Adenoidně cystický karcinom slinných žláz.
Soubor 27 pacientů

Súhrn

Úvod a cíl práce:
Adenoidně cystický karcinom (AdCC) je druhým nejčastějším salivárním karcinomem. Tento maligní sialom je charakteristický svým pomalým růstem, a přestože se histologicky jedná o low-grade nádor, typickým jevem je častý prolongovaný klinický průběh trvající zpravidla roky, opakované recidivy, vznik především vzdálených metastáz a vysoká smrtnost onemocnění. V posledních několika letech byly zjištěny nejen nové skutečnosti ohledně biologického chování AdCC, ale byly objeveny i molekulárně genetické znaky, které jsou pravděpodobně zodpovědné za jeho kancerogenezi. S ohledem na tato fakta autoři v předkládané práci vyhodnocují vlastní soubor pacientů s AdCC.

Metody:
Do retrospektivní klinické studie bylo zahrnuto 27 pacientů s AdCC, kteří byli léčeni ve FN v Plzni v posledních 30 letech (01/1986 až 01/2016). Byly sledovány klinické i demografické parametry. Soubor byl navíc vyšetřen pomocí fluorescenční in situ hybridizace na průkaz nádorově specifického MYB-NFIB fúzního onkogenu a na deleci 1p36.

Výsledky:
AdCC vznikl ve 41 % v malých slinných žlázách, v 26 % ve žláze podčelistní, v 22 % v žláze příušní a v 11 % v žláze podjazykové. První stadium bylo zaznamenáno v 26 % případů, 2. stadium v 18 %, 3. stadium v 26 % a 4. stadium v 30 % případů. Metastázy v regionálních lymfatických uzlinách byly diagnostikovány u 26 %, vzdálené metastázy pak u 30 % pacientů (podle lokalizace – plíce 55 %, játra 27 %, kosti 9 %, peritoneum 9 %). Průměrný follow-up byl 76,4 ± 67,0 měsíců (v rozmezí 7–287 měsíců). Za dobu dispenzarizace bylo 59 % pacientů bez jakýchkoli příznaků choroby, 22 % zemřelo v důsledku AdCC a 19 % žilo s tímto onemocněním, ať již v podobě recidivy či metastáz. Fúzní onkogen MYB-NFIB byl prokázán v 79 % případů (19/24) a 1p36 delece pak ve 13 % případů (3/23).

Závěr:
AdCC slinných žláz vykazuje vyšší tendenci k zakládání regionálních uzlinových metastáz, než se dříve soudilo. MYB-NFIB fúze je hlavní nádorově specifickou onkogenní událostí u AdCC s vysokou úspěšností detekce. Tento fúzní onkogen je možné v současné době potenciálně využít pouze jako pomocný diagnostický nástroj u histopatologicky sporných případů, především pak u pozdních vzdálených metastáz.

Klíčová slova:
adenoidně cystický karcinom – fúzní onkogen – biomarker – MYB-NFIB

ÚVOD

Adenoidně cystický karcinom (AdCC) je bazaloidní nádor sestávající se z epiteliálních a myoepiteliálních buněk v různých morfologických konfiguracích, tvořících tubulární, kribriformní a solidní struktury [6]. Jedná se o nejčastější karcinom hlavy a krku s peri- a intraneurálním šířením (20–80 % případů), a to i diskontinuálním způsobem (skip lesions), což je příčinou zasahování tumoru za klinické a radiologické hranice s vysokým rizikem pro recidivy nádoru (i za předpokladu dosažení negativních resekčních okrajů) [4, 23]. Ve srovnání s ostatními salivárními karcinomy je u AdCC popsáno v lidském těle nejvíce možných lokalizací, kde může tento nádor primárně vznikat. Kromě slinných žláz postihuje i žlázu slznou, zvukovod a žlázy v horním aerodigestivním traktu (hrtan, nos a paranazální dutiny). Může ale vzácně vznikat i ve vzdálenějších orgánech, jako je trachea, bronchy, prsní žláza, prostata, kůže, ovaria, děložní hrdlo nebo Bartoliniho žlázy [19, 28]. Biologické chování a prognóza AdCC se v jednotlivých lokalizacích liší [19, 20, 22]. AdCC slinných žláz je charakteristický svým pomalým růstem, a přestože se histologicky jedná o low-grade nádor, typickým jevem je častý prolongovaný klinický průběh trvající zpravidla roky, opakované recidivy, vznik především vzdálených metastáz a vysoká smrtnost onemocnění.

