Praktické užití a indikace transkraniální stimulace stejnosměrným proudem

Súhrn

Východiska:

Transkraniální stimulace stejnosměrným proudem (transcranial direct current stimulation; tDCS) je jednou z metod bio­logické léčby, která se dostává do popředí klinického i výzkumného zájmu. Jedním z mechanizmů účinku je podprahová modifikace vzniku elektrického potenciálu v neuronech, avšak efekt se neomezuje pouze na samotné nervové buňky. Metoda je ekonomicky nenáročná, ale její správné provedení vyžaduje určitě praktické dovednosti. V této práci byly zpracovány recentní studie a doporučení týkají se praktické aplikace a terapeutických indikací, ve kterých je možné užít tento typ stimulace s efektem.

Cíl:

Ozřejmení postupů praktické aplikace a léčebných protokolů v rámci tDCS a jeho potenciálu v neuropsychiatrické praxi.

Závěr:

V rámci současných poznatků je s významnou silou důkazu prokázána účinnost tDCS v léčbě nerezistentní depresivní poruchy, bažení a fibromyalgie, s menší silou také u chronické neuropatické bolesti při lézích míšních. Výzkumy v dalších indikacích probíhají.

Klíčová slova

transkraniální stimulace stejnosměrným proudem – bažení – depresivní porucha – schizofrenie – tinitus – fibromyalgie – chronická neuropatie

Úvod

Transkraniální stimulace stejnosměrným proudem (transcranial direct current stimulation; tDCS) je moderní terapeutickou metodou v portfoliu mnoha odborností současné medicíny. Využívá stejnosměrného proudu o nízké intenzitě k navození podprahových změn potenciálu kortikálních, ale i subkortikálních neuronů. Za svoji oblibu vděčí velmi příznivému profilu nežádoucích účinků a nízké pořizovací ceně, která by v budoucnu mohla umožnit pořízení přístroje (obr. 1) samotnými pacienty a následnou stimulaci v domácích podmínkách. Stimulační protokoly jsou velice různorodé a je potřebné při jejich vývoji a aplikaci pomýšlet na celou řadu faktorů, které mohou ovlivnit výsledek terapie. Dílčí úspěchy jsou zaznamenány v terapii chronické neuropatické bolesti (v důsledku míšních lézí) či fibromyalgie, v psychiatrii zejména depresivních poruch a bažení při různých typech závislostí.

Historicky můžeme odkazy na primitivní verze terapie elektrickým proudem nalézt již ve starověkém Římě, ale její význam byl marginální. Současným metodám se podobala pramálo. Proto jsou se vznikem této formy terapie spojováni Luigi Galvani, Ales­sandro Volta a zejména Giovanni Aldini, který jako první užil tuto metodu v terapii melancholie [1].

V minulém století se v této oblasti angažovali zejména Albert [2] a hlavně Nitsche a Paulus [3]. Zájem o tento typ stimulace, a především o její praktické uplatnění v klinickém prostředí, stoupá, o čemž svědčí i každoroční statistiky vyhledávače PubMed (obr. 2).

Principy

S ohledem na směr průchodu elektrického proudu dochází na membránách neuronů k posunu klidového membránového potenciálu směrem k hyperpolarizaci či depolarizaci [4], tj. excitaci pod anodou a inhibici pod katodou. Tyto změny jsou prokázány měřením motorických evokovaných potenciálů, jejichž amplituda při anodální stimulaci stoupá, zatímco při katodální se snižuje, a to i při velmi krátkých expozicích, přičemž délka stimulace prokazatelně ovlivňuje trvání efektu [3].

I u tDCS se prokazuje, že samotný efekt je výrazný spíše po ukončení stimulace než v jejím průběhu, což odpovídá poznatkům z repetitivní transkraniální magnetické stimulace (rTMS) [5,6]. Vliv na kortikální excitabilitu však nebyl prokázán pouze v motorických oblastech, nýbrž i v celé řadě dalších mozkových lokalit a v současné době se jedná téměř již o axiomatické pojetí toho principu.

Ovlivnění buněčného metabolizmu kalcia a kalcium-dependentní synaptické plasticity metabotropních glutamátergních neuronů se jeví být jedním z hlavních mechanizmů účinku, vzhledem k vymizení efektu stimulace následkem blokády N-methyl-D-aspartátových receptorů [7]. Pomocným mechanizmem je vliv na g-aminomáselnou kyselinu a její interakce s glutamátergním systémem [8].

