Využití optické koherenční tomografie u neuromyelitis optica a onemocnění jejího širšího spektra

Súhrn

Optická koherenční tomografie (optical coherence tomography; OCT) je zobrazovací metoda, která umožňuje opakované neinvazivní detailní zobrazení vrstev sítnice. Článek popisuje použití OCT v diagnostice zánětu očního nervu (ON) jako jednoho z hlavních znaků neuromyelitis optica a poruch jejího širšího spektra (NMOSD). U NMOSD dochází při ON k destrukci gangliových buněk a jejich vláken v celé ploše sítnice, a proto na OCT pozorujeme snížení vrstvy retinálních nervových vláken (RNFL) ve všech peripapilárních segmentech i v makule a snížení vrstvy gangliových buněk v makule. Tento vzorec postižení je odlišný od nálezu po ON u RS, kde dochází ke snížení peripapilární vrstvy RNFL zvláště v temporálním kvadrantu. Vyšetření OCT nám pomáhá odlišit ON u RS a NMOSD a přispívá tak ke správné časné diagnóze těchto nemocí.

Klíčová slova:

optická koherenční tomografie – neuromyelitis optica a onemocnění jejího širšího spektra

Úvod

Optická koherenční tomografie (optical coherence tomography; OCT) je neinvazivní zobrazovací metoda, která na základě analýzy infračerveného paprsku odraženého od vrstev tkáně umožňuje detailní zobrazení vrstev sítnice. Tento článek popisuje použití optické koherenční tomografie v diagnostice zánětu očního nervu (optická neuritida; ON) u neuromyelitis optica a poruch jejího širšího spektra (neuromyelitis optica spectrum disorder; NMOSD) a shrnuje současné poznatky o nálezech na sítnici u NMOSD.

Neuromyelitis optica (NMO) byla po dlouhou dobu považována za agresivní formu RS. Objev patogenních protilátek proti akvaporinu-4 (AQP4-IgG) byl prvním krokem k definici NMO jako samostatného onemocnění, u něhož je autoimunitní reakce namířena proti membránám bohatým na akvaporin-4 (AQP4). Autoprotilátky proti AQP4 jsou detekovatelné u 50–80 % pacientů (v závislosti na kohortě a použité metodě stanovení protilátek) splňujících klinická kritéria NMO, resp. NMOSD [1,2]. U části AQP4-IgG séronegativních pacientů splňujících kritéria NMOSD byly kolem roku 2014 detekovány autoprotilátky proti myelinovému oligodendrocytárnímu glykoproteinu (MOG-IgG), které se naopak u pacientů s přítomností AQP4-IgG prakticky nevyskytují [3,4]. U nemocí charakterizovaných přítomností MOG-IgG je autoimunitní reakce namířena proti antigenu na povrchu myelinu (nikoliv proti astrocytům a Müllerovým buňkám). Ačkoliv se mohou klinické příznaky nemocí s přítomností MOG-IgG velmi podobat příznakům AQP4-IgG^pozNMOSD, jde patofyziologicky o jiný proces a diagnóza nemocí asociovaných s MOG-IgG se proto od NMOSD začíná v literatuře oddělovat [5].

Při hodnocení dostupné literatury popisující nálezy na OCT u NMOSD je nutno pamatovat na to, že diagnostika některých autoprotilátek nebyla v době jejich vzniku známa, popř. se užívaly jiné laboratorní metody jejich stanovení, a proto mohou být zkoumané kohorty značně heterogenní.

Klinický obraz ON u NMOSD

Akutní ON je jedním z kardinálních příznaků NMOSD a v 70 % případů postihne postupně obě oči. ON se projevuje snížením centrální zrakové ostrosti, často i bolestí za okem akcentovanou pohybem bulbu a poruchou barvocitu. V akutní fázi ON při NMOSD není klinický obraz ani nález na fundu odlišitelný od tzv. typické ON objevující se v rámci RS. Na možnou přítomnost NMOSD může u ON upozornit postižení obou zrakových nervů (u 20 % případů NMOSD je oboustranný zánět očního nervu prvním příznakem nemoci), těžký nezlepšující se zrakový deficit a neodpovídavost příznaků ON na léčbu vysokou dávkou kortikoidů [6]. Postižení zraku po jedné epizodě ON je u NMOSD mnohem závažnější než u RS [6–9]. Ke slepotě v jednom oku dochází u 22 % pacientů s NMOSD po první atace a u 60 % pacientů po rekurentních ON [10]. Přítomnost AQP4-IgG je jednoznačně velmi špatným prognostickým faktorem při probíhající ON [11–14] a také rizikem opakování ON s destruktivními účinky [11].