Incidence salivárního AdCC se uvádí 3–4,5 případů/1 milion obyvatel/rok (pro západní Evropu se uvádí rozmezí 0,14–0,64/100 000 obyvatel/rok) [8, 9]. Představuje asi 1 % všech malignit hlavy a krku [9] a tvoří 10 % všech sialomů a 20 % všech salivárních karcinomů [28]. Je tak po mukoepidermoidním karcinomu druhou nejčastější salivární malignitou. AdCC je nejčastějším maligním sialomem žlázy podčelistní a pravděpodobně i jazyka [23]. Je také považován za nejčastější karcinom malých slinných žláz, kde představuje asi 30 % ze všech nádorů postihujících tyto žlázy (někdy se uvádí až na druhém místě po mukoepidermoidním karcinomu) [28]. Vzniká především na patře, druhou nejčastější lokalizací jsou žlázy sliznice vedlejších nosních dutin (obr. 1). Tvoří 12–15 % salivárních karcinomů příušní žlázy, 30–60 % žlázy podčelistní a 32–71 % karcinomů malých slinných žláz [28].

AdCC postihuje všechny věkové skupiny, nejvyšší incidence je ale u pacientů ve věku 40 až 60 let. Z hlediska výskytu u jednotlivých pohlaví není popsána významnější predilekce kromě AdCC podčelistních žláz, který vzniká téměř výhradně u žen [23].

V posledních několika letech byly zjištěny nejen nové skutečnosti ohledně biologického chování AdCC, ale byly objeveny i molekulárně genetické znaky, které jsou pravděpodobně zodpovědné za jeho kancerogenezi.

Lymfogenní metastázování do regionálních lymfatických uzlin se u AdCC tradičně považuje za vzácné (6–10 %), vznikající jen při nekontrolovaném pokročilém či recidivujícím onemocnění [2]. Jedná se ale pravděpodobně o nesprávný údaj. Podle recentní multicentrické studie se ukazuje, že regionální uzlinové postižení je u tohoto karcinomu častějším jevem, než se dříve soudilo, a to v 29 % případů (79/270). Především u orálních AdCC malých slinných žláz jsou metastázy v krčních lymfatických uzlinách relativně časté (37 %, 55/148 pacientů) oproti AdCC velkých slinných žláz (19 %, 18/95 pacientů) [2]. Metastázy nejčastěji vznikají v uzlinových oblastech I až III, nehledě na lokalizaci primárního nádoru (85 % pacientů s metastázami orálních AdCC, 55 % s metastázami AdCC velkých slinných žláz). Při elektivních krčních disekcích byly prokazovány okultní mikrometastázy v 15–44 % případů [34]. Nejčastější postižení klinicky nedetekovatelnými metastázami v lymfatických uzlinách bylo zaznamenáno u AdCC malých slinných žláz (22 % u orálních tumorů a 16 % u karcinomů paranazálních dutin) [2]. U AdCC s high-grade transformací se vyskytují metastázy v regionálních lymfatických uzlinách ve více než 50 % případů [13, 29]. Vyšší incidence nodálních metastáz se udává i u solidní varianty AdCC (grade 3).

Pro AdCC slinných žláz je typická chromozomální translokace t(6;9)(q22-23;p23-24), poprvé popsaná v roce 2009, která generuje fúzní onkogen MYB-NFIB [33]. Jedná se o recidivující a nenáhodnou translokaci a hlavní genetickou událost AdCC, velmi pravděpodobně zodpovědnou za jeho kancerogenezi. MYB-NFIB fúze nebo rearanže MYB genu, které vedou k jeho aktivaci, a tím ke zvýšené expresi MYB–NFIB fúzního proteinu nebo MYB onkoproteinu, byly dosud ze salivárních karcinomů i jiných karcinomů hlavy a krku prokázány pouze u AdCC, a to ve více než v 80 % případů [33]. Jedná se tak o charakteristický znak těchto maligních sialomů, že se u něj v současnosti zkoumají možnosti využití jako diagnostického, prognostického a terapeutického biomarkeru. Zcela recentně byl u AdCC popsán i nový fúzní onkogen MYBL1-NFIB jako následek translokace t(8;9) [26]. Translokace t(8;9) a jiné rearanže genu MYBL1 byly zjištěny u 35 % AdCC negativních na translokaci t(6;9) [26].

