EUS-navigovaná radiofrekvenční ablace v pankreatu

Súhrn

Incidentální cystické léze pankreatu jsou diagnostikovány se zvýšenou frekvencí v důsledku častějšího používání zobrazovacích vyšetření pomocí počítačové tomografie nebo magnetické rezonance u asymptomatických pacientů, kteří podstupují vyšetření z jiných důvodů. U určitých lézí, jako jsou neuroendokrinní tumory, mucinózní cystadenomy a intraduktální papilární mucinózní neoplazie, existuje významné riziko přítomnosti či vzniku malignity. Endosonograficky navigovaná radiofrekvenční ablace (EUS-RFA) umožňuje selektivní ablaci ložiska pankreatu s minimálním poškozením okolní tkáně a mohla by být alternativní metodou léčby pro pacienty, kteří operaci nechtějí, nebo ji nemohou absolvovat, nebo si nepřejí dlouhodobé sledování. Na základě dostupných pilotních studií se EUS-RFA jeví jako slibná, technicky proveditelná metoda léčby neoplazií pankreatu, která dle dostupných studií prokázala vysokou technickou a přijatelnou klinickou úspěšnost při nízké morbiditě. Sdělení nabízí přehledný souhrn užití EUS-RFA u solidních a cystických neoplazií pankreatu a v závěru popisuje dvě vlastní kazuistiky. V obou případech byla endoskopická léčba technicky proveditelná a nevyskytly se žádné periprocedurální ani postprocedurální komplikace.

Klíčová slova:

radiofrekvenční ablace – pankreas – neuroendokrinní tumor – pankreatická cystická léze

Pankreatické cystické léze

Pankreatické cystické léze (PCL) jsou diagnostikovány se zvýšenou frekvencí. Typicky je to u asymptomatických pacientů v důsledku rozšířeného používání a zlepšení kvality břišních zobrazovacích vyšetření indikovaných z jiných důvodů. Pankreatické cystické léze jsou náhodně objeveny při 2–20 % vyšetření počítačovou tomografií (CT) nebo magnetickou rezonancí (MR) [1,2]. Jejich přesný výskyt není znám, nicméně s věkem exponenciálně stoupá. Se stárnoucí populací se proto celkový počet osob s diagnózou PCL pravděpodobně výrazně zvýší [3,4]. Pankreatické cystické léze mohou být buď nenádorové, nebo nádorové, přičemž se předpokládá, že nádorové představují více než 50 % všech případů. Vzhledem k tomu, že některé PCL mohou být maligní nebo mít maligní potenciál, je pro stanovení optimální strategie léčby pacientů s PCL nutná správná diagnostika a často také zařazení do sledovacího programu. Intraduktální papilární mucinózní neoplazie (IPMN) jsou nejčastějšími PCL s maligním potenciálem, následované mucinózními cystickými neoplaziemi (MCN) a solidními pseudopapilárními neoplaziemi (SPN), které rovněž nesou riziko malignity. Pseudocysty, serózní cystadenomy (SCN) a další vzácné cysty jsou obecně benigní. Přesná diagnostika PCL je často svízelná, zejména pokud jsou malé [5,6].

Podle dlouhodobé studie Choi et al. bylo riziko vzniku karcinomu u IPMN s nízkým rizikem 3 % po 5 letech a 8 % po 10 letech, zatímco u IPMN s vysokým rizikem bylo riziko 10 % po 5 letech a 25 % po 10 letech. Kumulativní riziko vzniku karcinomu v dlouhodobém horizontu u různých typů IPMN jasně potvrzuje dilema spojené s managementem PCL v rozhodování mezi sledováním a chirurgickým řešením [7].

Neuroendokrinní tumor pankreatu

Neuroendokrinní tumory pankreatu (pNET) tvoří přibližně 3 % všech primárních malignit slinivky břišní s roční incidencí méně než 1 případ na 100 000 osob [8]. Výskyt pankreatických NET (pNET) < 2 cm pozoruhodně vzrostl, což nejspíše souvisí také s lepšími a přesnějšími zobrazovacími metodami a s narůstajícím používáním endoskopické ultrasonografie. pNET vykazují širokou heterogenitu ve svém biologickém chování.