Sporný mechanizmus představuje ovlivnění apoptotických procesů v buňce regulací influxu kalcia, což by bylo výhodné zejména v léčbě stavů po ischemických inzultech [9]. Někteří autoři však upozorňují na nepřesvědčivé výsledky v dlouhodobém horizontu.

V kontextu neuronálních sítí byl prokazován vliv tDCS na jejich konektivitu a synchronizaci, a to nejen na kortikální úrovni, ale taktéž na úrovni subkortikální a kortiko-subkortikální [10].

Synaptický efekt byl dlouhou dobu považován za hlavní pilíř účinku stimulace, synapse však tvoří pouze malou část CNS a výzkumy čím dál více prokazují význam axonálního působení (tedy non-synaptickému vlivu), při němž dochází ke změnám konformací membránových molekul, což dle ně­kte­rých prací přispívá právě k trvání efektu [11].

Stejnosměrný proud má vliv i na gliové buňky. Ty tvoří přes 50 % všech buněk CNS a jejich vliv na modulaci neurotransmise, regulaci homeostázy a krevního zásobení kortikálních regionů byl v minulosti podrobně popisován. Již zvířecí modely prokázaly přímý vliv stejnosměrného proudu na fetální gliové buňky, při jehož působení dochází už při nižších intenzitách k elongaci astrocytů a mikroglií a při vyšších intenzitách k zarovnání buněčných těl dle indukujícího elektrického pole – mikroglie rovnoběžně, astrocyty kolmo [12]. Nutno zdůraznit, že takto výrazné změny se vyskytly u intenzit elektrického proudu dalece překračujících neurodegenerační toxicitu, avšak morfologické změny byly zaznamenány v mikrogliích i při daleko nižších intenzitách [13]. Nesmíme zapomínat, že změny působením stejnosměrného proudu nejsou pouze morfologické, nýbrž následkem depolarizace astrocytů může také docházet k uvolnění glutamátu, a tím modulaci neuronální aktivity [14]. Fyziologické změny membránového potenciálu astrocytů vlivem tDCS nejsou v současnosti zcela zmapovány, ale dostupné práce i teoretické modely jejich existenci předpokládají [15].

Výzkum mikroglií je omezen i vzhledem k nemožnosti navození fyziologicky rozvětveného stavu při preparaci buněčných kultur [13]. Z hlediska působení stejnosměrného proudu se však nepředpokládá výrazný vliv rozvětvených glií i vzhledem k jejich vysokému elektrickému odporu [13]. Funkční mechanizmy améboidních mikroglií jsou popsány mnohem důkladněji a i výrazný podíl napěťově řízených iontových kanálů svědčí pro jejich roli v rámci modulace synaptické plasticity za pomoci mozkového neurotrofického faktoru a jeho interakcí s receptorem tyrozin-kinázy B, což v důsledku může vést k reorganizaci a neurorehabilitaci v rámci léčby po mozkových inzultech [16]. Tento postulát byl zevrubně zkoumán mimo jiné i na zvířecích modelech a katodální stimulace morčat se spinální lézí prokázala zvýšený axonální růst, a to i skrz oblast gliové jizvy [17].

Samotnou kapitolou je i teorie non-neuronálního působení stejnosměrného proudu v susceptibilních buňkách a tkáních, zejména ve vztahu k ovlivnění zánětlivých procesů, což zahrnuje mimo jiné endotel a lymfocyty [18]. I vzhledem k nové vlně výzkumu úlohy zánětlivých procesů u mnohých neuropsychiatrických stavů (RS, morbus Alzheimer, schizofrenie a jiné) je tato oblast výzkumu tDCS velmi dynamická a do budoucna značně slibná.

Provedení

Samotné praktické provedení tDCS je poměrně nenáročné. Pacientovi jsou umístěny elektrody na předem vybraná místa, na přístroji obsluha nastaví protokol a následně spustí stimulaci. Tento zjednodušený pohled však nereflektuje celou řadu nuancí, které úspěšnou aplikaci tDCS doprovází [19].