S ohledem na tato fakta autoři v předkládané práci vyhodnocují vlastní soubor pacientů s AdCC.

MATERIÁL A METODY

Pomocí klinických informačních systémů PC DENT (CompuGroup Medical Česká republika s.r.o., verze 3.1.1, revize:6), WinMedicalc (Medicalc software s.r.o., Česká republika, verze 2.10.8.46) a WinZis (Prodata Praha s.r. o., Česká Republika) byli vyhledáni všichni pacienti s diagnózou AdCC, kteří byli léčeni ve FN v Plzni (Stomatologická a ORL klinika) a u kterých byly dohledatelné klinické údaje o dispenzarizaci trvající nejméně šest měsíců. Bylo identifikováno 27 pacientů za období 01/1986 až 01/2016, tedy za 30 let. Ve stanoveném souboru byly sledovány tyto ukazatele: věk, pohlaví, lokalizace nádoru, klinické stadium v době diagnózy podle 7. vydání TNM klasifikace, přítomnost metastáz v regionálních lymfatických uzlinách a vzdálených metastáz, grading, průměrná doba dispenzarizace, léčba a její výsledky.

Metodika detekce MYB-NFIB fúze pomocí FISH

Čtyři mikromilimetry silné řezy tkáně formalínem fixované, v parafínu zalité (FFPE) byly naneseny na povrch pozitivně nabitých podložních skel. Neobarvené standardně deparafinizované preparáty byly inkubovány v 1x Target Retrieval Solution Citrate pH 6 (Dako, Glostrup, Německo) při 95 °C/40 minut a ve stejném roztoku chlazeny po dobu 20 minut při pokojové teplotě. Skla byla následně omyta v destilované vodě po dobu pěti minut při pokojové teplotě, natrávena v roztoku pepsinu (Sigma Aldrich, St. Louis, MO, USA) o koncentraci 0,5 mg/ml v 0,01M HCl při 37 °C/25 minut a omývána v destilované vodě po dobu pěti minut při pokojové teplotě. Následovala dehydratace vzestupnou alkoholovou řadou (70 %, 85 % a 96 % à dvě minuty) a vysušení preparátu na vzduchu.

Pro detekci fúze MYB-NFIB byla použita komerčně dostupná break-apart FISH sonda ZytoLight^® SPEC MYB Dual Color Break Apart Probe (ZytoVision GmbH, Bremerhaven, Německo) a dále sondy vlastního designu, break-apart sonda SureFish NFIB Break Apart Probe a fúzní sonda SureFish MYB-NFIB Fusion Probe (Agilent Technologies, Santa Clara, California, USA). Oligonukleotidy NFIB break-apart sondy byly lokalizovány v oblasti chromozomu 9 na pozici 13740671-14140560 a 14340306-14740560. U MYB-NFIB fúzní sondy byly oligonukleotidy v oblasti chromozomu 6 lokalizovány na pozici 135271234-135771043 a v oblasti chromozomu devět na pozici 13990266--14490285 (vše Build GRCh37).

Hybridizační směs SureFish sond byla připravena z jednoho µl oranžově a jednoho µl zeleně značených částí sond, jednoho µl destilované vody a sedmi µl LSI pufru (Vysis/Abbott Molecular, IL, USA). Sonda MYB Dual Color Break Apart Probe byla již z výroby připravena k přímé aplikaci.

