Aktuální nomenklatura a histopatologická kritéria pro hodnocení nezánětlivých degenerativních onemocnění aorty

Súhrn

S histopatologickým vyšetřením resekčního vzorku aorty se patolog setká obvykle po kardiochirurgickém výkonu pro aortální aneurysma nebo disekci. Příčiny vzniku jsou rozmanité, u starších dospělých se nejčastěji jedná o aterosklerotické aneurysma abdominální aorty, u dětí a mladých dospělých pak o aneurysma či disekci ascendentní aorty na podkladě genetických syndromů. Společným histopatologickým jmenovatelem je v těchto případech různě vyjádřená míra mediální degenerace. Terminologie daných změn byla dlouhé roky subjektivní a neustálená. Až v roce 2016 byly etablovány první mezinárodní guideliny pro histopatologické hodnocení degenerativních onemocnění aorty, které přinesly ustálenou nomenklaturu, konkrétně definovaly jednotlivé mikroskopické změny a zavedly třístupňový gradingový systém. Tato práce cílí na praktické aspekty mikroskopického hodnocení a interpretaci degenerativních procesů na aortě s ohledem na výše zmíněný konsensus.

Klíčová slova:

Aorta – Histopathology – aneurysm – dissection – medial degeneration – Marfan syndrome

Mezi nejčastější indikace resekčního výkonu na aortě a následného mikroskopického vyšetření patří aortální aneurysmata nebo disekce (1). Obvykle se jedná o ascendentní aortu, méně často pak aortu hrudí nebo abdominální. Příčiny vzniku jsou rozmanité a mohou být zánětlivé i nezánětlivé. U dospělých pacientů se většinou setkáváme s aneurysmaty břišní aorty v terénu pokročilé aterosklerózy. V pediatrické populaci jsou to pak především aneurysmata či disekce na podkladě genetických onemocnění jako je Marfanův syndrom či vaskulární Ehlers-Danlosův syndrom, postihující zejména ascendentní úsek aorty (1-4). V mikroskopickém obraze je v těchto případech patrný degenerativní proces různého stupně, jehož popis byl dlouhé roky značně subjektivní, postrádal ustálenou nomenklaturu a opíral se o řadu historických termínů jako například cystická medionekróza (5). Zásadní zlom přišel v roce 2016, kdy Society for Cardiovascular Pathology ve spolupráci s Association for European Cardiovascular Pathology etablovala první mezinárodní guideliny pro histopatologické hodnocení degenerativních onemocnění aorty, které přinesly ustálenou nomenklaturu, konkrétně definovaly jednotlivé mikroskopické změny a zavedly třístupňový gradingový systém (1). Tyto guideliny navazovaly na obdobný konsensus pro zánětlivá onemocnění aorty z roku 2015, mezi které bylo zařazeno i hodnocení aterosklerózy (6).

Cílem této práce je přiblížit praktické aspekty histopatologického hodnocení nezánětlivých degenerativních procesů v aortě s ohledem na výše zmíněnou, nově etablovanou a mezinárodně ustálenou nomenklaturu.

HISTOLOGICKÁ STRUKTURA NORMÁLNÍ AORTY

Intima aorty je v novorozeneckém věku velmi tenká a s věkem její tloušťka narůstá, zejména nárůstem množství kolagenu, méně pak depozicí proteoglykanů a mezenchymálních buněk.

Medie sestává z tzv. lamelárních jednotek. Lamelární jednotkou rozumíme vrstvu medie, ohraničenou dvěma elastickými membránami a tvořenou kolagenem, hladkou svalovinou a proteoglykany (7). Vzhledem k přítomnosti proteoglyganů může i fyziologická aorta vykazovat určitou míru pozitivity v barvení alciánovou modří, což by nemělo být automaticky interpretováno jako patologický proces. Počet elastických membrán se liší v závislosti na věku a lokalizaci. Při narození je membrán cca 35 a do dospělosti jejich množství vzrůstá až k 50-60. Tloušťka jedné lamelární jednotky je 11 um. Síla celé medie spolu s věkem narůstá, v hrudní aortě hlavně na podkladě zvyšujícího se počtu lamelárních jednotek, zatímco v abdominální aortě spíše díky jejich rozšiřování. V aortě na rozdíl od muskulárních arterií není přítomna lamina elastica interna ani externa.