Elektrody

Stejnosměrný proud je aplikován za pomocí dvou či více povrchových elektrod (nejčastěji gumových), které bývají pro lepší vodivost ošetřeny (viz níže). Standardní rozměry elektrod bývají mezi 25 a 35 cm² a jejich velikost je jedním z parametrů stimulace. Velikost je zásadní pro precizní zacílení účinku, tedy menší elektroda působí mnohem fokálněji, kdežto účinek větší elektrody je spíše disperzní. Proto bývají velké elektrody užívány v oblastech, kde není výraznější efekt fokální stimulace žádoucí. Modifikací elektrod byla vyvinuta samostatná metoda high definition-tDCS, která pro precizní fokalizaci efektu využívá jedné anody obklopené zpravidla čtyřmi katodami. Striktně lokalizovaného efektu je tak dosaženo nejenom vyšší intenzitou stimulace při užití menší elektrody (vyšší proudová hustota), ale také zejména díky potlačení (nežádoucího) účinku v přilehlých mozkových oblastech [20]. Tato konfigurace umožňuje eliminovat velikou nevýhodu čtvercových elektrod, jíž je koncentrace proudové hustoty podél hran [21]. Největší nevýhodou je naopak riziko takzvaného „shuntingu“ neboli přenosu elektrického proudu po pokožce (či likvorem) s minimálním účinkem na mozkové struktury podobně jako solný můstek při elektroencefalografii [22].

Fixace

Fixace elektrod na kalvě je problematika, kterou je třeba intenzivně řešit při praktické aplikaci tDCS, neboť jejich posun o pouhých 5 % délky může alterovat přesnost, a tím i výsledky celé stimulace [23]. V tomto ohledu máme na výběr mezi třemi základními metodami – elastické čepice ze síťoviny (dobrá přilnavost, riziko „shuntingu“), neoprenové čapky (nejspolehlivější fixace, limitace pouze na lokalizaci v systému 10–20) a gumové pásky (nejnižší cena, nerovnoměrný tlak na elektrody).

Snižování odporu

Při aplikaci elektrického proudu je (stejně jako např. při elektrokonvulzivní terapii) [24,25] prioritou minimalizace elektrického odporu. Elektrický tok musí překonávat nejen odpor samotné mozkové tkáně, ale také pokožky, podkoží, kostních struktur či likvoru a mozkových plen. Připomínáme Ohmův zákon, (obr. 3) který říká, že chceme-li při konstantní hodnotě elektrického proudu dosáhnout co nejefektivnější stimulace, musíme buď zvyšovat napětí či snižovat odpor.

Napětí není možné výrazně zvyšovat s ohledem na užívané přístroje a možné poškození tkání. Odpor můžeme snižovat za pomoci houbiček s fyziologickým roztokem či elektrovodivým gelem. Užití houbiček je levnější metodou, ale přináší s sebou riziko „shuntingu“ proudu po pokožce hlavy či snížení fokality stimulace [26].

Užití elektrovodivých past či gelů (např. EEG gel) je lepší možnost v rámci snižování celkového odporu [27], avšak je přítomno vyšší riziko kožní iritace vzhledem k tendenci gelu rychleji vysychat [28] a dyskomfortu „ulepených vlasů“, což je faktor potenciálně snižující adherenci k léčbě [29].

Parametry stimulace

Stimulační protokoly jsou definovány několika parametry: elektrický proud vyjadřovaný v miliampérech (většinou v rozmezí 0,5–2 mA), délka stimulace (10–30 min), umístění, velikost a tvar elektrod. Okrajově se ještě udává takzvaný ramp-up a ramp-down, tedy délka iniciálního časového úseku do dosažení požadované intenzity elektrického proudu (obyčejně 15–30 s).

Stále je všeobecně přijímáno paradigma vyšší intenzity proudu ve vztahu k velikosti účinku, ale ně­kte­ré práce naznačují, že tento vztah nemusí být zcela lineární. Zvýšením intenzity elektrického proudu z 1 na 2 mA v ně­kte­rých aplikacích může dojít k převrácení účinku [30]. Hranice 2 mA je obecně považována za bezpečnou pro užití na lidech, ale ně­kte­ré studie testují až dvojnásobnou intenzitu [31].

