Současný výskyt pěti primárních melanomů u jednoho pacienta

Coincidence of Five Primary Melanomas in One Patient

The authors describe a case of a man who was simultaneously diagnosed with nodular melanoma, two superficial and two in situ melanomas. Development of multiple primary melanomas is a rare but well recognized disease, with an estimated incidence ranging from 1.75% to 8.5% in melanoma patients. The diagnosis of primary melanoma increases the risk of additional primary melanomas. A total skin examination has therefore to be performed during follow up of melanoma patients for early detection of further malignant melanomas.

Key words:
melanoma – multiple occurence – CDKN2A mutation

Autori: V. Paťavová ¹; L. Drlík ¹; L. Slezáková ¹; L. Pock
Pôsobisko autorov: Dermatovenerologické oddělení, Nemocnice Šumperk, a. s., přednosta prim. MUDr. Lubomír Drlík ¹; Bioptická laboratoř s. r. o., Plzeň, odborná vedoucí lékařka prof. MUDr. Alena Skálová, CSc. ²
Vyšlo v časopise: Čes-slov Derm, 90, 2015, No. 4, p. 164-167
Kategória: Kazuistiky

Súhrn

Autoři popisují případ muže, u kterého byl diagnostikován nodulární melanom současně se dvěma superficiálními melanomy a dvěma melanomy in situ.Vznik vícečetných primárních melanomů je vzácnou, ale dobře poznanou nemocí s incidencí 1,75–8,5 % ve skupině pacientů s již diagnostikovaným melanomem. Diagnóza maligního melanomu zvyšuje riziko dalšího primárního melanomu. K časnému záchytu následného melanomu je důležité během dalšího sledování pacientů provádět vždy vyšetření celého kožního povrchu.

Klíčová slova:
maligní melanom – vícečetný výskyt – mutace CDKN2A

ÚVOD

Výskyt vícečetných melanomů, vzniklých synchronně nebo i po mnoha letech od stanovení diagnózy prvního melanomu, u jednoho pacienta není výjimkou. Tuto skutečnost potvrzují zkušenosti autorů a přehled literárních pramenů. U pacienta uvedeného v tomto sdělení bylo v krátké době diagnostikováno pět primárních maligních melanomů. Případy duplicitních nebo mnohočetných melanomů představují na našem pracovišti řádově procenta nově zjištěných melanomů. Nejvyšší počet byl zaznamenán v roce 2013, kdy bylo zjištěno 6 případů duplicitních melanomů při počtu 55 nově diagnostikovaných případů melanomu (10,9 %).

POPIS PŘÍPADU

Pacient (78 let) s negativní rodinnou anamnézou kožních nádorů, celoživotním povoláním topič, se v prosinci 2011 dostavil na vyšetření pro recidivu ekzému na bércích. Při prohlídce byl zachycen na dorzální straně pravé paže růžovošedý tumor velikosti 1 cm (obr. 1). Dermatoskopický nález byl suspektní pro nodulární melanom, pro hypopigmetaci a částečnou regresi šlo o diagnosticky obtížný projev (obr. 2). Bylo provedeno histologické vyšetření z probatorní excize, které prokázalo v epidermis i koriu četná nepravidelná hnízda melanocytů s hyperchromními pleomorfními jádry a mitózami.

**Obr. 1. Klinický nález nodulárního melanomu**

Obr. 2. Dermatoskopický nález – asymetricky pigmentovaná léze, na č. 5–11 bílá, na č. 11–12 homogenně hnědá s několika hnědými globulemi, na č. 12–4 bezstrukturní šedomodrá s několika hnědými globulemi