Adventicii tvoří řídké vazivo s vasa vasorum, drobnými lymfatiky a periferními nervy. V okolí lymfatik mohou být přítomny i nečetné lymfocyty, které neznamenají nutně incipientní projev periaortitidy. Vasa vasorum mohou pronikat až do zevní třetiny medie. Hlubší prostup již hodnotíme jako neovaskularizaci, která obvykle přichází při vyšších stupních degenerace (1).

PRAKTICKÉ ASPEKTY PŘI INTERPRETACI MIKROSKOPICKÝCH NÁLEZŮ

Při hodnocení degenerativních změn na aortě a zejména pak při následné interpretaci nálezů je zapotřebí mít na paměti několik základních praktických aspektů:

1. Degenerativní proces až na jisté vzácné výjimky postihuje medii aortální stěny, konkrétně výše zmíněnou lamelární jednotku, čímž se odlišuje například od aterosklerózy či periaortitid.
2. Čistě z morfologického hlediska se jedná o zcela uniformní a stereotypní proces a pouze na základě mikroskopie nelze stanovit konkrétní diagnózu. V případě vrozených geneticky podmíněných chorob je nález obdobný jako u sekundárních změn medie v návaznosti na pokročilou aterosklerózu či jako prostý obraz fyziologického stárnutí aorty (1). Histopatologické hodnocení tak má spíše gradingový charakter a případná diferenciálně-diagnostická rozvaha není možná bez adekvátního klinického zasazení.
3. Určitou míru degenerace s sebou nesou i jiné choroby, které obvykle do disekce nebo aneurysmatu nedospějí a tvoří tak jen malou část bioptického provozu. Vídáme je například v rámci vrozených srdečních malformací nebo u uživatelů návykových látek (typicky kokain) (1).
4. Mikroskopické hodnocení aortální degenerace vyžaduje adekvátní množství bioptického materiálu, protože změny jsou obvykle fokální a mohou být nenápadné. Dle mezinárodních doporučení by mělo být vyšetřeno alespoň 6 vzorků aorty, které jsou následně prokrájeny v sériových řezech. Patolog se však často setkává s drobnými fragmenty cévní stěny, hodnocení je tak mnohdy limitované. Vzorek musí být pečlivě orientován, i minimálně tangenciálně zastižený řez může falešně imponovat jako degenerativně změněná aorta. Vhodné není ani vyšetřovat aortu v místě jejích bifurkací (například odstupy velkých tepen pro hlavu a krk), kde jsou mikroskopické strukturální změny do určité míry fyziologické. Kromě barvení hematoxylinem a eosinem by měla být standardně provedena i některá z metod na průkaz elastických membrán (například Weigertův resorcin-fuchsin), vaziva (např. Massonův trichrom) a proteoglykanové složky (alciánová modř). Některá pracoviště jednotlivé komponenty cévní stěny ozřejmují i imunohistochemicky, například průkazem vimentinu, desminu nebo h-kaldesmonu, nejedná se však o rutinní praxi (1,8).

AKTUÁLNÍ TERMINOLOGIE DEGENERATIVNÍCH ZMĚN AORTY

Jak již bylo zmíněno výše, terminologie nebyla až do nedávné doby ustálená a přetrvávala zde řada historických termínů jako například Erdheimova cystická medionekróza, datující se až do roku 1930. Tehdejší termíny byly navíc poměrně robustní a neumožňovaly popis delikátnějších změn.

