′ HEMATOPATOLOGIE

... ukazuje se, že ne vždy má folikulární lymfom histologický obraz s nádorovými folikuly. V některých případech se podobá jiným typům lymfomů a pak je třeba důkladné imunohistologické vyšetření včetně molekulární patologie pro jeho potvrzení či vyloučení

Folikulární lymfom (FL) je jeden z nejčastějších lymfomů v USA a Evropě. Definice a základní přístup včetně gradingu u FL je v podstatě nezměněný v nejnovější revizi WHO klasifikace. FL je biologicky a histopatologicky heterogenní onemocnění. I když byly publikovány některé varianty a specifické podtypy, jsou zde jiné případy, které mají neobvyklý vzhled nebo reprezentují novou nebo vzácnou variantu. Autoři předkládají sérii neobvyklých nebo obtížně diagnostikovatelných případů FL s cílem zvýšit povědomí o jeho rozšiřující se histopatologické variabilitě. Neobvyklé varianty FL, které jsou zde diskutovány, zahrnují: Castleman-like změny; FL s plasmocytoidní diferenciací s IgG-4 pozitivními plazmatickými buňkami, které připomínají IgG-4 asociovaná onemocnění; FL s „marginal zone“ (MZ) diferenciací a postihující místa s podslizniční lymfoidní tkání; difuzní varianty FL s expresí CD23 a STAT6 mutací; velkobuněčné B-cell lymfomy s IRF4 přeskupením; CD-10 negativní a MUM1 pozitivní agresivní FL; FL s expresí EBV pozitivity.

Většina FL vykazuje imunofenotyp odvozený od B buněk zárodečného centra a jsou pozitivní s protilátkami proti CD10, BCL6, HGAL, LMO2 s abnormální koexpresí BCL2 proteinu obvykle v důsledku translokace t(14;18)(IGH-BCL2). FL může také vykazovat přeskupení BCL6 genu. Vzhledem k tomu, že translokace t(14;18) mohou být identifikovány i u zdravých jedinců pro potvrzení lymfomové geneze se vyžadují další genomické alterace.

Pohled do genomu FL také pomůže definovat současné spektrum klinicko-patologických variant.

FL s Castleman-like změnami

Přítomnost Castleman-like změn v lymfatické uzlině s FL se uvádí již dlouho. V této práci se popisují varianty s výraznějším postižením uzlin, kde v některých případech nemusí být nádorové folikuly zřetelné. Na vyšetření můžeme mít pouze malé částice tkáně nebo „core cut“ biopsie. To výrazně znesnadňuje diagnostiku. V současnosti byly publikovány FL s folikulárně dendritickými buňkami (FDC), které kromě CD21, CD23 a CD35, vykazují silnou expresi CD20. Exprese tohoto markeru je výraznější než v okolních CD20 pozitivních lymfoidních buňkách. Autoři se domnívají, že dochází k fagocytóze částí nádorových buněk nebo antigenů B buněk.

Při srovnání uzlin s Castlemanovou chrobou a FL s Castlemanovými změnami se ukazuje vyšší počet folikulárních struktur u FL, jsou zde atypické folikuly obsahující zvýšené množství centrocytů a BCL6 pozitivních lymfoidních buněk sdružených s atretickými folikulárními centry. Exprese BCL2 je v jednotlivých případech různě intenzivní. V sestavě autorů byla pozitivita slabá. Vyšetřením FISH metodou na translokaci t(14;18)(q32;q21) se kromě pozitivních výsledků objevují i výsledky negativní. U pěti publikovaných případů autoři uvádějí vždy pozitivitu na t(14;18)(q32;q21).

FL s plazmocytární diferenciací a IgG-4 pozitivními plazmatickými buňkami

Plazmacytická diferenciace postihuje přibližně 3,5 % případů FL. Byly vyčleněny dva odlišné typy FL: jeden odpovídá typickému FL obvykle s BCL2 translokací a vykazující postfolikulární vyzrávání plazmatických buněk následně s perifolikulární distribucí. Druhá skupina BCL2 translokaci nemá a vykazuje výraznou intrafolikulární a perifolikulární distribuci. Tyto FL s plazmocytární diferenciací často neexprimují CD10. Pokud jde o prognózu, nejsou známé žádné prognostické údaje mezi oběma typy.