Podle velikosti řezu bylo na preparáty aplikováno potřebné množství sondy a přikryto krycím sklem, jehož okraje byly zalepeny lepidlem. Pak byla skla inkubována v přístroji ThermoBrite™ (StatSpin/Iris Sample Processing, Westwood, MA, USA) s následujícím programem: kodenaturace při 85 °C/8 minut a hybridizace při 37 °C/16 hodin. Po vyjmutí skel z přístroje byla odstraněna krycí sklíčka a preparáty byly omyty v post-hybridizačním roztoku 2xSSC + 0,3% NP-40 při 72 °C/2 minuty. Po oschnutí skel ve tmě byly preparáty podbarveny 4 ′, 6 ′ -diamidino-2-phenylindolem – DAPI (Vysis/Abbott Molecular) a přikryty novým krycím sklíčkem.

Interpretace FISH

Preparáty byly prohlédnuty v epifluorescenčním mikroskopu Olympus BX51 (Olympus Corporation, Tokyo, Japonsko) při stonásobném zvětšení se sety filtrů Triple Band Pass (DAPI/SpectrumGreen/SpectrumOrange), Dual Band Pass (SpectrumGreen/SpectrumOrange) a Single Band Pass (SpectrumGreen nebo SpectrumOrange).

V každém preparátu bylo hodnoceno 100 náhodně vybraných nepřekrývajících se jader v cílové oblasti. Jako pozitivní byl u break-apart sond hodnocen nález separátního zeleného nebo oranžového signálu v jádře, u fúzní sondy byl pozitivní nález značen přítomností fúzního oranžovo-žluto-zeleného signálu v jádře.

Cut-off hodnoty byly určeny u vlastní kontrolní skupiny s normálním histologickým nálezem, kde byla hodnocena jádra s abnormálním nálezem, stanoven jejich průměr a směrodatná odchylka. Cut-off byla definována jako hodnota součtu průměru + tři standardní odchylky. Pro obě break-apart sondy byla cut-off hodnota 10 % pozitivních jader, u fúzní sondy 20 %.

VÝSLEDKY

Soubor 27 pacientů s AdCC a sledované parametry shrnuje tabulka 1. Průměrný věk pacientů byl 55,8 ± 17,4 let (v rozmezí 24 – 84 let). Poměr zastoupení mužů a žen byl 1 : 1,7. AdCC vznikl v malých slinných žlázách (nebo v jim podobných žlázách horního aerodigestivního traktu) v 41 %, v podčelistní žláze v 26 %, v příušní žláze v 22 % a v podjazykové žláze pak v 11 % případů.

V době diagnózy bylo zaznamenáno první klinické stadium v 26 %, druhé stadium v 18 %, třetí stadium v 26 % a čtvrté stadium v 30 % případů. Metastázy v regionálních lymfatických uzlinách byly v době diagnózy detekovány u šesti pacientů, z toho u jednoho nemocného se jednalo o přímé prorůstání karcinomu z podčelistní žlázy do uzliny. U jednoho pacienta s AdCC příušní žlázy byla diagnostikována metastáza v intraglandulární parotické uzlině, která ale podle pravidel TNM klasifikace nebyla započítána. Celkem se metastázy v regionálních lymfatických uzlinách vyskytovaly u 26 % pacientů (7/27). Vzdálené metastázy byly diagnostikovány u 30 % pacientů, u tří nemocných v době diagnózy. Nejdelší období od diagnózy AdCC do diagnózy vzdálených metastáz (plicních) bylo 11 let u pacientky bez lokoregionální recidivy. Nejčastější lokalizací vzdálených metastáz byly plíce (55 %), játra (27 %), kosti (9 %) a peritoneum (9 %). U dvou pacientů byly diagnostikovány vzdálené metastázy ve více lokalizacích. Grading byl popsán jen u 21 pacientů, a to grade 1 v 5 % případů, grade 2 v 67 % případů a grade 3 v 28 % případů. Průměrná doba dispenzarizace byla 76,4 ± 67,0 měsíců (v rozmezí 7–287 měsíců).

Všichni pacienti kromě jednoho (pacient se synchronní nádorovou triplicitou s generalizací – karcinom ledviny, tračníku a AdCC) byli primárně léčeni chirurgicky, u jedné pacientky byl proveden pouze debulking. Celkem 61 % chirurgických výkonů s cílem radikálního odstranění AdCC mělo histologicky blízké nebo pozitivní okraje resekátu. Všichni pa-cienti (kromě čtyř – nemocní se vzdálenými metastázami v době diagnózy a jedna nemocná, která odmítla léčbu) poté podstoupili adjuvantní radioterapii nebo chemoradioterapii. V případě jinak neléčitelného progresivního onemocnění pak byla indikována paliativní chemoterapie.

