Terminálne zlyhanie obličiek u detí na Slovensku
Epidemiológia z Európskej perspektívy

Súhrn

Úvod:
Populácia detí s terminálnym zlyhaním obličiek (ESRD) sa rozrastá, získať spoľahlivé epidemiologické informácie o presnom výskyte ESRD však nie je jednoduché. Cieľom tejto štúdie bolo zistiť epidemiológiu ESRD s potrebou aktívnej liečby dialýzou a/alebo transplantáciou (RRT) u detí na Slovensku; porovnať ju s historickými slovenskými dátami ako aj s údajmi z okolitých krajín, a tiež preskúmať etiológiu ESRD.

Metódy:
Výskyt RRT bol mapovaný za obdobie rokov 2003–2009. Incidencia a prevalencia bola vypočítaná per milión detí príslušného veku (pmarp) resp. per milión celej populácie (pmtp). Získané aktuálne údaje boli porovnané s dvoma historickými slovenskými štúdiami ako aj európskymi dátami uvádzanými Európskou spoločnosťou pre pediatrickú nefrológiu.

Výsledky:
Medián incidencie RRT u detí mladších ako 15 rokov bol 6,6 pmarp (1,5 pmtp). Prevalencia k 31. decembru 2009 predstavovala 24,1 pmd (3,7 pmp). Zmeny v prevalencii medzi rokmi 2002 a 2009 (18,6 pmarp, 3,2 pmtp) neboli štatisticky významné. Incidencia RRT na Slovensku v porovnaní s okolitými krajinami nie je signifikantne odlišná, zatiaľ čo prevalencia je signifikantne nižšia ako v susednom Rakúsku a v niektorých ďalších, prevažne západoeurópskych krajinách. Príčinou ESRD boli najmä vrodené anomálie (34,6 %) a cystické ochorenia obličiek (19,2 %).

Záver:
Trend incidencie ako aj prevalencie RRT u slovenských detí je mierne pozitívny, avšak rozdiely medzi poslednou publikovanou štúdiou (2002) a súčasným stavom nie sú štatisticky významné. V porovnaní s európskym priemerom je prevalencia RRT na Slovensku signifikantne nižšia.

Kľúčové slová:
terminálne zlyhanie obličiek, incidencia, prevalencia, etiológia

ÚVOD

Počet registrovaných pacientov s terminálnym zlyhaním obličiek (end-stage renal disease, ESRD) na dialýze a po transplantácii obličky (Renal Replacement Therapy, RRT) sa v ostatných rokoch takmer strojnásobil a populácia týchto chorých sa aj naďalej rozrastá [1, 2, 3]. Deti, ktoré pred niekoľkými desiatkami rokov ešte umierali, dnes vďaka moderným výdobytkom medicíny dlhodobo prežívajú [4].

Získať relevantné údaje o distribúcií RRT v pediatrickej populácii v jednotlivých európskych krajinách nie je jednoduché. Čiastkové informácie prinášajú výročné správy European Renal Association – European Dialysis Transplantation Association (ERA-EDTA), avšak pediatrické štatistiky sú v ročenkách neúplné a do značnej miery limitované. Kriticky treba priznať, že klinické dáta chýbajú najmä z krajín strednej a východnej Európy, zrejme kvôli absentovaniu národných registrov vo väčšine týchto regiónov vrátane Slovenska [5]. Preto z iniciatívy European Society of Paediatric Nephrology (ESPN) sa v roku 2007 začalo s pravidelným a systematickým zbieraním dát detských pacientov s ESRD podstupujúcich aktívnu liečbu, t.j. dialýzu a/alebo transplantáciu obličky. V snahe zapojiť do európskeho registra čo najviac krajín, sa hlásenie dát organizuje „pyramídovým“ systémom prostredníctvom národných koordinátorov, ktorí sumarizujú dotazníky z terciárnych pediatrických nefrologických centier danej krajiny a súhrnné štatistické údaje reportujú k určenému dátumu do „centrálnej“ databázy. Podarilo sa tak zhromaždiť unikátnu populačnú kohortu detí s kompatibilnými dátami, ktoré poskytujú celistvý obraz o frekvencii terminálneho zlyhania obličiek v širokej detskej populácií, o jeho príčinách, asociovaných komplikáciach, či dialyzačnej a transplantačnej liečbe naprieč celým európskym kontinentom.

