Vizuální hodnocení a digitální analýza ultrazvukového obrazu u stabilního a progredujícího aterosklerotického plátu v karotické tepně

Súhrn

Cíl: Včasná identifikace pacientů s vyšším rizikem vzniku nestabilního aterosklerotického plátu je základem úspěšné preventivní léčby. Cílem studie bylo najít ultrazvukové charakteristiky aterosklerotického plátu v karotickém řečišti zvyšující riziko jeho progrese.

Metodika: Do analýzy byli zařazeni všichni pacienti, kteří absolvovali pravidelné sonografické kontroly během 36 měsíců. Při každé kontrole byly hodnoceny následující charakteristiky aterosklerotického plátu v karotickém řečišti: maximální šíře, echogenita, homogenita, povrch plátu a přítomnost kalcifikací. Pro statistické zpracování byly použity jednorozměrná a vícerozměrná logistická regresní analýza.

Výsledky: Stabilní aterosklerotické pláty v obou karotických řečištích byly detekovány u 332 pacientů (125 mužů, průměrný věk 66,7 ± 9,7 let). Progredující aterosklerotický plát alespoň v jedné karotické tepně byl detekován u 255 pacientů (126 mužů, průměrný věk 69,5 ± 8,3 roku). Vícerozměrná logistická regresní analýza identifikovala tři rizikové faktory progrese plátu v karotidách: šíře aterosklerotického plátu (s nárůstem šíře o 1 mm narůstá riziko progrese plátu během následujících 3 let o 73,5 %; p < 0,0001), nerovný povrch plátu (zvýšení rizika progrese o 56,4 %; p = 0,007) a ulcerovaný plát (zvýšení rizika progrese o 81,9 %; p = 0,025).

Závěr: Šíře, nerovný a ulcerovaný povrch aterosklerotického plátu v karotidách jsou nezávislými rizikovými faktory jeho progrese.

Klíčová slova:

ateroskleróza – plát – ultrazvuk – progrese – rizikový faktor

Úvod

Aterosklerotické postižení karotických tepen patří k nejčastějším příčinám ischemické CMP (iCMP) [1]. Etiopatogeneze a rozvoj aterosklerotického postižení tepen do stadia nestabilního aterosklerotického plátu však zatím nejsou plně objasněny. Jedná se o komplexní proces, který zahrnuje interakce mezi modifikovatelnými a nemodifikovatelnými rizikovými faktory [2].

Odhaduje se, že stenóza karotidy je příčinou 18–25 % iCMP, přičemž riziko iktu narůstá s narůstajícím procentem stenózy až do preokluze (stenózy nad 95 %), u které naopak toto riziko klesá [3,4]. Včasná detekce aterosklerotického postižení karotid a následné zpomalení nebo zastavení progrese aterosklerotických plátů farmakologickými a režimovými opatřeními by mohly výrazně snížit riziko iktu u těchto pacientů [5]. V současnosti lze pomocí neinvazivních zobrazovacích metod, jako jsou duplexní sonografie, CT nebo MR, detekovat a sledovat preklinická stadia aterosklerotického postižení tepen [6,7]. Takto získané charakteristiky lze využít ke zlepšení hodnocení kardiovaskulárního rizika a ke sledování odpovědi na léčbu [8,9].

Nicméně i přes intenzivní výzkum v oblasti aterosklerózy je zatím v oblasti progrese aterosklerotických plátů mnoho neobjasněného. Výsledky prospektivních studií studujících vliv jednotlivých modifikovatelných a nemodifikovatelných rizikových faktorů na progresi aterosklerotických plátů a riziko vaskulární příhody nejsou jednotné [6–15]. Zatím není jasné, zda rizikové faktory vzniku aterosklerotického plátu jsou shodné s těmi, které ovlivňují jeho následnou progresi.

Jedním z diskutovaných rizikových faktorů vzniku iCMP je složení aterosklerotického plátu v karotické tepně. Jednotlivé studie identifikovaly jako rizikové faktory různé charakteristiky plátů, např. anechogenní (echolucentní) pláty, ulcerace povrchu, heterogenní složení plátu nebo anechogenní oblast juxtaluminálně [6,7,10,11]. Nicméně není jasné, zda složení plátu ovlivňuje také riziko jeho progrese.

Cílem prospektivní observační studie bylo zjistit, zda charakteristika karotického aterosklerotického plátu identifikovatelná pomocí duplexní sonografie ovlivňuje riziko progrese plátu.