Nález na OCT

U ON pozorujeme pomocí OCT změny zvláště ve vrstvě nemyelinizovaných vláken gangliových buněk (retinal nerve fiber layer; RNFL) běžících po vnitřním povrchu sítnice směrem k papile, vrstvě těl gangliových buněk (ganglion cell layer; GCL) a vnitřní plexiformní vrstvě (inner plexiform layer; IPL), v níž se nachází výběžky gangliových a bipolárních buněk. Ve vnějších vrstvách sítnice ke změnám nedochází.

Optická neuritida u NMOSD způsobuje závažné postižení sítnice [7,15,16]. Průměrný pokles tloušťky peripapilární vrstvy retinálních nervových vláken (pRNFL) po jedné ON byl 31 μm ve studii Ratchforda et al z roku 2009 (n = 26, 60 % AQP4-IgG séropozitivních), což je o 24 μm více než u pacientů v kohortě ON u RS. Následná epizoda ve stejném oku vedla k poklesu pRNFL o dalších 10 μm [7]. Další studie tyto nálezy potvrzují [11–13,15,16]. Hlavním rozlišovacím znakem mezi ON u NMOSD a ON u RS na OCT je kromě míry postižení i rozdílná topografie ztráty vláken v peripapilární oblasti (obr. 1) i v oblasti makuly. Následkem ON u NMOSD dochází k úbytku vláken v pRNFL nejen v temporálním kvadrantu (jako je tomu u RS), ale i v kvadrantu horním, dolním a nazálním [1]. Na rozdíl od ON u RS, kdy zánět očního nervu i bez léčby spontánně ustoupí a RNFL poklesne v prvních 3–6 měsících v průměru o 6 µm, při ON u NMOSD dochází ke kontinuálnímu úbytku RNFL, dokud zánět probíhá. Zánětlivé změny sítnice u NMOSD přestáváme být schopni hodnotit, když dojde ke ztenčení pRNFL na 30 µm a její tloušťka je tvořena hlavně cévními strukturami (obr. 2). V naší kohortě pacientů s NMOSD jsme prokázali korelaci mezi poklesem RNFL a délkou trvání choroby, ale neprokázali jsme korelaci mezi titry AQP4-IgG a poklesem RNFL [17].

Celkový objem makuly (total macular volume; TMV) (obr. 3) je po ON u NMOSD významně snížený [7]. Na OCT můžeme pozorovat následky rozsáhlé destrukce gangliových buněk sítnice, při níž se významně sníží tloušťka GCL, IPL i RNFL v makule a to v mnohem větší míře, než po ON u RS [18]. Ve studii autorů z Charité (2017) byl objem GCL + IPL v oblasti makuly po ON u AQP4-IgG^pozNMOSD (n = 19) významně snížený (1,54 vs. 1,87 mm³ u zdravých kontrol). Vrstva GCL je přirozeně nejsilnější v parafoveolární oblasti. Právě tam dochází i k největšímu úbytku gangliových buněk a foveolární jamka se tím mírně rozšiřuje [19]. Zatímco tloušťka vrstev GCL + IPL po ON u RS byla ve studii australských autorů (2019) snížena o cca 22 % v celém rozsahu makuly, vrstva GCL + IPL byla po ON u NMOSD snížena o 25–35 % s maximem těsně parafoveolárně [20].

Mikrostrukturální změny u NMOSD bez ON

V očích pacientů s NMOSD, u nichž neproběhl zánět ani v jednom očním nervu (NON-NMOSD), nedochází ke snižování pRNFL, a proto byly tyto oči dlouho považovány za nepostižené. Průměrná tloušťka pRNFL je v NON-NMOSD očích hraničně vyšší, avšak nedosahuje nad horní hranici normy pro věk a pohlaví pacienta (vlastní data) [18]. Vysvětlení pro toto pozorování zatím není známo, ale může souviset s poruchou homeostázy vody u NMOSD. Existují i další důkazy, že sítnice u NON-NMOSD očí není zcela nepostižená.

Oertel et al ukázali, že objem GCIPL v NON-NMOSD očích je nižší než u zdravých kontrol (0,60 ± 0,05 vs. 0,63 ± 0,04 mm³; p = 0,016), a to i v případě, že do kohorty zahrnuli jen pacienty, kteří neměli postižení ani na jednom oku (ON u NMOSD často postihuje i chiasma, což by mohlo měření ovlivnit). Mírný úbytek vrstvy GCIPL byl naměřen i během 3letého longitudinálního sledování [21,22].

