Potřebujeme sertindol?

(SRN, Mnichov, 24. - 25. dubna 2008)

Po risperidonu a olanzapinu se dostalo v roce 1997 do našich lékáren třetí antipsychotikum II. generace (SGA) sertindol [1]. Dlouho se však v našem terapeutickém armamentáriu neohřálo. Výrobce sertindolu, dánská firma Lundbeck, sertindol stáhla z trhu, protože systém shromažďující spontánní zprávy o nežádoucích účincích léků ve Spojeném království Anglie a Skotska ADROIT (Adverse Drug Reactions On-line Information Tracking) signalizoval po sertindolu vysoký výskyt fatálních kardiálních arytmií.

ADROIT disponoval 67 hlášeními a 5 z nich informovalo o fatální kardiální arytmii. Do téže databáze v té době došlo 492 hlášení o nežádoucích účincích risperidonu, z nichž 4 byly o fatální arytmii. 234 hlášení se týkalo olanzapinu a o fatální arytmii informovaly dvě. Relativní počet fatálních arytmií ze všech hlášení byl tedy u sertindolu 7,5 %, u risperidonu 0,8 % a 0,9 % u olanzapinu.

Celostátní sběr hlášení o nežádoucích účincích (PEM prescription Event Monitoring) nepotvrdil výsledky databáze ADROIT. Přepočtených 299 roků vystavení sertindolu vedlo k 7 úmrtím, 5805 let na olanzapinu mělo za následek 194 úmrtí a 4449 let na risperidonu 221 úmrtí. Přepočítáno na incidenci úmrtí na 100 let expozice jsou hodnoty 2,34 pro sertindol, 3,34 pro olanzapin a 4,97 pro risperidon. U hospitalizovaných to podle PEM bylo nejinak: z 143 nemocných léčených sertindolem zemřeli dva, (1,4 %), z 626 nemocných léčených olanzapinem a risperidonem zemřelo 10 nemocných (1,6 %).

Ani v několika dalších epidemiologických studiích, ve kterých byla získána data o tisících nemocných, nebylo zjištěno, že mortalita na sertindolu byla větší než na srovnávaných antipsychotikách: Vždy to bylo spíše naopak, nikoli však statisticky signifikantně. Výsledky některých šetření jsou chybně interpretovány, protože neberou v úvahu skutečnost, že mortalita nemocných trpících schizofrenií je dvakrát až třikrát vyšší než u ostatní populace. Vyšší mortalita jde z jedné třetiny na vrub sebevraždám, a ze dvou třetin ji lze vysvětlit nezdravým životním stylem, polyfarmacií a neadekvátní medicínskou péčí.

O těchto výsledcích výzkumu referoval v Mnichově na edukativní konferenci o léčbě sertindolem, uspořádané firmou Lundbeck ve dnech 24. a 25. dubna 2008, epidemiolog Mondher Toumi. Svou přednášku uzavřel tvrzením, že léčba sertindolem není spojena s vyšším rizikem náhlé kardiální smrti , že jen data ADROIT ukázala vyšší pravděpodobnost hlášení o takových úmrtích. Z dobře pochopitelných důvodů vyzývá řada významných institucí lékaře, aby hlásili i nepříliš vážné nežádoucí účinky nově zaváděných léků. Tyto výzvy jsou úspěšné. Ukazuje se, že čím kratší dobu je lék na trhu, tím je vyšší počet hlášení

Velmi přesvědčivý průkaz o relativně vysoké bezpečnosti sertindolu přináší studie SCoP (Sertindole Cohort Propective Study), o jejichž předběžných výsledcích hovořil Dieter Naber. Za pět let do ní bylo na celém světě zařazeno 9885 nemocných se znáhodněným výběrem léčby risperidonem nebo sertindolem. K ukončení studie došlo, když se ukázalo, že její pokračování už v podstatě nemůže přinést další doklady svědčící pro to, že léčba sertindolem není spojena s vyššími riziky než léčba risperidonem.