Materiál a metodika

Soubor pacientů

Pro analýzu byli vybráni všichni pacienti ze studie ANTIQUE (Atherosclerotic Plaque Characteristics Associated with a Progression Rate of the Plaque and a Risk of Stroke in Patients with the Carotid Bifurcation Plaque Study; ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02360137), kteří absolvovali všechna klinická a UZ vyšetření během 36 měsíců od zařazení do studie. Vstupní kritéria pro zařazení do studie ANTIQUE byla:

1. věk 30–90 let;
2. aterosklerotický plát lokalizovaný v karotické bifurkaci nebo v proximální části vnitřní karotidy šíře ≥ 2,0 mm;
3. dostatečná kvalita zobrazení aterosklerotického plátu v ultrazvukovém B-obraze;
4. soběstačnost subjektu při vstupu do studie definovaná jako Rankinovo skóre 0–2 body;
5. podepsaný informovaný souhlas.

Vylučovacími kritérii byly závažné onemocnění s nízkou pravděpodobností dožití minimálně 3 let od zařazení do studie nebo objektivní překážky bránící absolvování pravidelných půlročních kontrol.

Klinické vyšetření

Všichni pacienti zařazení do analýzy absolvovali neurologické a fyzikální vyšetření při zařazení do studie a následně v 6měsíčních intervalech po dobu 36 měsíců. Při každé kontrole byly pacientům změřeny krevní tlak (jedno měření v klidu po sonografickém vyšetření), výška a hmotnost s výpočtem indexu tělesné hmotnosti (body mass index; BMI) a byly u nich zaznamenány demografické a klinické údaje (věk, pohlaví, anamnéza a výskyt nemocí [arteriální hypertenze, diabetes mellitus, hyperlipidemie, ischemická choroba srdeční, fibrilace síní, infarkt myokardu nebo jiná srdeční onemocnění, CMP vč. jejího typu], chirurgický zákrok nebo stentování cév vč. krčních tepen, koronárních tepen nebo tepen dolních končetin], kouření, denní dávka alkoholu a užívané léky).

Léčba

U všech pacientů byly optimálně léčeny ovlivnitelné cévní rizikové faktory pomocí strategie „léčba tepen místo léčby rizikových faktorů“ („treating arteries instead of risk factors“) [5]. Při vstupní vizitě byly u všech pacientů vyšetřeny hladina cholesterolu v krvi, glykemie a byl změřen krevní tlak. V případě naměření patologických hodnot byla nasazena vhodná léčba s cílovými hodnotami LDL-cholesterolu < 2,5 mmol/l, resp. < 2,0 mmol/l u diabetiků a pacientů s CMP, cílovou hladinou glukózy nalačno 3,9–7,2 mmol/l a krevním tlakem ≤ 130/80 mmHg. Všichni kuřáci byli instruováni, aby okamžitě přestali kouřit. Dále byla všem pacientům doporučena vhodná dieta (tzv. středomořská strava), ideální denní fyzická aktivita a vhodná denní dávka alkoholu [16–18].

V případě detekce progrese šířky aterosklerotického plátu o ≥ 0,1 mm mezi 2 návštěvami bylo pacientům s léčenou hypercholesterolemií doporučeno zdvojnásobit dávku statinu, v případě maximální dávky statinu přidat ezetimid, v případě předchozí léčby ezetimidem přidat niacin u nediabetiků nebo fibrát u diabetiků. U pacientů s krevním tlakem > 130/80 mmHg bylo doporučeno upravit antihypertenzní léčbu s přidáním inhibitoru angiotenzin konvertujícího enzymu nebo sartanu, pokud to bylo možné. U nediabetiků s inzulínovou rezistencí bylo doporučeno zvážit nasazení pioglitazonu nebo metforminu.

Ultrazvukové vyšetření

U všech pacientů zařazených do analýzy bylo provedeno za standardních podmínek neurosonologické vyšetření při vstupní vizitě, o 2 týdny později a poté v 6měsíčních intervalech po dobu 36 měsíců. Neurosonologické vyšetření bylo provedeno na přístroji Mindray DC8 (Mindray, Shenzhen, Čína) s lineární sondou 3–12 MHz (L12-3E) a fázovou transkraniální sondou 2–4 MHz (P4-2) a zahrnovalo duplexní UZ vyšetření krčních (karotických i vertebrálních) tepen a transkraniální duplexní sonografické vyšetření s detekcí průtokové křivky ve všech zobrazitelných intrakraniáních tepnách.