ON u NMOSD je destruktivnější než ON u RS

Naši představu o mechanizmu poškození sítnice u NMOSD odvozujeme od známých charakteristik lézí v CNS. Autoprotilátky proti AQP4 překročí hematoencefalickou bariéru (o spouštěcím mechanizmu porušení bariéry se vedou debaty) [23], reagují s transmembránovými akvaporinovými kanály astrocytů objímajících kapiláry, aktivují komplement a spustí cytotoxickou reakci s formováním membrány atakujícího komplexu. V procesu se také uplatňuje protilátkově zprostředkovaná buněčná cytotoxická reakce proti astrocytům. V CNS do místa zánětu vycestují na podkladě chemotaxe další buňky imunitního systému (eozinofily, neutrofily a monocyty/makrofágy), které způsobí sekundární poranění oligodendrocytů a neuroaxonální poranění. Geneze postižení sítnice u NMOSD se (oproti CNS) liší na několika úrovních. Za prvé je namířena nejen proti astrocytům, ale také proti Müllerovým buňkám. Na zvířecím modelu bylo ukázáno, že k autoimunitní reakci v oku nemusí být nutně přítomen komplement [24]. Vazba AQP4-IgG na astrocyty CNS vede k internalizaci AQP4, poruše transportu vody, edému astrocytů a zánětu [25]. Ačkoliv byl tento jev prokázán na astrocytech CNS, dokážeme si představit, že stejný efekt by byl pro citlivé buňky sítnice toxický. Müllerovy buňky jsou nejen strukturální oporou sítnice a zajišťují metabolizmus vody, ale také chrání neurony před nadměrnou expozicí glutamátu. Přesný mechanizmus postižení sítnice u NMOSD není zcela objasněn.

Destruktivnost procesu u pacientů s AQP4--IgG^pozNMOSD je dána topografickým vztahem Müllerových buněk a astrocytů sítnice ke gangliovým buňkám [26]. Plochá těla astrocytů sítnice (exprimují AQP4, stejně jako v CNS) se nachází na povrchu vrstvy RNFL a jejich výběžky se proplétají v celé vrstvě RNFL. Těla Müllerových buněk sídlí ve vnitřní jaderné vrstvě (INL), prochází celou sítnicí a jejich výběžky tvoří vnitřní a zevní limitující membránu sítnice. Müllerovy buňky jsou v sítnici mimo jiné zodpovědné za metabolizmus vody a jejich stěna je bohatá na kanály AQP4. Axony gangliových buněk jsou tedy obklopeny buňkami, které bohatě exprimují AQP4, a při aktivaci zánětu u NMOSD jsou vystaveny plošné destrukci [23].

Patofyziologie NMOSD je předmětem intenzivního studia a její částečné pochopení již přineslo úspěšné terapeutické strategie [27–29].

Klinický význam OCT u NMOSD

Správná diagnóza u první ON v životě je kritická pro správnou volbu léčebné strategie a záchranu zraku. OCT je unikátním nástrojem, který nám umožňuje neinvazivně studovat změny ve vrstvách sítnice a odlišit vzorec postižení typický pro ON u NMOSD a u RS. První vyšetření OCT je vhodné provést již na počátku příznaků ON. V tu chvíli sice ještě nemůžeme hodnotit vzorec ztráty vrstev, ale získáme tím důležité výchozí měření stavu obou očí. Pokud jde o první ON a je skutečně postiženo jen jedno oko (u NMOSD je často postiženo chiasma), tak můžeme porovnávat tloušťku sítnice v postiženém a nepostiženém oku. V dalších týdnech jsou změny RNFL v postiženém oku maskovány pomalu ustupujícím peripapilárním otokem. Vyšetření OCT mezi 2. a 3. měsícem od počátku příznaků ON u NMOSD již odhalí pokles vrstvy RNFL v peripapilární oblasti ve více než jen v temporálním segmentu.

Grantová podpora

Podpořeno projektem Progres Q27/LF1.

Konflikt zájmů

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádný konflikt zájmů.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

MUDr. Jana Lízrová Preiningerová, Ph.D.

Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd

1. LF UK a VFN v Praze

Kateřinská 30

128 08 Praha

e-mail: jana.lizrova@vfn.cz