Za dobu dispenzarizace bylo 59 % pacientů bez jakýchkoliv příznaků choroby, 22 % zemřelo v důsledku AdCC a 19 % žilo s tímto onemocněním, ať již v podobě recidivy, či metastáz.

Genetické vyšetření souboru 26 pacientů s AdCC shrnuje tabulka 2. Při FISH vyšetření pomocí MYB break-apart sondy byla pozitivita zaznamenána v 75 % (18/24), pomocí NFIB break-apart sondy byla v 87 % (20/23) a pomocí MYB/NFIB fúzní sondy pak v 90 % případů (19/21). Souhrnná detekce fúzního onkogenu MYB-NFIB byla zaznamenána v 79 % případů (19/24) a 1p36 delece pak ve 13 % případů (3/23). U jedné pacientky bylo FISH vyšetření pomocí MYB break-apart a NFIB break-apart sond negativní, ale přesto byla potvrzena MYB- NFIB fúze. U dvou pacientů bylo vyšetření pomocí MYB break-apart sond negativní, ale NFIB break-apart pozitivní, s negativními MYB-NFIB fúzemi u obou z nich.

DISKUSE

Na většině pracovišť je u operabilních AdCC „zlatým standardem“ léčby primárně chirurgická terapie s adjuvantní radioterapií nebo chemoradioterapií s cílem zlepšit lokoregionální kontrolu onemocnění. Efekt této adjuvantní onkologické léčby je však v odborné literatuře popisován kontroverzně, především z důvodu minimálního vlivu na celkové nebo nádorově specifické přežití pacientů, což je způsobeno neovlivněním častých vzdálených metastáz [35]. Při samostatné radioterapii (většinou u inoperabilních nádorů) není AdCC kurabilní [24].

Paliativní chemoterapie (především monoterapie mitoxantronem, vinorelbinem nebo antracyklinovými cytostatiky) by měla být vyhrazena jen pro minoritní část pacientů s jinak neřešitelným pokročilým onemocněním, které je rychle progredující a/nebo symptomatické, a to po zvážení všech rizikových faktorů (komorbidity, toxicita léků, preference pacienta aj.), eventuálně i jiných způsobů terapie (paliativní radioterapie, metastatektomie solitárních lézí) [18].

Vznik lokálních recidiv AdCC je považován za závažnou známku nevyléčitelnosti tohoto karcinomu a udává se v 16–85 % případů, a to i pět let po terapii [3, 6]. V prezentovaném souboru jsme v souladu s recentní literaturou [3, 9] potvrdili vysokou tendenci AdCC k lokálním recidivám (26 %, 7/27), která je způsobena především obtížnou radikální chirurgickou léčbou vzhledem k časté peri- a intraneurální invazi (61 % resekátů AdCC s histologicky blízkým nebo pozitivním okrajem). Podle jedné studie 80 % AdCC v oblasti baze lební mělo po excizi pozitivní resekční okraje, i přes to, že tyto karcinomy byly preoperačně označeny zkušeným chirurgem za radikálně operabilní [7]. Pozitivní resekční okraje jsou prokazovány v 5,9–29,4 % případů a blízké okraje (< 5 mm) pak v 1,4–74,3 % případů [10].

Metastázování hematogenní cestou jsme zaznamenali jako časný (11 % pacientů v době diagnózy) i pozdní projev AdCC, který je nezávislý na lokoregionální kontrole onemocnění (plicní metastázy až 11 let od stanovení diagnózy při lokoregionální remisi). Obecně jsou vzdálené metastázy u AdCC častým jevem (20–60 % případů) [28]. Relativně často jsou detekovány již v době diagnózy, a to i v případě karcinomů malých rozměrů (podle jedné studie nejméně 20 % případů časných stadií AdCC, které nebyly recidivami) [11, 23]. U AdCC se tak ukazuje, že potenciál k nádorovému růstu a schopnost metastázovat jsou dvě nezávislé vlastnosti nádoru [23]. Ani pozdní vzdálené metastázy AdCC nejsou ojedinělé. U 20 % pacientů vznikají mezi osmým až 20. rokem po stanovení diagnózy [11]. Nejčastějším místem hematogenního rozesevu AdCC jsou plíce (v jedné studii 74,5 % ze 145 pacientů se vzdálenými metastázami), kam se nádor šíří cestou vnitřní jugulární žíly. Méně časté je pak postižení skeletu (6,9 %), jater (3,4 %) nebo mozku (2,1 %). Více než jedna lokalizace byla diagnostikována u 13,1 % pacientů [11].