Karotické řečiště (společná, vnitřní a zevní karotida) bylo zobrazeno v B-obraze se zaznamenáním všech aterosklerotických plátů. Ve všech tepenných segmentech byly zobrazeny tok a reziduální lumen v oblasti aterosklerotických plátů spolu se získáním průtokové křivky v dopplerovském modu.

Aterosklerotické pláty byly zobrazeny v B-obraze a barevném modu. U všech plátů byly zaznamenány 10s smyčky v podélném a příčném řezu k hodnocení charakteristik karotického plátu, vč. jeho šířky a závažnosti stenózy. Následně byly hodnoceny následující charakteristiky každého aterosklerotického plátu: maximální šíře plátu, echogenita plátu (anechogenní, středně echogenní, hyperechogenní), homogenita (homogenní, heterogenní), povrch plátu (hladký, nerovný, exulcerovaný) a přítomnost kalcifikací. Měření šířky plátu bylo provedeno v příčném řezu v oblasti maximální šířky plátu (obr. 1). Měření bylo provedeno 5×, pro analýzu byla následně použita pouze maximální naměřená šířka plátu.

Digitální analýza složení aterosklerotického plátu byla provedena pomocí programu CEREB B-Mode Assist (MEDDIAG, TescoSW, Olomouc, ČR) se zaznamenáním indexu echogenity, který odpovídá echogennímu složení aterosklerotického plátu, a maximálního rozdílu echogenity odpovídajícímu míře heterogenity aterosklerotického plátu.

Chyba měření šířky aterosklerotického plátu (ChM) byla stanovena jako 99. percentil rozdílu mezi prvními 2 měřeními v odstupu dvou týdnů. Stabilní plát byl definován jako plát, u kterého byl rozdíl naměřené maximální šířky plátu mezi počátečním a konečným měřením po 36 měsících < 1 * ChM. Jako progredující byly hodnoceny pláty s rozdílem jejich šířky mezi počátečním a konečným měřením > 2 * ChM. Všechna sonografická vyšetření byla provedena zkušeným certifikovaným neurosonografistou (DŠ).

Statistická analýza

Normální distribuce dat byla testována pomocí Shapiro-Wilkova testu. Demografické údaje jsou vyjádřeny jako průměr a směrodatná odchylka, event. jako počet a procento. Kontinuální proměnné byly porovnány pomocí dvouvýběrového T-testu. Kategorická data byla porovnávána pomocí Fisherova přesného testu u binárních proměnných, u ostatních byl použit Mann-Whitneyův U test.

K identifikaci charakteristik aterosklerotického plátu v karotidě ovlivňujících jeho progresi byla použita jak jednorozměrná, tak vícerozměrná logistická regresní analýza (metoda forward stepwise). Do vícerozměrné analýzy byly zahrnuty pouze faktory s hodnotou p < 0,1 v jednorozměrné analýze.

Všechny statistické testy byly provedeny na hladině významnosti p ≤ 0,05. Pro veškeré zpracování dat byl použit statistický software IBM SPSS Statistics 23 (SPSS, Chicago, IL, USA).

Výsledky

Do studie ANTIQUE bylo zařazeno celkem 1 591 pacientů (583 mužů a 1 008 žen; průměrný věk 69,2 ± 10,2 let), z nichž 119 (77 mužů a 42 žen; průměrný věk 76,1 ± 7,2 let) zemřelo v průběhu prvních 36 měsíců a 81 pacientů neabsolvovalo všechny návštěvy z důvodu imobility nebo změny bydliště. Do analýzy bylo nakonec zařazeno 1 391 pacientů (466 mužů a 925 žen; průměrný věk 68,5 ± 10,3 roku), kteří absolvovali všechny vizity. Demografické údaje pacientů jsou uvedeny v tab. 1.

Chyba UZ měření šíře aterosklerotického plátu stanovená jako 99. percentil rozdílu mezi prvními dvěma měřeními byla 0,2 mm. Stabilní aterosklerotické pláty v obou karotických řečištích byly detekovány u 332 pacientů (125 mužů a 207 žen, průměrný věk 66,7 ± 9,7 let). Progredující aterosklerotický plát v alespoň v jedné karotické tepně byl detekován u 255 pacientů (126 mužů a 129 žen, průměrný věk 69,5 ± 8,3 roku).

Jednorozměrná logistická regresní analýza identifikovala 3 rizikové faktory progrese aterosklerotického plátu v karotidách: šíře aterosklerotického plátu při vstupní vizitě s poměrem rizik (odds ratio; OR) 1,713 (p < 0,0001), povrch aterosklerotického plátu – nerovný povrch s OR = 1,900 (p = 0,001) a ulcerovaný povrch s OR = 2,328 (p < 0,0001) (tab. 2, 3).