Kardiální smrti předchází arytmie. K arytmiím dochází po řadě léků, a to zpravidla u lidí, u nichž se zjistilo prodloužení Q-T intervalu na elektrokardiogramu. O této problematice referoval kardiolog Lasse Steen Ravn. Vysvětlil mechanismy šíření vzruchu srdečním svalem, význam jednotlivých složek EKG a roli iontů sodíku, vápníku, hořčíku, ATP a acetylcholinu na regulaci přenosu tohoto vzruchu. K prodloužení Q-T intervalu dochází snížením repolarizace a prolongací plató fáze EKG křivky. Následkem prodloužení Q-T intervalu může být polymorfní tachyarytmie (PVT) a ta může vést k urychlení depolarizace (EAD, early depolarisation).

Sertindol však na rozdíl od astemizolu nevyvolává EAD a nezvyšuje rozptýlení (disperzi) repolarizace myokardem. Uzavírá proto, že po podání sertindolu v terapeutických dávkách nebyl prokázán vztah mezi prodlouženým Q-T intervalem a zvýšeným pro-arytmickým účinkem. Přesto se zabýval srovnáním průměrné míry prodloužení Q-T intervalu po různých antipsychotikách a našel tuto řadu: thioridazin o 35 msec., sertindol o 24 msec., ziprasidon o 18 msec., quetiapin o 15 msec., risperidon o 12 msec., olanzapin o 8 msec., haloperidol o 5 msec. Mezi sertindolem a ziprasidonem nebyl v tomto směru rozdíl statisticky významný.

Uzavírá, že riziko arytmií je u lidí s nízkou repolarizační rezervou, mezi které patří lidé s poruchou srdečního rytmu, lidé trpící hypertenzí, mají hypertrofii srdečního svalu, hypokaliaemii, endokrinopatii, mají kongenitálně prodloužený Q-T interval a jsou na polyfarmakoterapii. Riziko spojené s léčbou sertindolem není vyšší než i jiných antipsychotik a je třeba s ním počítat u všech antipsychotik („class effect“).

Snaha o rehabilitaci sertindolu vedla k novým studiím o jeho farmakodynamických účincích. Referoval o nich Jorn Arnt a začal kritickým hodnocením nedostatků dosavadních antipsychotik:

1. U většiny nemocných jen zmírní, ale neodstraní příznaky.
2. 30 % nemocných je farmakorezistentních.
3. Účinek u negativních příznaků je pochybný.
4. Žádný nebo nesnadno prokazatelný účinek na kognitivní funkce.

Nedostatečné terapeutické účinky vedou lékaře k tomu, že často přecházejí z jednoho léku na druhý (nebo je mezi sebou kombinuje, pozn. ref.).

Vidí dva problémy farmakologie antipsychotik:

Mohou při obsazování dopaminových receptorů působit selektivně jinak v limbickém systému a jinak ve striátu? S tím souvisí zvážení rizika extrapyramidových nežádoucích příznaků na jedné straně a velikosti terapeutického efektu na druhé straně.

Zhoršuje nebo zlepšuje antipsychotikum kognitivní výkon?

Oba problémy souvisejí s tím, že pozitivní příznaky schizofrenie jsou příznivě ovlivněny blokádou dopaminových D2 receptorů, že však tato blokáda spolu s anticholinergním účinkem zhoršuje kognitivní funkce, na které zase příznivě působí antagonismus k serotoninovým 5HT2A a 5HT6 receptorům. Příznivý účinek na kognitivní funkce má také aktivace serotoninových 5HT1A a muskarinových M1 receptorů. Nežádoucí účinky jdou na vrub blokádě histaminových H1 receptorů, která vede k sedaci. Extrapyramidový syndrom je způsoben blokádou dopaminových D2 receptorů ve striátu, zatímco agonismus k 5HT1A a antagonismus k 5HT2 a muskarinovým receptorům extrapyramidové příznaky zmírňuje nebo odstraňuje.