A aká je epidemiologická situácia na Slovensku? O demografickom vývoji chronickej renálnej insuficiencie (CHRI) v detskej populácii na Slovensku sa publikovali doteraz len dve epidemiologické štúdie. Historicky cenné, prvé údaje sa dozvedáme z práce Zvaru et al. z roku 1978, ktorá mapovala výskyt CHRI (definovanej kreatinémiou viac ako 2 mg%) u detí mladších než 15 rokov [6]. Celkový počet detí na RRT v tom čase bol pravdepodobne v dôsledku vysokej letality veľmi nízky (2 deti), prevalencia RRT bola 1,5/ milión detí do 15 rokov. Treba však uviesť, že dialýza a transplantácia obličiek pre deti nebola dobre dostupná. Ďalšia štúdia, ktorá vzišla z aktivity pediatrickej sekcie Slovenskej nefrologickej spoločnosti, bola publikovaná až o vyše 25 rokov neskôr [7]. Na rozdiel od prvej pôvodnej práce bola do tejto štúdie zavzatá aj veková skupina adolescentov, t.j. do štatistickej analýzy sa počítali všetky deti mladšie ako 18 rokov. Inklúznym kritériom bola glomerulová filtrácia (kalkulovaná podľa Schwartza) pod 50 ml/min/1,73 m². Zistená prevalencia bola (aj dôsledkom odlišných vstupných kritérií) viacnásobne vyššia a dosahovala 29,3/milión detí do 18 rokov veku [7]. Je potrebné zdôrazniť, že obe štúdie mali prierezový charakter, použili rozdielny metodologický prístup a nepokračovali v náväznom zbieraní klinických dát. Kontinuita reportov sa tak prerušila a po roku 2002 opäť nastalo „epidemiologické vákuum“. Slovensko tým patrilo k malému počtu krajín, ktoré nemali zriadený národný register detských pacientov s každoročne aktualizovaným prehľadom o epidemiológii RRT. K európskemu registru sa Slovensko pričlenilo až v roku 2007, kedy sme vychádzajúc z dotazníka vypracovaného expertnou skupinou ESPN štatisticky zanalyzovali a reportovali aktuálne epidemiologické a klinické údaje o RRT na území SR. Súčasne nám získané slovenské dáta slúžili ako podklad pre vytvorenie „národnej“ databázy [8].

V tejto práci prezentujeme 1) aktuálnu incidenciu a prevalenciu RRT u detí na Slovensku, ktorú porovnávame s 2) s historickými slovenskými údajmi a 3) s údajmi z okolitých európskych krajín.

METÓDY

Pacienti

Epidemiologické údaje zostavené v súlade s ESPN registrom sme zbierali zo všetkých štyroch terciárnych centier pre detskú nefrológiu na Slovensku (Bratislava, Košice, Banská Bystrica a Martin) [9]. Celý súbor pozostával z 52 pacientov mladších ako 19 rokov (21 dievčat, 31 chlapcov), ktorí podstúpili aktívnu liečbu terminálneho zlyhania obličiek v období 1. januára 2003 – 31. decembra 2009. Presné informácie o aktuálnom počte obyvateľov na území Slovenska sme čerpali zo Štatistického úradu Slovenskej republiky.

Postup a merania

Dotazník s klinickými dátami pacientov vyplnili vedúci terciárnych pediatrických nefrologických centier. U každého pacienta sme vyhodnotili: vek, pohlavie, primárne ochorenie obličiek, dátum prvej RRT (peritoneálna dialýza – PD, hemodialýza – HD alebo pre-emptívna transplantácia), resp. aj následné zmeny v liečebnej modalite, vrátane dátumu a typu transplantácie (preemptívna, non-preemptívna, živý alebo mŕtvy darca). Primárne ochorenie obličiek sme klasifikovali podľa kritérií prijatých expertnou skupinou detských nefrológov zostavujúcich ESPN register [10].

V snahe porovnať incidenciu a prevalenciu RRT s európskymi krajinami zahrnutými v štatistike ESPN, sme zvolili za hornú vekovú hranicu 14 rokov, pričom sme pacientov rozdelili do päťročných vekových kategórií (0–4, 5–9, 10–14). Aby sme získali kompletný obraz o epidemiológii RRT na Slovensku, spracovali sme aj „tínedžerskú“ kategóriu 15–18-ročných, lebo za pediatrických pacientov sa na Slovensku (ako aj v niektorých ďalších krajinách) považujú adolescenti do dosiahnutia 19. roku života.

Incidenciu a prevalenciu sme prepočítali na milión obyvateľov populácie (pmtp) a na milión detí (pmarp) príslušnej vekovej skupiny (0–4, 5–9, 10–14, 15–18). Prevalencia bola vyjadrená ako počet pacientov na RRT k 31. decembru príslušného roku. Relevantné čísla o RRT z ďalších európskych krajín sme čerpali z výročných správ ESPN/ERA-EDTA [11, 12].