Neuroendokrinní nádory pankreatu (NET) pocházejí z endokrinní tkáně slinivky. Pankreatické NET se dělí na dvě základní skupiny: funkční a nefunkční. Funkční NET se vyznačují nadměrným vylučováním různých hormonů a mohou být spojeny s řadou klinických syndromů. Mezi funkční NET patří inzulinomy, gastrinomy, glukagonomy a somatostatinomy. Nefunkční tvoří většinu pankreatických NET (až tři čtvrtiny) a sdílejí histologické a patologické vlastnosti s funkčními, neprodukují ale hormony. Je důležité poznamenat, že cílem léčby funkčních NET je především eliminovat neuroendokrinní nádorové buňky tak, aby byla zastavena nadměrná hormonální hypersekrece. U nefunkčních NET je léčba především zaměřena na zamezení dalšího růstu a postupu nádoru. Náhodně zjištěné nefunkční NET mohou představovat složitý problém při rozhodování o léčbě, zejména pokud je jejich největší průměr < 2 cm. Funkční NET nebo NET o velikosti ≥ 2 cm, které mají vyšší riziko metastazování, by měly být řešeny chirurgickou resekcí, obvykle prostřednictvím pankreatikoduodenektomie nebo distální pankreatektomie [9].

Chirurgické odstranění je volbou léčby pNET u mladých a zdravých pacientů a u lézí s postižením hlavního pankreatického vývodu a/nebo lokální invazí (např. dilatace hlavního pankreatického vývodu, žlučových cest, vaskulární a nodální postižení). Naopak konzervativní léčbu lze zvážit u asymptomatických, dobře diferencovaných nefunkčních pNET o velikosti < 2 cm, u pacientů postižených mnohočetnou endokrinní neoplazií typu 1 a u vybraných pacientů (významná komorbidita, pokročilý věk) se sporadickými typy pNET [10]. Ve studii PANDORA nemělo 89 % těchto pacientů během mediánu sledování 17 měsíců žádné známky progrese [11]. Evropská společnost pro neuroendokrinní nádory proto doporučuje aktivní sledování u pacientů s asymptomatickými nefunkčními pNET < 1 cm a individuální přístup u těch s nádory mezi 1 a 2 cm, přičemž hlavními faktory jsou komorbidity pacientů a typ potřebné chirurgické resekce.

U pacientů, kteří nejsou způsobilí k operaci nebo ji odmítají, závisí volba léčby na stadiu onemocnění, příznacích a histologických vlastnostech nádoru. Mezi možnosti léčby patří analoga somatostatinu a paliativní terapie metastatického onemocnění jater (např. chemoembolizace, radioembolizace, arteriální embolizace a radiofrekvenční ablace).

Operace slinivky břišní

Operace pankreatu je velmi technicky náročný výkon, a to zejména v případě hemiduodenopankreatektomie. Zákrok s sebou nese velmi vysoké riziko pooperační morbidity, které často dosahuje 30 %, a také definitivní riziko mortality, které se v referenčních centrech pohybuje od 1 do 3 % [10]. Tato rizika mohou být ještě vyšší u starších pacientů s komorbiditami. Nedávná rozsáhlá studie hodnotící 1 290 pacientů resekovaných pro PCL navíc ukázala, že pouze 49 % z nich mělo dysplazii vysokého stupně nebo malignitu [11]. Na druhou stranu je dlouhodobé sledování pacientů s ložiskovými lézemi pankreatu nákladné a je spojeno s psychickou zátěží pacientů. Léčbu PCL a pNET tak ovlivňuje řada faktorů včetně komorbidit pacientů, očekávané délky života, rizika pooperačních komplikací včetně endokrinní a exokrinní insuficience a také rizikových faktorů souvisejících s nádorem (lokalizace, velikost, grade, funkční stav).

Všechny výše uvedené důvody zdůrazňují potřebu alternativních možností léčby – endoskopické ablační metody, která by minimalizovala zátěž chirurgického zákroku a výskyt peri- a pooperačních komplikací. U pacientů, kteří nejsou schopni nebo ochotni podstoupit chirurgický zákrok, lze zvážit nechirurgické metody léčby pNET včetně přímé ablace nádoru pomocí injekce etanolu nebo radiofrekvenční ablace. V tomto případě lze využít endoskopické sonografie, která se používá nejen k diagnostice PCL či NET vč. cytologického či histologického vyšetření, ale také k doručení vysokofrekvenčního proudu za účelem ablace tkáně.