Závěr: Maligní melanom s vertikálním rozměrem 0,91 mm (obr. 3, 4). Klinicky byly nalezeny suspektní zvětšené uzliny v pravé axile, sonograficky jedna oválná hypoechogenní uzlina velikosti 32 x 17 mm bez výraznější vaskularizace. Sérový marker S-100 byl negativní. Na klinice plastické chirurgie byla provedena radikální excize s exenterací pravé axily. Histologicky byl určen nodulární maligní melanom Clark V, Breslow 9 mm se satelity do 3,5 mm, přítomna metastáza maligního melanomu, která téměř kompletně substituovala lymfatickou uzlinu, byl zachován pouze periferní sinus. Onkologická klasifikace byla pT4a, pN3. V lednu a únoru 2012 byla provedena excize dalších čtyř melanomů – na levém rameni melanoma in situ sekundárně vzniklý ve smíšeném či intradermálním melanocytárním névu, paravertebrálně vlevo melanoma in situ, paravertebrálně vpravo SSM Clark II, Breslow 0,53 mm sekundárně vzniklý v intradermálním melanocytárním névu a v levé bederní krajině SSM Clark II, Breslow 0,32 mm sekundárně vzniklý ve smíšeném névu (obr. 5, 6). Dále byly excidovány dva silně dysplastické névy. Klinicky a dermatoskopicky měly všechny popsané superficiální melanomy a melanomy in situ velmi podobný charakter. Další vyšetření vedená onkology neprokázala vnitřní metastázy, byla zahájena imunoterapie interferonem alfa 5 dnů v týdnu 9 MIU po dobu měsíce, poté 3 x týdně 9 MIU po dobu 6 měsíců (ukončeno pro leukopenii). V srpnu 2012 byl zjištěn adenokarcinom prostaty a provedena transvezikální prostatektomie, posléze také excidován bazaliom levé paranazální oblasti. V dubnu 2013 bylo pro psychosyndrom, zhoršení chůze, řeči a inkontinenci provedeno CT mozku, které prokázalo metastatické ložiskové postižení frontálních laloků s expanzivním chováním. Byla zahájena paliativní radioterapie, pacient zemřel v červnu 2013. Rodina nespolupracovala, nebylo provedeno žádné klinické ani genetické vyšetření u přímých příbuzných.

Histologický obraz z probatorní excize
V centru dvě velká hnízda pigmentovaných melanocytů a celkově nesouměrná architektura léze jsou při malém zvětšení znaky svědčící pro možnou malignitu (původní zvětšení 40x). — Obr. 3. Histologický obraz z probatorní excize V centru dvě velká hnízda pigmentovaných melanocytů a celkově nesouměrná architektura léze jsou při malém zvětšení znaky svědčící pro možnou malignitu (původní zvětšení 40x).

Detail předchozího obrázku (obr. 3)
Je zaměřený na jedno ze subepidermálních hnízd pigmentovaných vřetenitých melanocytů, v koriu jsou chaoticky uspořádané nepigmentované melanocyty a infiltráty lymfocytů (původní zvětšení 100x). — Obr. 4. Detail předchozího obrázku (obr. 3) Je zaměřený na jedno ze subepidermálních hnízd pigmentovaných vřetenitých melanocytů, v koriu jsou chaoticky uspořádané nepigmentované melanocyty a infiltráty lymfocytů (původní zvětšení 100x).

Asymetrická pigmentová léze
V dolní polovině hnědá, v horní šedočerná, nepravidelného tvaru – superficiálně se šířící melanom (složka šedočerná) sekundárně vzniklý ve smíšeném melanocytárním névu levé bederní krajiny. — Obr. 5. Asymetrická pigmentová léze V dolní polovině hnědá, v horní šedočerná, nepravidelného tvaru – superficiálně se šířící melanom (složka šedočerná) sekundárně vzniklý ve smíšeném melanocytárním névu levé bederní krajiny.

Dermatoskopický obraz
Nepravidelně konfigurovaný světle hnědě pigmentovaný projev s našedlými okrsky v dolním pólu, bílá homogenní pigmentace typu jizvení, inverzní pigmentová síť, na periferii nepravidelně hnědé globule. — Obr. 6. Dermatoskopický obraz Nepravidelně konfigurovaný světle hnědě pigmentovaný projev s našedlými okrsky v dolním pólu, bílá homogenní pigmentace typu jizvení, inverzní pigmentová síť, na periferii nepravidelně hnědé globule.

DISKUSE

Původní popis mnohočetných melanomů pochází z roku 1952. Autoři v tomto sdělení konstatovali, že pacienti s mnohočetnými melanomy mají překvapivě delší přežití [12].

