Výskyt endoftalmitidy po aplikaci intravitreálních preparátů na Oftalmologické klinice FNKV s ohledem na různé profylaktické ANTIBIOTICKÉ režimy

Súhrn

Cíl:
Porovnání výskytu endoftalmitidy na Oftalmologické klinice FNKV po aplikaci intravitreálních preparátů s ohledem na různé profylaktické antibiotické režimy.

Metodika:
Retrospektivní zhodnocení frekvence endoftalmitidy po aplikaci intravitreálních preparátů u pacientů Oftalmologické kliniky FNKV v letech 2005–2013. Zvlášť byla hodnocena frekvence při standardní antibiotické profylaxi – Ofloxacin Floxal nebo Levofloxacin Oftaquix pětkrát denně, 3 dny před a 3 dny po aplikaci (období let 2005–2011) a při redukované antibiotické profylaxi – Moxifloxacin těsně před zákrokem (období 2012–2013), kdy byl používán k prevenci zánětlivých změn Vigamox gtt. během přípravy oka na naší klinice.

Výsledky:
V letech 2005–2013 jsme aplikovali 5 005 injekcí. Celkem byly zaznamenány tři případy endoftalmitidy. Ve všech případech byla provedena pars plana vitrektomie s odběrem vzorku ke kultivačnímu a mikrobiologickému rozboru. V období let 2005–2011 bylo aplikováno 2 651 inj. s dvěma případy endoftalmitidy (0,075 %, 1:1 325, oba případy kultivačně negativní). V období let 2012–2013 jsme aplikovali 2 355 inj. s jedním případem endoftalmitidy (0,042 %, 1:2 355, kultivačně pozitivní).

Závěr:
dle našich zkušeností redukovaný profylaktický antibiotický (ATB) režim nevede k nárůstu incidence endoftalmitidy s porovnáním s plným profylaktickým ATB režimem.

Klíčová slova:
intravitreální aplikace, antibiotika, endoftalmitida, profylaxe

Úvod

V posledních několika letech dochází k výraznému nárůstu intravitreálních aplikací, především v souvislosti s širokým užíváním anti-VEGF (vaskular endothelial growth factor) preparátů. Hlavní indikací k jejich užití je vlhká forma věkem podmíněné makulární degenerace (VPMD), nověji makulární edém komplikující uzávěr sítnicové žíly a diabetický makulární edém. Menší skupinu představují jiné diagnózy jako například neovaskulární glaukomy, makulární edémy jiné etiologie, neovaskulární choroidální membrána jiného původu než VPMD apod. Mezi další látky aplikované do sklivcového prostoru jsou v České republice užívány také kortikosteroidy (ve formě roztoku triamcinolonacetonid (TMC) a ve formě depotní – dexamethasone (Ozurdex)), a to zejména k léčbě makulárních edémů.

Protože počet těchto zákroků stále stoupá, je nutné počítat s některými relativně vzácnými, ale přesto pro další prognózu oka velmi závažnými komplikacemi. Jednou s nejzávažnějších a nejobávanějších komplikací je bezesporu endoftalmitida (29). Logickým opatřením ke snížení výskytu endoftalmitidy bylo užívání topické antibiotické (ATB) profylaxe před a po aplikaci intravitreálního preparátu. Původním standardním schématem bylo užívání ATB kapek pětkrát tři dny před a tři dny po aplikaci. Přestože tato profylaxe snižuje bakteriální růst (25), nebyla dosud publikována jednoznačná data na podporu použití této preventivní léčby s ohledem na snížení výskytu endoftalmitidy (3, 5, 32, 35). V pravděpodobně dosud největší publikované studii autorů Strorey a kol. (33) bylo analyzováno celkem 117 171 aplikací s celkovým počtem 44 suspektních endoftalmitid (0,038%, 1 případ na 2663 injekcí), z nichž bylo 17 kultivačně pozitivních (0,017 %, 1 z 5 765 injekcí). Při použití ATB (57 654 aplikací) se vyskytlo 28 případů susp. endoftalmitidy (0,049%, 1 z 2 059 aplikací). Bez použití ATB (34 900 aplikací) se vyskytlo 11 případů (0,032 %, 1 z 3 173 aplikací).