Radiofrekvenční ablace

Radiofrekvenční ablace (RFA) je miniinvazivní léčebná metoda využívaná pro lokální destrukci nádorové masy. Destrukce se dosáhne dostatečně zvýšenou teplotou, která vyvolá nevratné buněčné poškození cílové tkáně při minimalizaci lokálních a systémových komplikací. RFA využívá vysokofrekvenční střídavý proud, který v místě přiložení elektrody vyvolá fokální termické poškození tkáně. Teploty mezi 60 a 100 °C vznikají v důsledku vysokofrekvenčního střídavého proudu o frekvenci 400–500 kHz. Ionty ve tkáni se snaží sledovat měnící se směry střídavého proudu. Jelikož je zahřívání nejúčinnější v oblastech s vysokou proudovou hustotou, jsou tkáně nejblíže elektrodě zahřívány nejvíce, zatímco vzdálenější oblasti přijímají teplo tepelným vedením. Teploty > 60 °C způsobují denaturaci bílkovin a následnou ztrátu intracelulární tekutiny, což vede ke koagulační nekróze. Teplota > 100 °C je jinak účinná, vede k zuhelnatění, karbonizaci a odpařování. Vznik vodní páry a karbonizace tkáně vedou ke zvýšení impedance tkáně a snížení účinnosti účinku RFA [12–14].

Po ablaci RFA se v lézi vyskytují tři zóny [12–14]:

• centrální zóna koagulační nekrózy;
• periferní nebo přechodná zóna subletální hypertermie;
• okolní nezasažená tkáň.

Centrální zóna ablace je tedy obklopena periferní zónou tvořenou okolní tkání, do níž se teplo šíří spíše vedením a postupně se od centrální zóny snižuje. Buňky v této periferní zóně, která je definována také jako oblast, kde jsou buňky vystaveny teplotám mezi 40 a 60 °C, nemusí obdržet smrtelnou tepelnou dávku, ale přesto jsou vystaveny tepelnému stresu [15]. Subletální teploty mohou vyvolat poškození mitochondrií nebo tepelně zprostředkovanou aktivaci lyzozomů, což vede k apoptotické smrti buněk, avšak může dojít i k jejich obnově.

Předpokládá se, že teplo je odváděno s proudící krví, čímž se snižuje účinnost RFA [16,17]. Tepelné poškození závisí na typu, délce a šířce elektrody, elektrické vodivosti tkáně, teplotě dosažené zařízením RFA a délce zahřívání, proto je důležité správné nastavení generátoru.

Radiofrekvenční ablaci lze provádět různými přístupy v závislosti na lokalizaci a histologii léze: transkutánním přístupem pod radiologickou kontrolou např. pro hepatocelulární karcinom (HCC) a ložiskové jaterní metastázy, intraoperačním přístupem pro hluboko uložené léze, endobiliární cestou pro inoperabilní malignity pankreatobiliárního traktu nebo endoskopickým transmurálním přístupem pod endosonografickou kontrolou pro pankreatické nebo periluminální léze. Hlavní výhodou RFA je její minimální invazivita a bezpečnost. Jedná se rovněž o ověřenou metodu léčby maligních jaterních lézí, zejména hepatocelulárního karcinomu a Barrettova jícnu. Mezi nové indikace patří neuroendokrinní nádory pankreatu, cystické neoplazie pankreatu, cévní ektazie žaludečního antra a radiační proktitida [16].

Endosonograficky navigovaná radiofrekvenční ablace

Endoskopická ultrasonografie (EUS) využívá vysokofrekvenční ultrazvukovou sondu umístěnou na předním konci endoskopu k vyšetření stěny gastrointestinálního traktu a okolních orgánů, tkání a podezřelých lézí. EUS poskytuje přímé endoskopické a ultrazvukové zobrazování, což zlepšuje přístup k místům lézí a minimalizuje poškození okolních orgánů a tkání. Tato technika zvyšuje diagnostickou přesnost a je široce používána při diagnostice onemocnění slinivky břišní. V posledních letech vedl vývoj technologie EUS k významnému pokroku, přičemž EUS se vyvinula z diagnostického nástroje na minimálně invazivní léčebnou metodu.