Snad větší hrozbou než extrapyramidové příznaky je dnes metabolický syndrom (inzulinorezistence, obezita atd.), který může výrazně zkracovat život. Může vznikat následkem blokády histaminových H1 receptorů a serotoninových 5HT2C a muskarinových M3 receptorů.

Už z tohoto výčtu je patrno, že stejný farmakologický účinek může mít jak příznivý tak negativní následek. Za těchto okolností mají určitou vypovídací hodnotu poměry mezi afinitou k dopaminovému D2 receptoru na jedné a afinitami k histaminovému, muskarinovému a serotoninovému 5HT6 receptorům na druhé straně. Ve srovnání s klozapinem, risperidonem, olanzapinem, quetiapinem a ziprasidonem jsou tyto poměry nejpříznivější pro sertindol. Sertindol se v tomto ohledu nejčastěji a nejvíce podobá ziprasidonu a risperidonu, zatímco klozapin, olanzapin a quetiapin se od sertindolu nejvíc liší. Potvrzuje to správnost zařazení sertindolu mezi incizivní antipsychotika II. generace, u kterých je nížší riziko metabolického syndromu a extrapyramidových nežádoucích příznaků při dobře zachované terapeutické účinnosti na pozitivní příznaky. Pokud jde o selektivitu v afinitě k D2 receptorům ve striátu a v limbickém systému, je sertindol ze všech antipsychotik nejblíže klozapinu.

Blokáda glutamátových receptorů fencyklidinem u laboratorních zvířat se pokládá za dobrý model poruchy kognitivních funkcí při schizofrenii. Ta se dá dobře měřit výkonem v Morrisově vodním bludišti. Potkan se rychle naučí vyhledat pod vodou umístěný ostrůvek, na němž nemusí pokračovat v plavání. Fencyklidin tuto jeho schopnost téměř anuluje, potkan plave v nádrži celkem chaoticky. Podání sertindolu výrazně zmírní až odstraní tuto poruchu, zatímco haloperidol ani olanzapin tento účinek nemá. Arnt to vysvětluje tím, že na rozdíl od risperidonu sertindol nemá anticholinergní účinek a zvyšuje aktivitu glutamátu ve frontálním laloku.

Risperidon v analogické terapeutické dávce třikrát účinněji blokuje histaminový H1 receptor ve srovnání se sertindolem. Sertindol tedy bude méně často vyvolávat metabolický syndrom. Bude taky lépe působit na kognitivní funkce, protože zatímco risperidon nemá vliv na serotoninový 5HT6 receptor, sertindol ho blokuje v dávce, která dokonale inhibuje serotoninový 5HT2A receptor. Na rozdíl od risperidonu neovlivňuje sertindol muskarinové receptory.

Předseda konference C. Hawley shrnul výsledky kontrolovaných klinických studií. Ukázal, že zatímco v účinku na pozitivní příznaky se sertindol od haloperidolu nelišil, jen sertindol v dávce 20 mg a nikoli haloperidol snížil skóre negativních příznaků podle stupnice PANSS i SANS. Citoval výsledky francouzské studie [1] realizované u 360 nemocných, ve které sertindol snížil skóre pozitivních i negativních příznaků podle PANSS víc (P <012) než risperidon.

Zajímavým a přesvědčivým způsobem pak dokumentoval příznivý účinek sertindolu na kognitivní funkce. Vycházel přitom z výsledků pokusného uspořádání (4), které lze pokládat za obdobu Wisconsinského testu třídění karet, ale realizovatelného u laboratorních zvířat. Potkani se naučí na základě podmíněných signálů nalézat odměnu zahrabanou v písku. Když se to naučí, změní experimentátor význam podnětů. Kognitivní deficit, který je modelem deficitu u schizofrenie, je navozen subchronickým podáváním fencyklidinu. Na tomto modelu je zkoumán potenciální pro-kognitivní účinek haloperidolu, olanzapinu, klozapinu, sertindolu a dvou experimentálních látek, M100907, což je selektivní antagonista serotoninových 5HT2A receptorů a SB 271046, což je selektivní antagonista 5HT6 receptorů. Jediná látka, která statisticky významně zlepšovala kognitivní výkon, byl sertindol. Autoři to vysvětlují tak, že pro kognitivní funkce je důležitá především blokáda 5HT6 receptorů, která vede ke zvýšení koncentrace glutamátu ve frontální kúře, a kterou způsobuje jen klozapin a sertindol,. U klozapinu je však tento účinek anulován jeho anticholinergní účinností. Účinek blokády 5HT2A na kognitivní funkce je jen marginální.