Riziko mnohočetných melanomů v populaci pacientů s melanomem se udává v rozmezí 1–8 % [1, 6, 15]. Pacienti s diagnostikovaným melanomem mají 30krát (ženy 20krát) vyšší riziko vzniku druhého melanomu, než je riziko vzniku melanomu u běžné populace [10, 16]. Až v 50 % bývá druhý melanom nalezen během prvního roku follow-up, průměrný interval je 22,6 měsíců [6, 9, 18]. Pokud se diagnostikuje druhý melanom v řádu několika měsíců od diagnózy prvního melanomu, jde prakticky o synchronní mnohočetné melanomy, které měly být zachyceny již při prvním vyšetření [4, 11]. Pacienti s melanomem by měli být celoživotně sledováni nejen k odhalení viscerálních, uzlinových a kožních metastáz, ale také pro riziko vzniku nových primárních tumorů. Při každé dispenzární kontrole je nutné vyšetření celého kožního povrchu [1, 18]. U pacientů s mnohočetnými melanomy klesá tloušťka následně zjištěných melanomů [3, 15]. To je dáno zvýšenou observací. Prognóza přežití je srovnatelná s pacienty s jedním melanomem [3, 8, 11, 15]. Incidence mnohočetných melanomů roste s pozitivní rodinnou anamnézou a/nebo s dysplastickými névy. Podle literárních pramenů 21 % pacientů s vícečetnými melanomy mělo pozitivní rodinnou anamnézu na melanom (ve srovnání s 12 % pacientů s jedním melanomem). 38 % pacientů s mnohočetnými melanomy mělo dysplastické névy ve srovnání s 18 % pacientů s jedním melanomem. Výskyt tří a více atypických névů zvyšuje riziko mnohočetných primárních melanomů až 4krát [19]. Pro pacienty s pozitivní rodinnou anamnézou nebo s dysplastickými névy je riziko duplicitního melanomu 14 až 23,7 % [17]. U pacientů s pozitivní rodinnou anamnézou vzniká melanom o 10 roků dříve než v běžné populaci [5]. Vznik maligního melanomu je důsledkem vlivů zevního prostředí vyvolávajících somatické mutace a genetických faktorů [7]. Dědičná mutace CDKN2A tumorsupresorického genu, který kóduje protein p16 (INK4a) a cyklin dependentní kinázu 4 (CDK4), zvyšuje náchylnost ke vzniku melanomu, karcinomu pankreatu, ledvin a prsu. Například kumulativní riziko karcinomu pankreatu u pacientů s mutací CDKN2A bylo stanoveno pro věk 75 let 17 % [2, 7, 20]. Mutace lokusu CDKN2A je častější u pacientů s familiárním melanomem (35,5 %) oproti pacientům bez pozitivní rodinné anamnézy (8,2 %) a také častější u pacientů s více než dvěma melanomy (39,1 %) ve srovnání s pacienty jen s dvěma melanomy (10 %) a jedním melanomem (2 %) [14, 18]. Pacienti s mnohočetnými melanomy nebo familiárním výskytem jsou indikováni pro screening této mutace [1, 13, 14, 16]. Měli by být zařazeni do speciálního programu follow-up s celotělovým fotografováním a digitální dermatoskopií [14].

ZÁVĚR

Počty zjištěných dalších melanomů u pacientů v dispenzární péči po operaci melanomu mnohonásobně převyšují incidenci melanomu v populaci. Při follow-up pacientů se zjištěným melanomem je nutné zaměření mimo detekce možných metastáz původního nádoru také na pečlivé vyšetření kožního povrchu a sliznic, provádění oftalmologických kontrol k vyloučení očního melanomu. To vše je důležité zejména u pacientů s povrchově se šířícími melanomy, kteří mají delší dobu přežití a tím i větší pravděpodobnost vzniku druhého melanomu během dalšího života. V těchto případech prohlídka kožního povrchu má větší význam nežli vyhledávání uzlinových či viscerálních metastáz. Je také třeba mít na zřeteli vznik jiných nádorů – především karcinomů ledvin a pankreatu. Stejně tak vyplývá vhodnost celoživotní dispenzární péče u pacientů po operacích i jen melanomů in situ. V případě vícečetných melanomů nebo rodinném výskytu melanomu jsou indikovány také odběry na genetické vyšetření – mutaci genu CDKN2A. Je předpokládán prospěch pro tyto osoby z hlediska časného záchytu melanomu, dysplastických névů, bazaliomů, při zjištění genetických mutací i vnitřních nádorů. Na druhé straně je také významná spolupráce s onkology, kteří při kontrolách svých (nedermatologických) pacientů prohlížejí celý kožní povrch a podezřelé případy odesílají dermatologovi. Ve skupině onkologicky nemocných je jednoznačně vyšší počet zjištěných melanomů a jiných kožních nádorů než v běžné populaci – stejně jako vnitřních tumorů u pacientů s melanomy [13, 17, 21]. Lze očekávat, že technologický pokrok spolu s genetickým výzkumem otevře další možnosti léčby i porozumění patogenezi melanomu [7, 8].

Do redakce došlo dne 24. 4. 2015.

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Veronika Paťavová

Dermatovenerologické oddělení

Šumperská nemocnice, a.s.

Nerudova 41

787 52 Šumperk

e-mail: veronika.patavova@centrum.cz

Zdroje

1. BLACKWOOD, M. A., HOLMES, R., SYNNESTVEDT, M. et al. Multiple primary melanoma revised. Cancer, 2002, 15, 94, 8, p. 2248–2255.