Požadavek na méně invazivní náhradu chirurgického zákroku a úspěch RFA u nádorů jater podpořily její použití u nádorů slinivky břišní. EUS-RFA umožňuje selektivní ablaci ložiska pankreatu s minimálním poškozením okolní tkáně. Dřívější pokusy na zvířatech s EUS-RFA prokázaly dostatečnou bezpečnost této experimentální metody.

V současné době jsou k dispozici dva hlavní typy RFA elektrod pro použití prostřednictvím EUS. Monopolární RFA má uzavřený okruh, který zahrnuje radiofrekvenční generátor, jehlu s elektrodou, neutrální podložku a pacienta. Habib™ EUS-RFA (1 Fr, EMcision Ltd., Londýn, Spojené království), 19 G EUS-RFA (Radionics, Inc., Burlington, MA, USA) a EUSRA RF elektroda (18/19 G, STARmed, Koyang, Korea) jsou monopolární elektrody, které se používají pro pankreas. Dále je dostupný ještě bipolární RFA katétr se dvěma intersticiálními elektrodami. Na trhu je také dostupná hybridní kryotermická sonda (14 G, Hybrid-Therm; ERBE, Tubingen, Německo) [16,18–20]. V USA jsou Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) schváleny pouze Habib EUS-RFA sonda a EUSRA RF elektroda. V Evropě je pro použití schválena také hybridní kryotermická sonda.

Sonda Habib™ EUS-RFA je tvořena vláknem, které se zavádí tenkou aspirační jehlou do cílové léze. EUSRA RFA je jehlová sonda, jejíž kovová část jehly je izolovaná po celé délce s výjimkou koncového hrotu (jehož délka se pohybuje v rozmezí 5–26 mm). Sondy RFA jsou připojeny ke generátorům a jsou navrženy tak, aby dodávaly přesnou energii do cílové léze. Hrot jehly nebo sondy je zaveden a umístěn na vzdálený konec cílové léze. Energie je dodána po potvrzení umístění pomocí EUS (obr. 1). Po určité době prodlevy se kolem jehly objeví echogenní bubliny potvrzující ablaci tkáně. U rozsáhlejších lézí lze elektrodu přemístit tak, aby ablovala další zónu po stejné trajektorii nebo pomocí techniky vějířovitého pohybu.

Radiofrekvenční ablace u PCL

Celkové klinické zkušenosti s EUS navigovanou RFA pro PCL jsou velmi omezené. V pilotní multicentrické studii bylo šest pacientů s mucinózní cystou (MCN, IPMN nebo mikrocystický adenom) ošetřeno pomocí RFA (Habib sonda). U všech pacientů byl zákrok úspěšně dokončen. Zobrazovací vyšetření za 3–6 měsíců po zákroku ukázalo úplné vymizení cyst ve dvou případech, zatímco u zbývajících pacientů došlo ke zmenšení o cca 50 %. Dva pacienti měli po zákroku mírné bolesti břicha. Byly použity dva různé generátory energie a náhodně byly použity výkony od 5 W do 25 W [21].

Ve studii Bartheta et al. mělo 17 z 31 pacientů pankreatickou cystu (16 IPMN, 1 MCN, průměrná velikost 28 mm, rozmezí 9–60 mm). Po 12 měsících cysta zcela vymizela u jedenácti pacientů a u jednoho pacienta se její průměr zmenšil o > 50 % (celková míra odpovědi 71 %), všech dvanáct murálních nodulů zcela vymizelo. Vyskytly se tři nežádoucí příhody, z toho dvě u prvních dvou léčených pacientů (jedna pankreatitida, jedna perforace tenkého střeva). Po úpravě protokolu se objevila pouze jedna další komplikace (stenóza pankreatického vývodu) [22,23].

