MONITOR aneb nemělo by vám uniknout, že ...

HEMATOPATOLOGIE

… JMML je RASopatie

Juvenilní myelomonocytární leukémie (důvěrně JMML) je klonální onemocnění charakterizované excesivní proliferací buněk monocytární a granulocytární řady s leukemizací a orgánovou infiltrací. Jedná se o poměrně vzácnou dětskou chorobu ze skupiny myelodysplastických/myeloproliferativních onemocnění se zhruba 2,4% podílem na pediatrických hematologických malignitách. Pro JMML je typická výrazná hepatosplenomegalie. Na rentgenu patrné plicní infiltráty se projevují suchým kašlem a tachypnoeou. Postižení gastrointestinálního traktu (GIT) vede k průjmům a střevním infekcím. Na kůži se kromě petechií pozorují různé ekzematozní projevy až po erytematozní makulopapule či indurované infiltráty, mohou se objevit mnohotné juvenilní xantogranulomy. Na rozdíl od akutní monoblastické leukémie infiltrace CNS je vzácná. V krevním obrazu je leukocytóza, anémie a trombocytopenie. Diagnostická je nápadná monocytóza běžně s dysplastickými formami buněk a posunem doleva. Navíc je zvýšena tvorba hemoglobinu F (HbF), přítomny jsou různé autoprotilátky a u čtvrtiny pacientů se prokazuje monozomie 7. chromozomu. Patologové se s touto chorobou moc nesetkávají, protože diagnóza je cytologická a trepanobiopsii kostní dřeně obvykle není nutno indikovat. Pokud už se udělá, obraz ve dřeni je necharakteristický s hypercelulární dysplastickou hematopoézou a často se snížením počtu megakaryocytů. Průběh onemocnění neléčeného transplantací kostní dřeně je obvykle agresivní a medián přežití je kolem jednoho roku, známkou horší prognózy je nízký počet trombocytů, věk při diagnóze nad dva roky, vysoký HbF a nověji genový expresní profil „AML-like“ a hypermetylace DNA.

Proč je JMML tak zajímavá, že i přes poměrně nízkou incidenci se jí věnují celé kongresy? Ve zhruba 90 % případů se totiž u dětí s JMML prokazuje mutace jednoho z pěti genů: PTPN11, NRAS, KRAS, NF-1 nebo CBL. Všechny tyto geny se na různé úrovni účastní na aktivaci signální cesty RAS/MAPK, která ovlivňuje syntézu proteinů, proliferaci a přežití buňky. Není proto překvapením, že somatické mutace klíčových genů této cesty vedou ke vzniku řady malignit solidních orgánů a jedná se proto o velmi důležité onkogeny, jejichž výzkum může odhalit (a odhaluje) možnosti efektivní cílené terapie.

Ukázalo se, že kromě somatických dysregulací RAS u maligních tumorů existuje i skupina vývojových poruch způsobených vrozenou (germ-line) mutací genů signální cesty RAS. Jejich společnými rysy jsou porucha růstu, faciální dysmorfismus, srdeční vady, ektodermální anomálie, různé kognitivní deficity a predispozice ke vzniku malignit. Pro tento často se překrývající soubor příznaků se označují „neuro-kardio-facio-kutánní syndromy“, nověji se vžívá souborné označení RASopatie.

Nejčastější RASopatií s incidencí 1 případ na 1000 – 2500 porodů je Noonanův syndrom (NS) s mutacemi genů PTPN11, KRAS, SOS1, RAF1, NRAS či PTPN1. Dalšími zástupci skupiny jsou dva NS-like syndromy s mutacemi genů CBL nebo SHOC2, Costellův syndrom (gen HRAS), kardio-facio-kutánní syndrom (geny BRAF, MEK1, MEK2 nebo KRAS), neurofibromatóza typu 1 (gen NF1) a Legiusův syndrom (gen SPRED1). Vrozené mutace jednotlivých genů se obdobně jako somatické mutace často spojují s různými malignitami. Nejčastější hematologickou poruchou je transientní myeloproliferace (až u 10 % případů NS) s možností rozvoje JMML; popisuje se AML, B-ALL, myelodysplastický syndrom či myelom, ze solidních tumorů přichází rhabdomyosarkom, neuroblastom, astrocytom, ale i karcinom močového měchýře, prsu či GIT.

Kromě přehledu signální cesty RAS/MAPK a podrobného popisu kliniky a chování jednotlivých typů JMML rozdělených podle genů se somatickými či vrozenými mutacemi se práce jedné za zakladatelek a spiritus movens evropské pracovní skupiny pro MDS a aplastické anemie (EWOG-MDS/SAA) věnuje i terapii konvenční a transplantační a přináší souhrn 104 relevantních literárních odkazů, takže článek může posloužit jako ideální odrazový můstek pro případné vážné zájemce o problematiku RASopatií a JMML.

Zdroj:

Niemeyer CM. RAS diseases in children. Haematologica 2014; 99(11): 1653-1662.

- V. Campr -