Individuální komponenty mediální degenerace

• Extracelulární depozita hlenových substancí (MEMA - mucoid extracelular matrix accumulation)
• Fragmentace a/nebo ztráta elastických membrán
• Ztenčení elastických membrán
• Dezorganizace elastických membrán
• Úbytek hladkosvalových buněk (úbytek barvitelných jader)
• Dezorganizace hladké svaloviny
• Laminální mediální kolaps
• Mediální fibróza

Termínem MEMA rozumíme zvýšené množství hlenových substancí v medii aorty, tvořící depozita v rámci jedné lamelární jednotky (intralamelární MEMA) nebo jednotku přesahující a narušující standardní lamelární uspořádání (translamelární MEMA). Translamelární MEMA nahradila historické termíny jako „cystická medionekróza“, „cystická degenerace“ či „mukoidní degenerace“.

Fragmentace a/nebo ztráta elastických membrán je patrná jako relativní rozšíření interlamelárních prostor, případně rozpad membrán na drobné diskontinuální úseky.

Ztenčení elastických membrán je relativně méně častá změna, kterou mnohdy falešně imitují intralamelární MEMA, která lamelární jednotku roztlačí, nebo kolísající tloušťka mikroskopického řezu.

Dezorganizace elastických membrán je charakterizována jejich non-paralelním uspořádáním. Oproti fragmentaci a ztrátě membrán jde opět o méně častou změnu, která většinou přichází v rámci závažnějších stupňů mediální degenerace a obvykle ji doprovází určitá míra dezorganizace hladké svaloviny.

Úbytek hladkosvalových buněk je stav, kdy nejsou identifikovatelná jádra hladkosvalových buněk, a nahradil starší termín „medionekróza“. Úbytek může být fokální nebo pruhovitý („patchy“ nebo „band-like“). Druhý jmenovaný je obvykle součástí laminárního mediálního kolapsu.

Laminární mediální kolaps je přiblížení elastických membrán a ztenčení lamelárních jednotek díky pruhovitému úbytku hladké svaloviny. Nahrazuje původní termín „laminární mediální nekróza“.

Dezorganizace hladké svaloviny je definována jako non-paralelní uspořádání hladkosvalových buněk vedoucí k obrazu disarray až tvorbě nodulárních či vírovitých hladkosvalových agregátů. Tuto změnu vídáme obvykle jen v rámci závažné mediální degenerace u vrozených genetických onemocnění. Většinou postihuje zevní polovinu medie.

Mediální fibróza je zvýšené množství kolagenu v medii.

Dané komponenty jsou hodnoceny dle jejich závažnosti (mírné, střední, závažné) a podle distribuce (fokální, multifokální a extenzivní). Závažnost by měla být hodnocena v nejpostiženější oblasti vzorku. Mírné změny z definice postihují méně než 3 lamelární jednotky, střední 4-10 jednotek a závažné více než 10. Fokálním výskytem rozumíme postižení do 10 % vzorku aorty, multifokálním více postižených okrsků celkově v rozsahu 10-30 % vzorku a extenzivním pak postižení nad 30 % vzorku. Některé proměnné mají odlišné hodnocení jako např. „patchy“ a „band-like“ úbytek hladkosvalových buněk. Na základě hodnocení distribuce a intenzity jednotlivých komponent je následně stanoven stupeň celkové mediální degenerace (obr. 1-6).

Nicméně, autoři těchto doporučení sami připouštějí, že navržený gradingový systém je značně detailní a jeho použitelnost v rutinní bioptické praxi musí být ještě v průběhu dalších let ověřena. Zejména hodnocení distribuce změn může být v běžné praxi problematické, neboť vyžaduje větší množství resekčního materiálu. V případě drobných vzorků, odebraných například v průběhu kardiochirurgických výkonů na srdcích s vrozenými malformacemi nebo v rámci předtransplantačního multiorgánového kadaverózního odběru, vychází hodnocení mediální degenerace pouze z intenzity daných změn a navržený gradingový systém tak nelze implementovat v plném rozsahu.