Lokalizace

Vzhledem k tomu, že jsou elektrody na skalp pouze přikládány, může být velice obtížné správně určit místo pro optimální terapeutický účinek. Jednou z možností je užití neuronavigačního softwaru, který vyžaduje MR mozku, což spolu s cenou vybavení pro neuronavigaci jde proti hlavním benefitům tDCS, tj. cenové dostupnosti a jednoduché proveditelnosti. Standardně se proto užívá EEG systém 10–20, který je optimální svou jednoduchostí a minimálními náklady.

Při vývoji nových stimulačních protokolů se v poslední době stále více uplatňuje užití výpočetních modelů, z nichž jmenujme např. předprogramovaný nástroj COMETS2 (Computational NeuroEngineering Laboratory, Hanyang University, Korea), který je schopen modelovat disperzi elektrického proudu v celosvětově rozšířeném výpočetním prostředí MatLab [32].

Nežádoucí účinky

Velkou výhodou tDCS je poměrně příznivý profil nežádoucích účinků. V rámci jednotlivých studií byly hlášeny nežádoucí účinky jen u 17 % stimulovaných a zpravidla se jednalo o svědění či zarudnutí v místě stimulace, dále o mírnou únavu či nevolnost, vzácněji i rychlé změny nálady a obtíže se soustředěním [33]. Z klinického pozorování však musíme podotknout, že paradoxně výraznější výskyt subjektivních nežádoucích účinků bývá u pacientů stimulovaných sham (placebo) stimulací a velkou roli hraje senzitivita pacienta.

Užití v praxi

Vzhledem k rozkvětu tDCS jsou oblasti výzkumu rozsáhlé a pro potřeby léčby psychických a neurologických onemocnění uvádíme jednotlivé indikace a protokoly.

Síla doporučení je uvedena na podkladě analýzy autorů Lefauchur et al, tento tým na podkladě doporučení European Federation of Neurological Societies (EFNS) z roku 2004 provedl analýzu dostupné evidence-based literatury a jednotlivé studie rozdělil do tříd (I–IV) dle hodnoty důkazu, který poskytují. Na jejich podkladě poté určil tři úrovně síly doporučení: úroveň A – „rozhodně (ne)efektivní“, úroveň B – „pravděpodobně (ne)efektivní“, úroveň C - „možná (ne)efektivní“ [34].

Podotkněme, že také z toho důvodu nejsou ve výčtu zahrnuty výzkumy kognitivního deficitu při Alzheimerově nemoci, subjektivního vnímání tinitu, motorického výkonu při Parkinsonově nemoci a stavech po CMP, a dále u epilepsie či mentální anorexie, kde jsou výsledky značně sporné [35].

Depresivní porucha

Podklad pro užití tDCS v rámci terapie depresivních stavů je překvapivě shodný s metodou rTMS [36]: tedy dosažení interhemisferické rovnováhy mezi pravým a levým dorzolaterálním prefrontálním kortexem (dorsolateral prefrontal cortex; DLPFC) [37], což je možné dvěma způsoby stimulace, tj. excitací levého či inhibicí pravého DLPFC. Lateralita není v současných výzkumech zohledněna a její vliv je proto sporný.

Anodální stimulace levého DLPFC můžeme dle protokolů rozdělit do dvou skupin. První skupina zahrnuje stimulace s anodou umístěnou nad levým DLPFC, zatímco katoda je umístěna nad pravým orbitofrontálním kortexem, přičemž kvalita recentních dat zatím poskytuje sílu doporučení B (obr. 4 a 5). Pravděpodobný účinek na depresivní prožívání u pacientů nerezistentních vůči léčbě antidepresivy při užití elektrického proudu 2 mA po dobu min. 20 min, a to min. po 10 dnů terapie [34] (tab. 1). Stimulace nižší intenzitou proudu a při nižším počtu aplikací či u skupiny farmakorezistentních pacientů nemá prokazatelný efekt.

Dalším protokolem, který je zastoupen v široké řadě studií, je anodální stimulace levého DLPFC s katodou umístěnou nad pravým DLPFC, ale jí je třeba podrobit extenzivním výzkumným snahám k definitivnímu závěru, neboť ně­kte­ré práce hovoří ve prospěch tohoto protokolu [38] a u jiných však účinnost nebyla prokázána (tab. 2).

