 40 % a absolutní počet > 10 IgG4 pozitivních plazmatických buněk / high-power field [24].

V roce 2003 byla poprvé popsána AIP 2. typu [25]. Charakteristickými znaky této formy pankreatitidy označené jako IDCP (idiopatic centroductal sclerosing pancreatitis) je kromě lymfoplazmocytárních infiltrátů periduktálně i pozitivita granulocytárních epitelových lézí (GEL), diagnosticky významného markeru pro 2. typ AIP. Substrátem pro vznik GEL je infiltrace neutrofilními infiltráty epiteliálních vrstev pankreatických vývodů.

Diferenciální diagnostika obou typů autoimunitní pankreatitidy (tab. 1)

Autoimunitní pankreatitida 2. typu je méně častá než 1. typ, postihuje převážně mladší jedince, není však dominantní u žádného z pohlaví. Epidemiologická data publikovaná Hartem et al. [26] nalezla u americké populace nález AIP 2. typu u 14 % nemocných, u Evropanů u 13 % pacientů, avšak v Asii pouze u 4 % osob. Konkomitantním nálezem u tohoto typu AIP je přítomnost IBD. Recentní studie De Pertise et al. [27] nalezla přítomnost IBD ve více než v 80 %. Ve starších studiích byla popisována asociace mezi pankreatitidou a IBD u 15–45 % osob [28,29]. Multicentrická mezinárodní studie hodnotila soubor 96 osob, z nichž 76 nemocných mělo diagnostikovánu UC (79 %), 18 osob CD (19 %) a dva nemocní měli neurčený IBD (2 %). Jednalo se o mladší nemocné průměrného věku 35 let. Ve 20 % osob byla diagnostikována přítomnost AIP 1. typu a v 72 % AIP 2. typu. V 8 % byl nález uzavřen jako blíže nespecifikovatelný typ AIP. Dle výsledků autoři uzavírají, že přítomnost IBD je především spojena s AIP 2. typu a nejčastějším střevním onemocněním je UC. V případě existence vazby AIP–IBD stoupá riziko indikace kolektomie. Při dlouhodobém sledování těchto osob vzniká obvykle endokrinní/exokrinní pankreatická nedostatečnost [30]. V observační studii zahrnující více než 4 000 nemocných s AIP byla prevalence IBD 10,5 %. Studie potvrdila, že nejčastěji existuje vztah mezi AIP 2. typu a UC, kde iniciálním příznakem je AIP. Ta má sice typické zvýšení pankreatických enzymů, avšak většinou s lehčím průběhem AIP [31].

Existence 3. typu AIP je popsána a v praxi všeobecně akceptována [32]. Tato forma AIP je uváděna jako většinou zcela asymptomatická pankreatitida, která je exkluzivně spojena se vznikem maligního stavu. Dochází k poškození pankreatických acinů i duktů, a to prostřednictvím tzv. imunitních checkpoint inhibitorů (anti-PD-1 a anti-CTLA4). Nebyl dosud popsán vztah této formy AIP k postižení střev.

U pacientů s IBD je vhodné v etiologii pankreatitidy zvážit i léky indukovanou pankreatitidu. Téměř všechny léky používané v terapii IBD patří do skupin léků, které mohou indukovat AIP, přičemž mezi nejčastěji popisované patří thiopuriny. S vývojem novějších léků však byla monoterapie thiopuriny z velké části nahrazena novějšími imunosupresivy. Dle recentní studie jsou s běžně používanými léky u IBD včetně biologik/malých molekul s akutní pankreatitidou silně spojeny pouze thiopuriny a kyselina 5-aminosalicylová [33].