2. BORG, A., SANDBERG, T., NILSSON, K. et al. Hight frequency of multiple melanomas and breast and pancreas carcinomas in CDKN2A mutation-positive melanoma families. Natl. Cancer Inst., 2000, 2, 92, 15, p. 1260–1266.

3. BOWER, M. R., SCOGGINS, C. R., MARTIN, R. C. et al. Second primary melanomas: incidence and outcome. Am. Surg., 2010, 76, 7, p. 675–681.

4. CARLI, P., DeGIORGI, V., CHIURAGI, A. et al. Multiple synchronous cutaneous melanomas: implications for prevention. Int. J. Dermatol., 2012, 41, 9, p. 583–585.

5. CONRAD, N., LEIS, P., ORENGO, I. et al. Multiple primary melanoma. Dermatol. Surg., 1999, 25, 7, p. 576–581.

6. FERRERES, J. R., MORENO, A., MARCOVAL, J. Multiple primary melanoma. Act. Dermosif., 2009, 100, 5, p. 414–419.

7. HILL, V. K., GARTNER, J. J., SAMUELS, Y. et al. The genetics of melanoma: recent advances. Ann. Rev. Genomics Hum. Genet., 2013, 14, p. 257–279.

8. HWA, C., PRICE, L. S., BELITSKAYA-LEVY, I. et al. Single versus multiple primary melanomas: old questions and new answers. Cancer, 2012, 118, 17, p. 4184–4192.

9. JOHNSON, T. M., HAMILTON, T., LOWE, L. Multiple primary melanomas. JAAD, 1998, 39, 3, p. 422–427.

10. LANDTHALER, M., BRAUN-FALCO, O., BERNREITER, F. et al. Multiple primary malignant tumors in patients with malignant melanoma of the skin. Hautarzt, 1992, 43, 1, p. 11–13.

11. LAPINS, J., EMTESTAM, L., HEDBLAD, M. A. Synchronous multiple primary melanoma are often missed. Increased attention to the patient’s entire skin is required for early diagnosis. Lakartidningen, 2013, 110, 8, p. 410–412.

12. PACK, G. T., SCHARNAGEL, I. M., HILLYER, R. A. Multiple primary melanoma. Cancer, 1952, 5, 6, p. 1110–1115.

13. POLLIO, A., TOMASI, A., PELLACANI, G. et al. Multiple primary melanomas versus single melanoma of the head and neck: a comparsion of genetic, diagnostic, and therapeutic implications. Melanoma Res., 2014, 24, 3, p. 267–272.

14. PUIG, S., MALVEHY, J., BADENAS, C. et al. Role of the CDKN2A locus in patients with multiple primary melanomas. J. Clin. Oncol., 2005, 1, 23, 13, p. 3043–3051.

15. SAVOIA, P., QUAGLINO, P., VERRONE, A. et al. Multiple primary melanomas: analysis of 49 cases. Melanoma Res., 1998, 8, 4, p. 361–366.

16. SCHMID-WENDTNER, M. H., BAUMERT, J. et al. Risk of second primary malignancies in patients with cutaneous melanoma. Br. J. Dermatol., 2001, 145, 6, p. 981–985.

17. SLINGLUFF, C. L. jr., VOLLMER, R. T., SEIGLER, H. F. Multiple primary melanoma: incidence and risk factors in 283 patients. Surgery, 1993, 113, 3, p. 330–339.

18. SOLÍS-ARIAS, M. P., LAMMOGLIA-ORDIALES, L., TOUSSAINT-CARIE, S. et al. Melanoma primario múltiple (MMP) sincrónico: caso clínico y revisión de la literatura. Gac. Med. Mex., 2014, 150, 1, p. 101–105.

19. TITUS-ERNSTOFF, L., PERRY, A. E., SPENCER, S. K. et al. Multiple primary melanoma: two-year results from a population-based study. Arch. Dermatol., 2006, 142, 4, p. 433–438.

20. VASEN, H. L., GRUIS, N. A., FRANTS, R. R. et al. Risk of developing pancreatic cancer in families with familial atypical multiple mole melanoma assotiated with a specific 19 deletion of p16 (p16-Leiden). Int. J. Cancer, 2000, 15, 87, 6, p. 809–811.

21. VOJÁČKOVÁ, N., HEJEMANOVÁ, I., SCHMIEDBERGEROVÁ, R., HERCOGOVÁ, J. Výskyt druhé primární malignity v souboru nemocných s maligním melanomem sledovaných na Dermatovenerologické klinice 2. LF UK a FN Na Bulovce. Retrospektivní analýza. Čes.-slov. Derm., 2005, 80, 3, s. 169–172.