Studie Crina et al. dospěla k závěru, že nižší výkon aplikovaný po delší dobu může vést k většímu, byť pomalejšímu poškození. V této studii bylo použito 30 W po průměrnou dobu 50 s, čímž se počet aplikací snížil a vyhnulo se nutnosti několikrát přemístit elektrodu uvnitř nádoru. Jedná se o tzv. efekt tepelné difuze, který vychází z tepelné vodivosti v nádorové tkáni. Teplo se šíří uvnitř neoplastické tkáně, ale ne vně, což činí zákrok bezpečnějším a lépe kontrolovatelným [17]. Bylo zaznamenáno, že vyšší nastavení výkonu paradoxně vedlo k dosažení menší radiální délky nebo menších ablačních zón. Důvodem je rychlé zuhelnatění okolí jehly při vysokém výkonu s následnou zvýšenou impedancí, která narušuje vedení proudu a zmenšuje průměr ablace.

Radiofrekvenční albace u NET

Armellini et al. poprvé popsali úspěšnou EUS navigovanou ablaci nefunkčního 2cm pNET lokalizovaného v ocase pankreatu u staršího pacienta, který odmítl chirurgickou resekci, a to pomocí 18G EUSRA (STARmed). Nebyly zaznamenány žádné komplikace související s výkonem. Při jednoměsíčním sledování potvrdilo CT vyšetření a EUS s kontrastním vyšetřením úplnou ablaci tumoru [21].

Rossi et al. provedli RFA pod ultrazvukovou kontrolou u deseti pacientů s histologicky verifikovaným pNET (u tří pacientů se jednalo o funkční nádor), kteří nebyli vhodní k operaci [24]. Průměrná velikost lézí byla 1,6 cm (rozmezí 0,9–2,9 cm) a léze byly lokalizovány v hlavě (7) nebo v těle (3) pankreatu. Pouze jeden pacient podstoupil RFA pod EUS kontrolou, ostatní byli naváděni ultrazvukem perkutánně (6) nebo intraoperačně (3). „Kompletní ablaci“ definovali jako nepřítomnost enhancující tkáně v místě nádoru na kontrastním zobrazovacím vyšetření a normalizaci dříve zvýšených hladin sérového hormonu. Většina lézí byla zničena po jednom sezení (9), pouze jeden pacient potřeboval sezení dvě. Symptomy z nadprodukce hormonů vymizely do druhého dne po ošetření. Komplikace zahrnovaly akutní pankreatitidu u tří pacientů, z nichž u dvou se vyvinuly pankreatické tekutinové kolekce vyžadující endoskopickou drenáž. Během tříletého sledování nedošlo k žádné recidivě.

Pai et al. do své studie zařadili osm pacientů s různými lézemi slinivky břišní k RFA pod EUS kontrolou pomocí monopolární RF sondy (1,2mm Habib EUS-RFA katétr) umístěné přes 19- nebo 22G FNA jehlu [16]. Dva z osmi pacientů měli pNET, oba lokalizované v hlavě, s průměrnou velikostí 27,5 mm. Zatímco jeden pacient obdržel šest aplikací během jednoho sezení, druhý obdržel čtyři aplikace během dvou sezení. Po aplikaci došlo ke snížení vaskularity a výskytu centrální nekrózy. Nebyly zaznamenány žádné periprocedurální komplikace.

Lakhtakia et al. uvádějí tři pacienty s funkčními pNET (inzulinom) se symptomatickou hypoglykemií, kteří podstoupili RFA pod EUS kontrolou s použitím 19G EUSRATM (STARmed) [19]. U všech pacientů bylo do 2 dnů po RFA pozorováno rychlé symptomatické a biochemické zlepšení, které se udrželo i při dvouletém sledování.

Francouzská národní multicentrická studie zhodnotila retrospektivně soubor 104 pacientů ošetřených EUS navigovanou RFA. Jednalo se o pacienty s pNET, metastázami, IPMN, adenokarcinomem a solidním pseudopapilárním nádorem. Výskyt komplikací byl 22 % při nulové mortalitě. Kompletní odpověď na léčbu byla přítomna u 60,2 % pacientů, absence odpovědi u 9,2 % osob. pNET jako indikace k ablaci a velikost tumoru < 2 cm byly výrazně asociovány s šancí na úspěch; OR 7,95 (95% CI 1,66–51,79) a OR 5,26 (95% CI 2,17–14,29). Blízkost pankreatického vývodu byla spojena s vyšším rizikem komplikací; OR 4,10 (95% CI 1,02–15,22) [25].