Vícerozměrná logistická regresní analýza potvrdila, že vliv všech 3 faktorů je nezávislý na ostatních sledovaných faktorech, přičemž s nárůstem šíře aterosklerotického plátu o 1 mm (odpovídajícím nárůstu stenózy o přibližně 10 %) narůstá riziko progrese plátu během následujících 3 let o 73,5 % (p < 0,0001), nerovný povrch plátu zvyšuje riziko progrese o 56,4 % (p = 0,007) a ulcerovaný plát o 81,9 % (p = 0,025) (tab. 4).

Diskuze

Prezentovaná studie ukázala, že z běžně hodnocených sonografických charakteristik aterosklerotických plátů pouze větší šíře aterosklerotického plátu, odpovídající vyššímu procentu stenózy tepny, a nerovný nebo ulcerovaný povrch plátu jsou nezávislými rizikovými faktory jeho progrese v následujících 3 letech. Naproti tomu žádný z typů aterosklerotického plátu dle jeho převažující echogenity, homogenity nebo složení (dle hodnocení echogenity jednotlivých součástí plátu), a to jak dle vizuální, tak digitální analýzy obrazu, nebyl identifikován jako rizikový faktor pro následující progresi plátu.

Ateroskleróza je ve vyspělých zemích velmi rozšířeným onemocněním tepen, přičemž stenóza krční tepny se vyskytuje až u 75 % mužů a 62 % žen ve věku nad 65 let [19]. Ve studii Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study se dokonce prokázalo, že aterosklerotické pláty lze detekovat u 48,8 % mužů ve věku nad 42 let se zvyšující se incidencí s rostoucím věkem. Prevalence ve věku 42 let byla 14 %, ve věku 48 let již 32 % a ve věku 54 let dokonce 68 % [20].

Publikované studie v posledních 30 letech prokázaly rozdíly ve složení nestabilních a stabilních aterosklerotických plátů. Nestabilní aterosklerotické pláty byly častěji anechogenní (echolucentní), heterogenní, progredující, měly častěji detekovatelnou neovaskularizaci, krvácení do plátu, větší nekrotické jádro bohaté na lipidy (lipid-rich necrotic core), anechogenní část blízko luminu tepny, známky zánětu, prasklou fibrózní čepičku či nerovný povrch [6,7,10–15]. Přesto však stále není jasné, zda lze včasně identifikovat pacienty, u kterých je větší riziko progrese stabilních aterosklerotických plátů do stadia nestabilního plátu.

Závažnost (procento) stenózy je nejdéle známým rizikovým faktorem iCMP u pacientů se stenózou karotické tepny [6,21,22]. S narůstající stenózou se zvyšuje riziko vaskulární příhody v daném povodí až do úrovně preokluze, tedy stenózy okolo 95 %, kdy se riziko distální embolizace snižuje [3,4]. Navíc u karotických stenóz nad 75 % narůstá se zvyšujícím se stupněm stenózy i riziko hemodynamického iktu [4]. Výsledky naší studie ukazují, že šíře aterosklerotického plátu, která odpovídá zvyšujícímu se procentu stenózy, je spojená také se zvýšeným rizikem progrese aterosklerotického plátu. Recentní studie pak ukázaly, že progrese aterosklerotického plátu je jedním z prokázaných rizikových faktorů vaskulární příhody v povodí postižené tepny, přičemž velikost plátu měřená pomocí MR nebo duplexní sonografie je lepším prediktorem progrese plátu a vaskulární příhody v povodí dané tepny než procento stenózy tepny [23,24]

Moderní zobrazovací dia­gnostické metody, především duplexní sonografie, CT a MR, umožnily bližší hodnocení karotické stenózy s hodnocením různých charakteristik aterosklerotických plátů tvořících stenózu, jako jsou velikost, složení nebo povrch plátu [6,7,10,11]. Díky tomu se přesunul výzkum hodnocení rizikovosti karotické stenózy od pouhého jednoduchého zhodnocení procenta stenózy ke komplexnějšímu hodnocení aterosklerotického plátu a hemodynamiky v oblasti stenózy, spolu s detekcí mikroembolizace (např. transkraniální dopplerovský monitoring, detekce němých mozkových infarktů) [8,9,25].