Naše práce analyzuje efekt plné a částečné ATB profylaxe s ohledem na výskyt endoftalmitidy po aplikaci intravitreálního preparátu na Oftalmologické klinice FNKV.

Metodika

Jedná se o retrospektivní zhodnocení závažných zánětlivých komplikací po intravitreálních aplikacích na Oftalmologické klinice FNKV. Do analyzovaného souboru byli zařazeni všichni pacienti, kteří v letech 2005–2013 podstoupili aplikaci interavitreálních preparatů 30Ga jehlou – Lucentis, Avastin, TriamHEXAL, Macugen.

Výskyt endoftalmitidy byl porovnáván u dvou skupin pacientů. U první skupiny pacientů byla užívána topická ATB Ofloxacin (Floxal) nebo Levofloxacin (Oftaquix) ve standardním režimu dle Souhrnu údajů o léku (SPC) pro Lucentis pětkrát denně 3 dny před a 3 dny po aplikaci. Ve druhé hodnocené skupině byl aplikován Moxifloxacin (Vigamox) třikrát během předoperační přípravy – poprvé 30 minut před aplikací, podruhé 20 minut před aplikací a naposledy bezprostředně před aplikací. Moxifloxacin byl zvolen pro dobrou penetraci do komorové tekutiny a nadstandardně vysokou koncentraci v komorové tekutině již 20 minut po prvním kapání – koncentrace je vyšší než minimální inhibiční koncentrace nejčastějších patogenů způsobujících endoftalmitidu (21, 16, 13, 18). Další důvod pro užití moxifloxacinu je potenciační účinek s jodovaným povidonem a nízká rezistence mikrobiální flóry (34).

Technika aplikace

V letech 2005–2012 byly všechny aplikace prováděny na operačním sále, od roku 2013 probíhají zákroky primárně na aplikačním sálku v ambulantním traktu kliniky. V prvním sledovaném období aplikovalo injekce celkem deset lékařů, v druhém období aplikovalo celkem lékařů pět. Každý pacient byl před zákrokem vyšetřen a předán sestře k předoperační přípravě. Topická anestezie byla navozena pomocí Benoxi kapek. Po uložení na operační lůžko bylo oko a jeho okolí řádně dezinfikováno 5% povidon jodidem (Betadine 5%), který se nechal působit minimálně 90 sekund. Sterilní rouška a rozvěrač byly užívány individuálně dle zvyklostí aplikujícího lékaře, všichni aplikující lékaři používali sterilní rukavice, ústenku a čepici. Při omezeném profylaktickém režimu byla před samotnou aplikací sestrou aplikována do této oblasti poslední kapka povidon jodidu. Po označení místa vpichu ve vzdálenosti 3,5 mm či 4,0 mm od limbu v dolním temporálním kvadrantu lékař aplikoval léčivo standardním způsobem pomocí 30Ga jehly (obr. 1). Všechny aplikace byly provedeny bez použití operačního mikroskopu. Po aplikaci byla oftalmoskopicky zkontrolována perfuze zrakového nervu.

Za endoftalmitidu jsme považovali všechny stavy s těžkým nitroočním zánětlivým procesem, který vyžadoval chirurgické řešení (tzn. provedení pars plana vitrektomie či aplikace ATB preparátů do sklivcového prostoru). Diagnózu vždy stanovil zkušený vitreoretinální lékař. Do obrazu endoftalmitidy po aplikaci intravitreálního preparátu řadíme především zhoršení zrakové ostrosti, bolest a vitritidu. Specifická bývá také vysoká rychlost těchto změn. Zánětlivé projevy v přední komoře jsou přítomny spíše později a hypopyon nemusí být přítomno, jak tomu bývá u endoftalmitid, například po operaci katarakty.

Podmínkou pro zařazení pacienta do souboru byla intravitreální aplikace v krátkém časovém období před projevem onemocnění. Tito pacienti podstoupili jako terapeutický zákrok pars plana vitrektomii s odebráním vzorku sklivce na mikrobiologický a histologický rozbor a poté byla do sklivcového prostoru aplikována ATB.