Výpočetní modely nabízí alespoň částečný vhled do mechanizmu účinku tDCS, zejména ve vztahu k hlubším neuronálním sítím zahrnujícím např. amygdalu či hipokampus [39], celkový mechanizmus účinku v terapii depresivních epizod však nebylo prozatím možné objasnit. Můžeme se domnívat, že přínos této metody bude v budoucnu spočívat ve schopnosti rychle redukovat depresivní symptomatiku u nemocných odmítajících běžnou farmakoterapii.

Fibromyalgie

Fibromyalgie a jiné „centralizované“ stavy bolesti se v současné době stávají stále častěji předmětem výzkumných snah. Samotná fibromyalgie v závislosti na dia­gnostických kritériích postihuje 2–8 % populace a bývá doprovázena řadou psychických komorbidit (deprese, úzkosti, posttraumatické stresové poruchy či obsedantně-kompulzivní poruchy) [40], což dále prohlubuje invalidizaci této skupiny.

Většina prací volí pro umístění anody oblast M1 (tj. oblast C3/ C4 dle systému 10–20) (obr. 6 a 7) a v menší míře DLPFC, katoda je obvykle nad kontralaterální supraorbitální oblastí. Možný mechanizmus účinku spočívá v aktivaci descendentní inhibice bolesti či modulaci neuronálních okruhů zpracovávajících afektivní a senzorickou percepci podnětů v motorické kůře, talamu či DLPFC [41].

Odpověď pacientů je definována zlepšením na vizuální analogové škále (VAS), současná data hovoří se silou doporučení B (tab. 3) ve prospěch anodální stimulace levého motorického kortexu při proudu 2 mA, po dobu 20 min a minimálně pěti aplikací. To vede ke snížení VAS o 14–58 % oproti stavu před stimulací, a to až po dobu 2 měsíců, což prokazatelně zlepšuje i kvalitu života [42]. Potvrdila se také korelace efektu stimulace s glutamátergní transmisí v předním cingulu [43], což odpovídá teorii glutamátergní dysregulace v patofyziologii fibromyalgie [44].

Sporný je poměr analgetického a antidepresivního efektu stimulace, protože pouze velmi malá část relevantních studií užila objektivizované testové metody depresivního prožívání a spíše spoléhala na sebeposuzovací dotazníky.

Chronická neuropatická bolest

Výzkumy tDCS jsou v této oblasti četné, ale vzhledem k velmi extenzivnímu dělení jednotlivých stavů spojených s bolestí a místy až striktním inkluzivním kritériím nedosahují u většiny z nich dostatečného počtu k vyslovení definitivních terapeutických doporučení.

Přesto po průkazu účinku vysokofrek­venční rTMS v úlevě od neuropatické bolesti [45] byly s velkým optimizmem zintenzivněny snahy v rámci tDCS a je nutno podotknout, že dosavadní výsledky spíše podtrhují rozdílnost těchto metod. Stimulace stejnosměrným proudem v lokalizaci M1 (kontralaterálně k místu bolesti) účinkuje v terapii bolestí dolních končetin, zatímco rTMS napomáhá spíše úlevě od bolesti obličeje a horních končetin. Někteří autoři tento rozdíl připisují rozdílnému působení obou modalit [34], ale v tuto chvíli nejsou k dispozici evidence-based data, která by tuto rozdílnost ozřejmila.

Se silou doporučení C (tab. 4) byl prokázán účinek anodální stimulace M1 v terapii chronické neuropatické bolesti dolních končetin na podkladě léze míšní, a to při užití proudu 2 mA po 20 min o minimálně pěti aplikacích [34]. Nutno podotknout, že ně­kte­ré studie v rámci primární analýzy prokázaly velmi silný efekt shamové stimulace a velmi malý rozdíl oproti stimulaci aktivní [46]. Není k dispozici dostatek dat k vyvození doporučení při periferních lézích, přestože ně­kte­ré studie vychází v tomto ohledu velmi slibně [47].

Dosavadní studie jsou zatíženy velkým množstvím metodických chyb a bude tedy třeba dalšího výzkumu k lepšímu porozumění této problematice, do té doby bude převažovat rTMS.

Schizofrenie

Bádání v této indikaci je často u pacientů komplikováno přítomností paranoidního nastavení vůči tDCS („elektřině do hlavy“). Výzkumy se zaměřují na dva okruhy symptomů. Těmi jsou perzistující verbálně auditivní halucinace a negativní symptomatika [48].