Kazuistika

Pacientka, 46 let, úřednice, byla přijata pro bolesti břicha, nauzeu a pocit nadměrné střevní plynatosti. V předchorobí udávala, že je sledována pro atopický ekzém a před 5 lety byla vyšetřena pro četné průjmovité stolice s příměsí hlenu a krve. Po provedení koloskopie byla stanovena diagnóza UC s maximem změn v oblasti rektosigmoidea. V době nynějšího vyšetření užívá perorálně Salofalk v udržovací dávce 2 g denně. Při uvedené medikaci udává nejvýše 3 neformované stolice denně, a to bez patologické příměsi, bez makroskopické přítomnosti krve. Nemocná je pravidelná kuřačka cca 10 cigaret denně po dobu 8 let. Nynější onemocnění začalo jako náhlá, svíravá bolest ve středním epi/mezogastriu, bolest byla provázena nauzeou, ale pacientka nezvracela. Břišní bolest neměla jednoznačnou propagaci, snad do oblasti levého epigastria. Nápadné bylo, že jí jen velmi málo odcházely střevní plyny, přitom měla pocit nadmutí břicha.

V objektivním nálezu byl suspektní subikterus sklér, naznačena facies abdominalis, stěna břišní nad úrovní hrudníku, poklepově nadměrná střevní plynatost, ale typický ileózní stav nevyjádřen, omezená je peristaltika. Laboratorní hodnoty: leukocyty 10,8 × 10⁹/l, bez anemie, trombocyty 180 × 10⁹/l, bilirubinemie 21,0 µmol/l, normální ALT, AST, cholesterolemie 4,9 mmol/l, triglyceridemie 1,12 mmol/l, glykemie 5,7 mmol/l, S-amyláza 15,6 µkat/l a zvýšené IgG4 280 mg/l. Na CT vyšetření břicha byl pankreas difuzně zvětšený, bez cyst, pankreatický vývod nezobrazen. Tvar slinivky břišní suspektního tvaru „párku“ jako obraz AIP (obr. 1). Doplnili jsme endosonografii pankreatu s biopsií, histologicky prokázáno stroma bohaté na zánětlivé infiltráty, neutrofilní periacinární infiltráty, pozitivita granulocytárních epiteliálních lézí a ojedinělé plazmatické buňky IgG4. Nález odpovídá AIP 2. typu u nemocné s UC.

Závěr

Studie z Asie uvádějí prevalenci autoimunitní pankreatitidy u nemocných s idiopatickými střevními záněty 0,3–0,5 %, což je 100krát vyšší hodnota než u běžné populace [34,35]. Nemocní s autoimunitní pankreatitidou 2. typu v četnosti výskytu autoimunitní pankreatitidy u osob s idiopatickými střevními zánětu převažují. Jedná se o mladší jedince a nejčastějším střevním nálezem je ulcerózní kolitida [36–38], s prevalencí 5,8 %; resp. až 16 % [34]. Diagnóza idiopatického střevního zánětu předchází diagnózu autoimunitní formy pankreatitidy v rozmezí 2–5 let [28]. Střední věk osob, u nichž v souvislosti s idiopatickým střevním zánětem byla diagnostikována autoimunitní forma pankreatitidy, je v průměru 35 let, rozdíl mezi pohlavími nebyl nalezen. Nejednotný je názor, zda přítomnost autoimunitní pankreatitidy u osob s idiopatickým střevním zánětem ovlivní průběh střevního onemocnění. Zdá se, že jak u osob s ulcerózní kolitidou, tak u nemocných s Crohnovou nemocí, když je aktuální klinický nález rizikovým pro indikaci kolektomie, je riziko vzniku autoimunitní pankreatitidy nejvyšší [39]. V době stanovení diagnózy autoimunitní formy pankreatitidy nacházíme až v 70 % případů vysokou zánětlivou aktivitu střevního onemocnění, což podporuje teorii o efektu systémového zánětu v patogenezi autoimunitní pankreatitidy [28,40]. Terapeutická odpověď na kortikoterapii bývá úspěšná. Recentní publikace z roku 2021 uvádějí příznivý terapeutický efekt u osob s autoimunitní formou pankreatitidy podáváním kolchicinu [41].

Není pochyb o existenci vztahu mezi idiopatickými střevními záněty a onemocněním pankreatu, včetně autoimunitní formy pankreatitidy. S existencí tohoto vztahu je nutno v klinické praxi počítat, aby tak nedošlo k přehlédnutí možných závažných onemocnění.