Výsledky

V prvním období (roky 2005–2011) – při ATB profylaxi dle SPC jsme aplikovali celkem 2651 injekcí (1087 x Macugen, 1092 x Lucentis, 101 x TMC, 371 x Avastin) (tab. 1). V tomto období byly evidovány dva případy endoftalmitidy (oba po aplikaci preparátu Lucentis). V obou případech aplikoval preparát lékař na operačním sále, v obou případech byla provedena pars plana vitrektomie s kultivačně negativním mikrobiologickým výsledkem. Výskyt endoftalmitidy s plným profylaktickým režimem byl na naší klinice 2:2 615, tzn. 0,075 %.

V druhém sledovaném období (roky 2012–2013), v podmínkách redukované ATB profylaxe jsme aplikovali celkem 2 355 injekcí (155 x Macugen, 1650 x Lucentis, 134 x TMC, 415 x Avastin, 1x Eylea), (tab. 1, graf 1). V roce 2012 probíhaly aplikace na operačním sále (1 053 injekcí), v roce 2013 byly intravitreální injekce podávány na aplikačním sálku v ambulantním traktu kliniky (1 302 injekcí). V tomto období byl zaznamenán jeden případ endoftalmitidy (po injekci preparátu Macugen). Aplikace byla provedena na operačním sále. I v tomto případě byla provedena pars plana vitrektomie, tentokrát s kultivačně pozitivním nálezem (Staphyloccocus koaguláza negativní). Výskyt endoftalmitidy s omezeným ATB režimem v tomto období byl 1:23 55, tzn. 0,042 %.

Diskuse

Endoftalmitida je dnes jistě jednou z nejobávanějších komplikací po aplikaci intravitreálních preparátů a její průběh má naprosto zásadní význam pro další osud oka.

Riziko endoftalmitidy po aplikaci intravitreálních preparátů se poměrně liší v různých publikovaných pracích od 0,018 % do 1,4 % (6, 12, 26, 30, 24, 20, 17, 11, 9, 8, 15, 4, 2, 1, 28). Například ve velkých prospektivních studiích „The Minimally Classic/Occult Trial of the Anti-VEGF Antibody Ranibizumab in the Treatment of Neovascular AMD (MARINA)“ (27) a „Anti-VEGF Antibody for the Treatment of Predominantly Classic Choroidal Neovascularization in AMD (ANCHOR)“ (7) bylo riziko endoftalmitidy 0,05%. Velký význam na stanovení frekvence endoftalmitidy v jednotlivých studiích má samotná definice endoftalmitidy jednotlivými autory. Ve výše zmíněných studiích MARINA a ANCHOR bylo dále celkem 24 pacientů s projevy středně těžkého nitroočního zánětu, kteří nebyli do tohoto souboru zahrnuti, ale dle zvyklostí pracoviště byla většině z nich při průkazu vitritidy aplikována do sklivcového prostoru ATB. Pokud bychom tyto pacienty zařadili do skupiny pacientů s endoftalmitidou, pak by frekvence endoftlamitidy u studie MARINA byla 0,22 % a u studie ANCHOR 0,18 %, což je téměř čtyřnásobně větší riziko, než bylo publikováno.

Poslední roky se v souvislosti s širokým užíváním ATB často hovoří o exponenciálním nárůstu mikrobiologické resistence ve všech odvětvích medicíny, často s fatálními důsledky, zvláště pro jinak celkově oslabené pacienty. Největší vinu na tomto stavu má nepochybně zbytečné nadužívání ATB a k této situaci jistě přispívá i oční lékařství. Ve výše zmíněných dvouletých studiích ANCHOR a MARINA, kde pacienti aplikovali každý měsíc před kontrolou ATB kapky, bylo z našeho pohledu nadužívání ATB veliké. Pokud bychom toto schéma dodržovali i v běžné praxi, obzvláště v režimu pro re nata (P.R.N.), pak by každý pacient kapal minimálně 36 dní (3 dny x 12 měsíců) v roce ATB. Toto nadužívání ATB kapek pak vede prokazatelně ke zvýšení rezistence mikrobiologické flory spojivky (23), se všemi potencionálně negativními následky.