V kontrastu s dřívějšími názory na AdCC jsme zjistili vysokou incidenci metastáz do regionálních lymfatických uzlin (26 %, 7/27), čímž jsme potvrdili i výsledky jiných současných prací [2, 25]. Podhodnocení výskytu regionálních nodálních metastáz je nejspíše způsobeno relativně častým okultním postižením a také z důvodu nepříliš obvyklého provádění krčních disekcí (elektivní nejsou standardně doporučovány), a tím i absencí histopatologického vyšetření [9]. Elektivní blokové disekce jsou obecně u spinaliomů hlavy a krku prováděny z důvodu odstranění okultních uzlinových mikrometastáz, a to při riziku výskytu více než 15–20 % [12]. Při recentně prokazované vysoké incidenci okultních mikrometastáz u AdCC by již elektivní krční disekce, a to ipsilaterální v rozsahu I–III (okultní nodální metastázy byly zjištěny pouze v těchto lokalizacích), byly ospravedlnitelné a mohly by být indikovány. Podle studie s 457 pa-cienty s AdCC slinných žláz, kdy 226 pacientů (49 %) podstoupilo kromě odstranění primárního nádoru i elektivní krční disekci a u 231 nemocných (51 %) byl pouze resekován primární tumor, se zjistilo, že pětileté celkové přežití je u první skupiny 72 % a u druhé 79 % a pětileté nádorově specifické přežití pak 74 % resp. 81 % [5]. Takže statistická analýza neukázala žádné výhody z hlediska přežití u pacientů podstupujících elektivní krční disekci. Vzhledem k tomu, že tyto preventivní výkony by měly být indikovány nejen podle rizika incidence okultních metastáz v lymfatických uzlinách, ale i podle očekávaného vlivu léčby na přežití, nejsou podle výsledků dosud prezentovaných studií elektivní krční disekce u AdCC slinných žláz nadále standardně indikovány [5]. U AdCC s high-grade transformací nebo histologicky verifikovanou angio-/lymfangioinvazí a u AdCC v rizikových lokalizacích (baze jazyka), pokud není plánována adjuvantní radioterapie, by ale měly být tyto výkony zvažovány [13, 34]. U N0 pacientů, kde je pooperační radioterapie indikována například z důvodu pokročilého nádoru (T3/T4), se zdá být účelná ipsilaterální elektivní iradiace krku, bez krční disekce [34].

V průměru po více než šesti letech dispenzarizace bylo v našem souboru 59 % pacientů v kompletní remisi a 41 % nemocných zemřelo v důsledku AdCC nebo žije s pokročilým, jinak neřešitelným onemocněním, což odpovídá výsledkům léčby v jiných studiích i prognóze tohoto novotvaru, přestože v řadě případů chirurgická léčba v našem souboru neodpovídala současným doporučením (např. krční disekce v rozsahu I–III pro AdCC submandibulární žlázy) [23, 28]. Pětileté přežití se u AdCC udává 75 %, desetileté přežití 20–40 % a patnáctileté přežití pak 10–25 % [23, 28]. Mezi hlavní nezávislé negativní prognostické faktory patří: klinické stadium onemocnění, které je nadřazené gradingu, primární lokalizace nádoru, grading, pozitivita resekčních okrajů, intraneurální invaze a věk ≥ 70 let [3, 4, 6].