Úlevu od těchto obtíží by měla poskytnou anodální stimulace levého DLPFC při současné katodální stimulaci pravé temporoparietální junkce [49]. Řada zobrazovacích studií poukazuje na zvýšenou neuronální aktivitu v temporoparietální oblasti u pacientů s perzistujícími verbálně auditivními halucinacemi, přičemž negativní symptomatika je asociována zejména s hypoaktivitou v levém i pravém DLPFC [50].

Protokol o 10 aplikacích trvajících 20 min o proudu 2 mA zaznamenal 3 měsíce trvající ústup persistujících verbálně auditivních halucinací o 31 % (sham stimulace pouze 8 %), zároveň byla zaznamenána signifikantní úleva od negativní symptomatiky v Positive and Negative Syndrome Scale [51]. Jiné týmy měly potíže s replikací těchto výsledků, avšak pokud byl přesně dodržován protokol, byly výsledky alespoň částečně potvrzeny [52]. Pozdější studie užívající obdobný protokol (10 aplikací, 20 min, 2 mA, při anodě nad levým a katodě nad pravým DLPFC) zaznamenala zlepšení ve skóru negativních příznaků o 45,4 %, což bylo signifikantní vůči sham stimulaci [53].

Z výše uvedeného je patrné, že léčba ně­kte­rých příznaků schizofrenie pomocí tDCS je prozatím pouze velice slibnou možností a několik kvalitně provedených studií nás dělí od definitivního potvrzení účinku.

Závislosti a bažení

V rámci studia závislostního chování je DLPFC stálým zdrojem nových poznatků. Ukazuje se totiž, že DLPFC hraje důležitou roli v regulaci a inhibici „reward“ mechanizmu a je u závislých osob dysfunkční [54].

Stimulační protokol spočívá v kombinované anodální stimulaci pravého DLPFC se současnou katodální stimulací levého DLPFC (obr. 8 a 9). U závislosti na alkoholu tento přístup vedl ke zvýšení kvality života a míry abstinence (měřeno půl roku po stimulaci), přesto bažení zůstalo nezměněno [55]. Zajímavé výsledky poskytuje výzkum závislosti na kokainu, kde se podařilo prokázat pozitivní vliv na bažení, efekt však postupně vymizel po 4 týdnech [56], počet aplikací byl poněkud suboptimální (pouze pět). Podobných výsledků dosahuje i výzkum závislosti na tabáku, avšak studie jsou prozatím limitovány.

Po zhodnocení kvality dostupných zdrojů můžeme efekt tDCS v terapii bažení a závislosti považovat se silou doporučení B za prokázaný [34] (tab. 5).

Závěr

Transkraniální stimulace stejnosměrným proudem je rychle se rozvíjející neurostimulační metoda, jejíž účinnost je se silou doporučení B prokázána v léčbě nerezistentních depresivních poruch, fibromyalgie a bažení. Předpokládá se, že během několika let bude obdobné doporučení i pro léčbu negativních příznaků schizofrenie, perzistujících verbálně auditivních halucinací a posíleno v léčbě chronické neuropatické bolesti. Aplikace v léčbě dalších onemocnění je předmětem extenzivního výzkumu. Pořizovací náklady jsou oproti jiným modalitám bio­logické léčby velice nízké, nežádoucí účinky velmi mírné a jedná se proto o potenciálně ideální způsob domácí léčby pacientů s neuropsychiatrickými onemocněními, přestože je třeba nejprve zajistit bezpečné užití mimo nemocniční zařízení dle námitek IFCN (International Federation of Clinical Neurophysiology). Užití metody dosud není v ČR hrazeno z prostředků veřejného zdravotního pojištění (na rozdíl od rTMS či elektrokonvulzivní terapie) a jedná se prozatím o ryze experimentální metodu, což se vzhledem k rostoucímu množství dat o účinnosti může v budoucnu změnit.

Tato práce byla podpořena granty: MZ ČR – RVO VFN 64165; Q27/ LF1; AZV 15-31538A; NPU I (LO1611).

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

MUDr. Tadeáš Mareš

Psychiatrická klinika

1. LF UK a VFN

Ke Karlovu 11

128 01 Praha 2

e-mail: tadeas.mares@vfn.cz

Přijato k recenzi: 12. 9. 2018

Přijato do tisku: 7. 1. 2019