FL s MZ („marginal zone“) diferenciací, postihující MALT oblasti

Odhaduje se, že tento typ se objevuje asi u 9% FL. MZ představuje různě široký pás bledých buněk, které obklopují nádorové folikuly. V histologickém obraze může mít lymfom difuzní komponentu nebo i lymfoepiteliání léze. Imunofenotyp zahrnuje slabou nebo žádnou exprexi s CD10. Rovněž mohou být přítomny rozsáhlé oblasti chronického zánětu což výrazně ztěžuje diagnózu. FL postihující MALT oblasti GIT, např. duodenální typy FL jsou známé indolentním průběhem a pouze lokálním šířením. Nicméně i v této lokalizaci může takový lymfom transformovat ve velkobuněčný lymfom.

FL - difúzní varianta

U této varianty se ukazuje častější postižení inguinálních lymfatických uzlin. V histologickém obraze dominuje difúzní postižení a koexprese CD23. Folikulární typ lymfomu se objevuje pouze fokálně. Nebývá translokace t(14;18). Namísto toho byla zjištěna delece 1p36 a v 9 případech z 11 byla zjištěna mutace STAT6. Autoři se domnívají, že STAT6 mutace u této varianty FL je častější než u obvyklého FL. Je tedy možné využít výše uvedené poznatky k potvrzení této varianty FL v situacích, kdy imunohistologické markery jsou nevýrazné nebo zcela chybí.

Velkobuněčné lymfomy s přeskupením IRF4

Histologicky jsou tyto případy diagnostikovány jako velkobuněčné B lymfomy s folikulární komponentou nebo bez ní nebo jako FL. Navzdory agresivnímu histologickému vzhledu mají pacienti dobrou prognózu. Lymfom je častější u dětí než u dospělých. Je důležité vědět, že tyto lymfomy nemají žádný specifický buněčný typ, který by ukazoval na přeskupení IRF4. Imunohistochemicky vykazují nádorové buňky pozitivitu:CD20, CD10 (slabě), BCL6, BCL2 (100%), MUM1 (silná pozitivita), MYC (60 %), CD19; CD30 a EBER jsou negativní; FISH metodou se prokáže přeskupení genu IRF4, translokace t(14;18) bývá negativní. Výrazná exprese MUM1 u lymfomu z velkých buněk a fenotypem germinálních buněk postihující hlavu, krk nebo Waldeyerův okruh by mohla ukazovat na přeskupení IRF4 (ve vyšetření FISH metodou).

FL negativní s CD10, pozitivní s MUM1 (obvykle s amplifikací BCL6)

Chybění markeru CD10 a na druhé straně exprese MUM1 je u FL neobvyklý nález. Tyto nádory jsou biologicky a histopatologicky odlišné od obvyklých FL, objevují se více u starších pacientů a jsou často grade 3A nebo 3B. Nemají translokaci IGH-BCL2, ale vykazují amplifikaci BCL6 a BCL2. Diferenciálně diagnostická rozvaha u lymfomů v oblasti hlavy a krku zahrnuje velkobuněčný B buněčný lymfom s přeskupením IRF4, který má aspoň částečně folikulární úpravu. Tento lymfom ovšem exprimuje markery geminálních center (CD10 a BCL2) a koexprimuje MUM1. Exprese BCL2 je variabilní.

EBV pozitivní FL

EBV pozitivní FL je vzácný. Autoři dříve publikovali velkou sestavu, kde zjistili EBV pozitivitu u 2,6 % případů. Výsledná data ukázala, že většina pacientů buď progredovala do vyššího stupně nebo do DLBCL. Mimo uzliny může být postižena i kůže, ale většina těchto lymfomů se objevuje v souvislosti s transplantací, takže zde vznikající lymfomy by měly být řazeny do skupiny posttransplantačních lymfoproliferativních onemocnění.