V případě výskytu vzdálených metastáz mají výrazně horší prognózu pacienti s postižením mozku a kostí oproti nemocným s metastázami plic nebo jater [3]. Průměrné přežití nemocného se vzdálenými metastázami AdCC jsou tři roky, pouze 20 % pacientů přežije pět let [6, 18]. Obecně lze říci, že více než polovina pacientů se vzdálenými metastázami zemře v průběhu deseti let po stanovení diagnózy (třetina pacientů umírá do dvou let od vzniku metastáz). Až 10 % pacientů ale přežívá více než deset let při pomalém růstu např. plicních meta-stáz [11, 18], což staví klinického lékaře před otázku, zda tyto pacienty lokoregionálně léčit chirurgicky.

Naopak více než polovina pacientů bez vzdálených metastáz pak přežívá více než 20 let [11].

Fúzní onkogen MYB-NFIB byl v našem souboru detekován u 79 % pacientů s AdCC (19/24). V současné době se v zahraničních studiích dosahuje většinou výsledků 50–80 % [26, 27, 30, 32]. U dvou nemocných, u kterých bylo vyšetření pomocí MYB break-apart sondy negativní a NFIB break-apart sondy pozitivní současně s negativními MYB-NFIB fúzemi, lze předpokládat jiného fúzního partnera, pravděpodobně MYBL1, což bude předmětem dalšího výzkumu. Deleci 1p36 jsme zaznamenali ve 13 % případů (3/23). V práci z roku 2008 byla zjištěna incidence této genetické změny 44 % u 53 vyšetřených AdCC se závěrem, že se jedná o nejčastější genetickou změnu signifikantně spojenou s horší prognózou pacientů [31]. Všichni tři pacienti z našeho souboru s diagnostikovanou delecí 1p36 zemřeli v důsledku AdCC v období 9–44 měsíců od stanovení diagnózy a léčby. Vzhledem k malému soubou pacientů a nízké incidenci delece 1p36, navíc při nádorové triplicitě jednoho z nemocných, nelze blíže statisticky hodnotit klinicko-patologickou korelaci tohoto markeru.

Na základě současných znalostí zatím nemůže MYB–NFIB fúze a/nebo MYB aktivace sloužit jako prognostický ani terapeutický biomarker [33]. U salivárních AdCC dosud neexistuje účinná cílená léčba, která by poskytovala větší benefit pro pacienta než klasická chemoterapie. Nejperspektivněji by se jevily léky cílené proti MYB a MYB-NFIB, které ale dosud nebyly vyvinuty (velmi obtížné vzhledem k tomu, že se jedná o transkripční faktory).

Při probíhajících studiích využívajících preparáty inhibující některé signální dráhy zapojené do regulace MYB a MYB-NFIB bylo zatím nejlepších výsledků cílené terapie dosaženo při léčbě dovitinibem, lapatinibem, cetuximabem, sunitinibem, everolimem a nebo axitinibem [1, 14, 15, 16, 17, 21]. MYB-NFIB fúzní onkogen lze u AdCC v současnosti využít pouze jako diagnostický biomarker, a to hlavně u pozdních vzdálených metastáz při lokoregionální remisi onemocnění. Ty již často nebývají dávány do souvislosti s AdCC a mohou být mylně považovány za primární nádory daných lokalizací (např. adenokarcinomy plic) nebo za metastázy neznámého origa (např. v játrech), což pak může vést klinického lékaře k dalším chybám v diagnosticko-léčebném postupu. Problémem v těchto případech bývá i to, že se biopsie z těchto orgánů primárně nedostávají k patologům specializujícím se na diagnostiku NSŽ.

ZÁVĚR

AdCC slinných žláz vykazuje vyšší tendenci k zakládání regionálních uzlinových metastáz, než se dříve soudilo. MYB-NFIB fúze je hlavní nádorově specifickou onkogenní událostí u AdCC s vysokou úspěšností detekce. Tento fúzní onkogen je možné v současné době potenciálně využít pouze jako pomocný diagnostický nástroj u histopatologicky sporných případů, především pak u pozdních vzdálených metastáz.

MUDr. et. MUDr. Lukáš Hauer, Ph.D.

Stomatologická klinika LF UK a FN

Oddělení ústní, čelistní a obličejové chirurgie

Alej Svobody 80

304 60 Plzeň

e-mail: hauerl@fnplzen.cz