Výsledky zjištěné u laboratorních zvířat jsou ve shodě s nálezem Gallhofera a spol. [2], kteří vyšetřovali exekutivní kognitivní funkce u nemocných zařazených do randomizovaného dvojitě slepého srovnání terapeutických účinků sertindolu s haloperidolem. V testu dekompozice reakčního času a Wisconsinského testu třídění karet zkrátil sertindol reakční čas, zatímco haloperidol ho prodloužil podle vyšetření ve 4. týdnu léčby. Ve 12. týdnu už haloperidol také poněkud reakční čas zkracoval, po sertindolu se rychlost řešení úkolů dál zvyšovala. V testu třídění karet se do 4. týdne lepšili pacienti na sertindolu a haloperidolu více méně stejně, ve 12. týdnu bylo zlepšení po sertindolu větší, zvlášť výrazný rozdíl byl, pokud šlo o počet perseveračních chyb. Rozdíl mezi sertindolem a haloperidolem nešel na vrub extrapyramidového syndromu, ke kterému docházelo na haloperidolu.

Účinek sertindolu ilustroval na kazuistice sekretářky, která přestála léčbu mnoha antipsychotiky a definitivně se dočkala dobré remise na risperidonu. Mohla se vrátit do práce. Po 7 letech užívání risperidonu si však stěžovala na to, že život jí připadá nudný a měla pocit, že je otupělá. Po převedení na sertindol nuda ustoupila, pochvalovala si vyšší motivaci v zaměstnání a prohloubení vztahu k manželovi.

Chris Hawley vylíčil své zkušenosti s převáděním pacientů na sertindol. Přejdou-li z haloperidolu, vymizí extrapyramidový syndrom, sedace a apatie. Přejdou-li z risperidonu, normalizuje se koncentrace prolaktinu v krvi, vymizí i mírná svalová rigidita a pacienti se cítí subjektivně lépe. Převede-li se pacient z olanzapinu, vymizí sedace a sníží se tělesná hmotnost. Jako nežádoucí účinek sertindolu nastává nejčastěji nazální kongesce a snížení objemu ejakulátu. Prakticky nevidí sedaci.

Svou přednášku uzavřel Hawley tím, že neexistuje antipsychotikum, které by bylo lepší než všechna ostatní ve všech aspektech svého účinku. Přednost sertindolu nevidí v rychlém zklidňujícím účinku u akutních neklidných agresivních nemocných, ale ve spolehlivém antipsychotickém účinku. Pokládá sertindol za bezproblémový a dobře snášený. Umožňuje návrat a setrvání v zaměstnání.

Na otázku položenou v titulu lze odpovědět kladně. Sertindol potřebujeme pro nemocné, kde nám záleží na tom, aby nebyli utlumení a netrpěli jinými nepříjemnými nežádoucím účinky a kde chceme využít prokázaného příznivého účinku na kognitivní funkce.Vlastnosti sertindolu zřejmě zajišťují dobrou compliance, což usnadňuje dlouhodobou léčbu. Podle mých [6] zkušeností je sertindol antipsychotikem, které nemocní užívají po nejdelší dobu a nemusí přecházet na jiné. Užijeme-li kritéria úspěšnosti podle studie CATIE [3], byl na tom sertindol lépe než ostatní antipsychotika.

Doc. MUDr. Oldřich Vinař, DrSc.

Samostatná psychiatrická ordinace, Praha

e-mail: admed.vinar@ecn.cz