V době, kdy nadále stoupají počty pacientů léčených pro onemocnění sítnice (graf 2) a tím i počty aplikací látek do sklivce, je smysluplné zabývat se efektivitou preventivních opatření vůči endoftalmitidě jako nejzávažnější možné komplikaci této léčby. Na různých pracovištích po celém světě se dnes setkáváme s diametrálně odlišným přístupem k aplikační proceduře. Na jedné straně jsou pracoviště, kde se injikuje na operačním sále, pacient je převlečen do operačního oblečení, má čepici, aplikační místo je sterilně zarouškováno, oko přelepeno sterilní fólií, operatér používá čepici, roušku a sterilní empír, sterilní rukavice jsou samozřejmostí a aplikace se provádí s použitím povidon jodidu a několikadenní profylaktickou antibiotickou přípravou. Na druhé straně jsou pracoviště (zejména v zahraničí), kde aplikace probíhá ihned po indikaci na aplikačním křesle v ambulanci, často bez sterilních rukavic a jiné speciální přípravy, ev. aplikuje injekci sestra (22). Obě tyto situace mají své výhody, ať už z hlediska bezpečnosti v prvním případě nebo z hlediska včasnosti zahájení terapie v případě druhém; a své nevýhody především ve finančním, logistickém a materiálním zabezpečení v prvém případě, nebo riziku infekčních komplikací v případě druhém.

Mnoho oftalmologů dnes považuje za jediný zásadní krok v prevenci endoftalmitidy užití jodovaného povidonu ke sterilizaci okolí oka a jeho povrchu (31, 26). Dle autorů Friedman a kol. (10) je čas potřebný pro signifikantní a dostačující redukci bakteriální flory 30 sekund. Dalším poznatkem bylo, že nasazení rozvěrače nemá při užití jodovaného povidonu na 30 sekund vliv na množství bakteriální flory ve spojivkové vaku. Práce autorů Chen E LM a kol. (14) prokázala, že většina mikroorganismů způsobující endoftalmitidu jsou komenzálové orální sliznice, a proto by se personál i pacient měli během aplikace vyhnout mluvení, eventuálně kašlání, a jako prevenci rizika kontaminace užívat po celou dobu aplikace ústenku.

Kolektiv autorů Lam, Waheeb (19) dále srovnával různé profylaktické antibiotické režimy. Výsledek byl nejpříznivější ve skupině pacientů, kteří neužívali ATB vůbec. Při užití ATB profylaxe v den aplikace byl výskyt endoftalmitidy nejvyšší – 0,083 % ve srovnání s 0,061 % při pětidenní profylaxi a 0,037 % bez ATB profylaxe.

Závěr

Přihlédneme-li k faktu, že existují práce (3, 5, 32, 35, 19), které vyvrací význam ATB profylaxe před aplikací intravitreálního preparátu, je nutné se ptát, zda touto profylaxí pacienty spíše nepoškozujeme.

Ačkoli se udává, že k statisticky významnému srovnání různých režimů při porovnávání výskytu endoftalmitidy po aplikaci intravitreálních preparátů lze dospět až při více jak 100 000 aplikací, dle našich zkušeností lze usuzovat, že zvýšený profylaktický ATB režim nesnižuje výskyt endoftalmitidy po aplikaci intravitreálních preparátů, což souhlasí s výsledky velkých zahraničních studií.

Na naší klinice bylo vzhledem k výše zmíněným pracím a našim vlastním zkušenostem od 1. 1. 2014 od veškeré ATB terapie před i po aplikaci intravitreálního preparátu jehlou 30Ga upuštěno a nadále důsledně dbáme pouze na pečlivou dezinfekci operačního pole, dodržování režimových opatření a manipulaci s jehlou.

Do redakce doručeno dne 9. 7. 2014

Do tisku přijato dne 9. 9. 2014

MUDr. Zbyněk Straňák

Oftalmologická klinika FN KV

110 34 Praha 10

email: zbynekstranak@seznam.cz