STRUKTURÁLNÍ ZMĚNY ASOCIOVANÉ SE STÁRNUTÍM

Mediální degenerace je do jisté míry fyziologickým projevem stárnutí aorty, pravděpodobně na podkladě opakovaných subklinických traumat („wear and tear“). Patrný je úbytek a fragmentace elastických membrán, intralamelární MEMA a redukce hladké svaloviny s relativním nárůstem množství kolagenu. Intima je difúzně fibrózně zesílená a může obsahovat i disperzní makrofágy. Změny jsou celkově mírné. Věkové zasazení je zde nezbytné, obdobný nález u dítěte nebo mladého dospělého muže značit geneticky podmíněnou poruchu pojiva. Obecně lze říci, že mírný stupeň mediální degenerace je u lidí nad 50 let fyziologický (1,9).

HISTOPATOLOGICKÉ ALTERACE U GENETICKY PODMÍNĚNÝCH SYNDROMŮ

Řada geneticky podmíněných syndromů je asociována s rozvojem disekce či aneurysmatu ascendentní aorty na podkladě progredující mediální degenerace (tabulka 1) (1,2,4,10). Dané změny, často pokročilého stupně, nacházíme u těchto pacientů již v dětském nebo mladém dospělém věku. Některé práce dokládají asociaci různých dílčích mikroskopických změn s konkrétními genetickými syndromy (1,11). Například pro Marfanův a Loeys-Dietzův syndrom jsou charakteristická extenzivní depozita kyselých mukosubstancí při relativně zachovalých elastických membránách, s čímž koresponduje dřívější termín cystická medionekróza. Jiná onemocnění jako například vaskulární Ehlers-Danlosův syndrom vykazují spíše predominující poruchu elastické komponenty medie. Nicméně, změny jsou značně variabilní a konkrétní chorobu nelze diagnostikovat na základě pouhé mikroskopie. Výsledná diagnóza je stanovena až na základě genetického vyšetření.

MIKROSKOPICKÉ ZMĚNY V RÁMCI VROZENÝCH SRDEČNÍCH MALFORMACÍ

Vrozené srdeční malformace nejsou jen „makroskopickou chorobou“, nesou s sebou obvykle i určitý stupeň mikroskopických strukturálních alterací. Doposud není zcela jasné, zda se jedná o sekundární změny v rámci dlouhotrvajících abnormálních hemodynamických poměrů či o intrinzickou součást malformace. Změny však doprovází široké spektrum srdeční malformací, jmenovitě například Fallotovu tetralogii, kde se dle některých studií možná i spolupodílí na rozvoji pozdních komplikací jako například progresivní dilatace aortálního kořene, někdy vyžadující i opakovaný chirurgický zákrok (12,13).

ZÁVĚR

Histopatologické vyšetření resekčních vzorků aorty má v případě nezánětlivých degenerativních chorob omezený diagnostický přínos, přináší však důležité informace o distribuci a intenzitě mediální degenerace. Recentní mezinárodní konsensus navíc etabloval robustní gradingový systém s přesně definovanými komponentami mediální degenerace a ustálenou nomenklaturou a zrušil řadu historicky zažitých termínů. Až následná praxe a výsledky prospektivních studií však ukáží, nakolik tento nový grading odráží skutečný klinický průběh onemocnění.

PROHLÁŠENÍ

Autor práce prohlašuje, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku není ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou.

Práce byla podpořena MZ ČR – RVO, FN v Motole 00064203.

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Ondřej Fabián

Ústav patologie a molekulární medicíny 2. LF UK a FN Motol

V Úvalu 84

150 06, Praha 5

tel.: +420 224 435 645

e-mail: Ondrej.Fabian2@fnmotol.cz