Povrch aterosklerotického plátu je možno hodnotit jak pomocí duplexní sonografie, tak pomocí CTA, MR a MRA [6,26,27], přičemž nerovný nebo ulcerovaný povrch plátu je další z prokázaných rizikových faktorů vaskulární příhody v povodí postižené tepny [25,26]. Nerovnosti povrchu plátu jsou způsobeny patologickými aktivitami uvnitř aterosklerotického plátu, jako jsou zánět, nekróza, krvácení do plátu s následnou rupturou fibrózní čepičky plátu [6,28]. Nerovný povrch aterosklerotického plátu lze tedy považovat za známku pokročilejšího stadia aterosklerotického procesu s pravděpodobně vyšší aktivitou patologických procesů uvnitř plátu, vyšším rizikem jeho progrese a symptomatičnosti.

V naší studii jsme neprokázali, že by složení aterosklerotického plátu bylo rizikovým faktorem pro jeho progresi. Neboli jednotlivé typy plátů, např. měkké pláty, fibrózní pláty, pláty s kalcifikacemi či větším poměrem anechogenních oblastí, se neliší v pravděpodobnosti jejich progrese. Intervaly pro sledování jejich progrese a monitorování účinnosti preventivní léčby by neměly být závislé na složení plátu, nýbrž na jeho velikosti a povrchu.

Optimálně by se skríningové sonografické vyšetření na detekci aterosklerotických arteriálních onemocnění mělo provádět ve věku asi 50 let, kdy jsou aterosklerotické pláty v tepnách detekovatelné přibližně u 50 % populace [20], ale většina z těchto osob nemá koronární nebo cerebrovaskulární příhody. Následně by pro optimalizaci preventivní léčby měla být prováděna kontrolní vyšetření se sledováním progrese aterosklerotických plátů v pravidelných intervalech, kdy by se kratší intervaly měly volit především u pacientů s většími aterosklerotickými pláty a pláty s nerovným či ulcerovaným povrchem s časnou indikací intervenční léčby při splnění příslušných kritérií [29,30]. Tato léčebná strategie může vést ke snížení rizika vaskulárních komplikací a úmrtí v populaci [5].

Na závěr je potřeba zmínit také limitace studie. V rámci analýzy byly hodnoceny pouze ně­kte­ré charakteristiky aterosklerotických plátů, které jsou jednoduše identifikovatelné při duplexním sonografickém vyšetření. V další fázi studie je plánována podrobnější analýza aterosklerotických plátů pomocí automatické identifikace plátů s detailnějším vyhodnocením složení plátů, měřením celkové plochy a objemu plátů a měřením poměru zastoupení jednotlivých součástí plátů pomocí digitální analýzy, a to jak ze sonografických obrazů, tak obrazů MRA a CTA. Do analýzy také nebyli zařazeni všichni pacienti, ale jen ti s jasně stabilními pláty a evidentně progredujícími pláty, což mohlo vést ke zkreslení výsledků. Nicméně výhodou této selekce pacientů bylo menší riziko chybného zařazení pacienta do skupiny stabilních nebo progredujících plátů. Další limitací je také to, že všechna sonografická vyšetření byla provedena jen jedním, a to zkušeným sonografistou, takže nelze zhodnotit vliv zkušenosti sonografisty na dosažené výsledky. Díky tomu však bylo pravděpodobně dosaženo menší chyby měření.

Závěr

Větší šíře aterosklerotického plátu korespondující s procentem stenózy tepny a nerovný, resp. ulcerovaný povrch plátu patří k rizikovým faktorům progrese aterosklerotických plátů v karotických tepnách. Každý 1 mm šíře aterosklerotického plátu zvyšuje riziko progrese plátu během následujících 3 let o 73,5 %, nerovný povrch plátu zvyšuje toto riziko o 56,4 % a ulcerace plátu o 81,9 %.

Etické aspekty

Studie byla provedena v souladu s Helsinskou deklarací z roku 1975 (revidovanou v letech 2004 a 2008). Studii schválila Etická komise Fakultní nemocnice Ostrava (č. 605/2014, 31. 7. 2014). Všichni pacienti poskytli písemný informovaný souhlas.

Grantová podpora

Podpořeno z programového projektu Ministerstva zdravotnictví ČR s reg. č. 17-31016A. Veškerá práva podle předpisů na ochranu duševního vlastnictví jsou vyhrazena.

Konflikt zájmů

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádný konflikt zájmů.

prof. MUDr. David Školoudík, Ph.D., FESO, FEAN

Centrum zdravotnického výzkumu LF OU

Syllabova 19

703 00 Ostrava-Vítkovice

e-mail: skoloudik@email.cz

Přijato k recenzi: 15. 11. 2020

Přijato do tisku: 11. 1. 2021