Výborné výsledky byly dokumentovány u malých inzulinomů. V souboru deseti pacientů s nádory v průměrné velikosti 12 mm byl technický a klinický úspěch 100 %. Pouze u jednoho pacienta bylo nutné nádor ošetřit dvakrát. Výskyt nežádoucích účinků byl 20 % [26].

Pilotní data prezentovaná Kadri et al. popsala devět pacientů s pNET ošetřených pomocí RFA. Nebyly popsány žádné peri- ani postproceudrální komplikace, nicméně pacienti byli sledováni pouze po dobu 30 dnů. Dlouhodobá data zatím chybí [27].

Okasha et al. srovnávali v prospektivní multicentrické studii efekt EUS-RFA za použití 19G EUSRA jehly a etanolovou ablaci pod EUS kontrolou (EUS-EA). Celkem bylo pomocí EUS-RFA ošetřeno jedenáct pacientů s pNET, přičemž deset z nich (91 %) dosáhlo klinické remise. Naopak u čtrnácti pacientů, kteří podstoupili EUS-EA, dosáhlo klinické remise pouze osm (57 %) [28].

Randomizované srovnání s chirurgickou léčbou chybí. V recentní studii provedené za použití propensity score bylo srovnáno 89 pacientů s EUS navigovanou RFA inzulinomu s 89 operovanými pacienty pro inzulinom. Klinická úspěšnost byla srovnatelná (95,5 vs. 100 %; p = 0,160) při nižším výskytu komplikací v endoskopické skupině (18,0 vs. 61,8 %; p < 0,001) [29].

Recentní zkušenosti ukazují, že RFA pod EUS kontrolou je proveditelnou a relativně bezpečnou možností léčby pNET (tab. 1) [30,31]. Vizualizace jehlové sondy v reálném čase při EUS pomáhá zabránit poškození okolních struktur. Absence vnitřního chladicího mechanizmu u RF sond používaných pro peroperační nebo intraoperační aplikaci může být příčinou vyššího počtu hlášených komplikací. Totéž však nebylo pozorováno u transmurální EUS navigované RFA ve slinivce břišní při absenci vnitřního chladicího mechanizmu [29]. Komplikace u EUS navigované RFA se vyskytují až u cca 20 % pacientů, jsou však většinou mírné a zahrnují typicky bolest břicha, akutní pankreatitidu, krvácení či asymptomatickou peripankreatickou tekutinu [32,33].

Popis případů

První pacientkou byla polymorbidní obézní 77letá žena s histologicky verifikovaným, dobře diferencovaným neuroendrokrinním nádorem velikosti cca 15 mm (obr. 1). Ablace byla provedena pomocí 18G EUSRA jehly a nebyly zaznamenány žádné procedurální nebo postprocedurální komplikace. Šest měsíců po výkonu prokázalo CT a EUS vyšetření redukci nádoru pod 50 %, pacientka byla po dohodě indikována k druhé etapě ošetření (obr. 2).

Druhým pacientem byl 68letý muž s histologicky verifikovaným neuroendrokrinním nádorem o velikosti 18 mm (obr. 3), jemuž bylo provedeno EUS-RFA za pomocí 18G EUSRA jehly. Během výkonu a ani v období po výkonu se nevyskytly žádné komplikace. CT vyšetření provedené za 3 a 6 měsíců prokázaly úplné vymizení nádorové tkáně (obr. 4).

Závěr

Dostupné údaje o ošetření pankreatických lézí pomocí EUS-RFA jsou omezené. Většina studií se týká léčby adenokarcinomu pankreatu. Studie zaměřené na PCL nebo pNET obvykle zahrnovaly méně než 20 pacientů a doba sledování obvykle nepřesáhla 1 rok. Na základě dostupných studií se nicméně EUS-RFA jeví jako slibná technika ablace PCL a pNET s relativně příznivým bezpečnostním profilem. Prospektivní a retrospektivní série případů uvádějí slibné výsledky, pokud jde o krátkodobou účinnost, která je lepší v případě pNET. Dlouhodobé výsledky a rizika recidivy zůstávají do značné míry neznámé. EUS-RFA tak může představovat novou léčebnou modalitu u pacientů s PCL a pNET. Z hlediska bezpečnosti a protinádorové účinnosti jsou pro srovnání se zavedenou léčbou nezbytné další prospektivní studie.