Štatistika

V epidemiologickom prieskume uvádzame incidenciu a prevalenciu RRT v jednotlivých vekových kategóriách detí v priebehu rokov 2003 až 2009. Na výpočet štatistickej významnosti medzi demografickými údajmi v posledne publikovanej štúdii (2002) a aktuálnymi údajmi (2009) sme použili Poissonovu regresiu. Vzhľadom na obmedzenú dostupnosť európskych dát sme incidenciu a prevalenciu na Slovensku porovnali s príslušnými dátami z ostatných európskych krajín za obdobie 2007–2008. Za týmto účelom bol použitý test proporcionality. Za štatisticky významné rozdiely sme považovali hodnoty p <0,05. Na štatistickú analýzu sme použili štatistický softvér SAS 9.2.

VÝSLEDKY

V priebehu rokov 2003–2009 započalo RRT na Slovensku celkovo 52 nových pacientov mladších ako 19 rokov. Medián veku na začiatku RRT bol 12 rokov (0–18 rokov). Pomer chlapcov a dievčat bol 1,58.

Veková distribúcia, incidencia a prevalencia

Najväčšia časť detí (38,5 %, n = 20) začala RRT vo veku 10–14 rokov, 34,6 % (n = 18) podstúpilo RRT medzi 15.–18. rokom života, 6 detí malo menej ako 5 rokov (tab. 1). Medián ročnej incidencie RRT v sledovanom období bol 6,6 pmarp do 15 rokov veku (1,5 pmtp). Aktuálna prevalencia RRT (k 31. decembru 2009) bola 24,1 pmarp do 15 rokov veku (3,7 pmtp). Tabuľka 1 názorne sumarizuje vypočítanú incidenciu a prevalenciu v priebehu celého epidemiologického prieskumu. Priemerná úmrtnosť pacientov mladších ako 15 rokov počas sledovaného obdobia bola 1,3 %.

Epidemiologický vývoj na Slovensku

Výpočet chronologickej sekvencie demografického vývoja RRT v slovenskej pediatrickej populácii značne limitujú odlišné vstupné kritériá zberných dát v jednotlivých prieskumoch. V historicky prvej slovenskej štúdii publikovanej v roku 1978 Zvarom a Šašinkom sa mapovala iba prevalencia RRT (1,5 pmarp do 15 rokov veku, 0,4 pmtp) [6], údaje z druhého epidemiologického prieskumu z roku 2004 zahrňovali aj adolescentov až do 18 rokov života, avšak pacienti na RRT neboli hodnotení osobitne [7]. Všetky výsledky sme preto museli matematicky zjednotiť a získané dáta prepočítať na populáciu do 15 rokov. Po tejto korekcii bola incidencia RRT u detí 4,1 pmarp do 15 rokov (0,7 pmtp) a prevalencia 18,6 pmarp do 15 rokov (3,2 pmtp). Vychádzajúc z komparatívnej analýzy možno konštatovať mierny nárast incidencie a prevalencie, avšak zistené rozdiely medzi rokom 2002 a 2009 neboli štatisticky významné.

Slovensko v porovnaní s Európou

Porovnanie demografie RRT na Slovensku s údajmi z iných európskych krajín zverejnených ESPN za roky 2007–2008 uvádza tabuľka 2. Z tabuľky je zrejmé, že slovenské dáta „kopírujú“ európsku mapu zakresľujúcu hustotu RRT na našom kontinente. Ročná incidencia u nás je porovnateľná so susednými krajinami ako aj s európskym priemerom a nevykazuje štatisticky významné rozdiely. Ako sa ukázalo, ani údaje o prevalencii sa signifikantne nelíšia od Česka, Poľska či Maďarska. Výnimku tvorí len susedné Rakúsko, ktoré prekvapivo hlási vyššiu prevalenciu. Súhrnne možno konštatovať, že prevalencia RRT na Slovensku je kompatibilná s prevalenciou väčšiny európskych krajín, s výnimkou niektorých krajín západnej Európy (tab. 2).

Etiológia

Prehľad primárnych ochorení vedúcich do ESRD u slovenských detí medzi 1. januárom 2003 a 31. decembrom 2009 uvádza tabuľka 3. Najčastejšou príčinou boli podľa očakávania vrodené vývojové chyby obličiek a močových ciest (CAKUT) s (hypo)dyspláziou, druhú najpočetnejšiu etiologickú príčinu tvorili cystické choroby obličiek, čo svedčí, že v pediatrickej populácii prevažujú vrodené a dedičné choroby nad získanými nefropatiami.

Vývojový trend či konkrétne zmeny v spektre príčin ESRD za jednotlivé časové obdobia sme pre rozdielny metodologický prístup nemohli vypočítať, keďže v predchádzajúcich slovenských prieskumoch sa príčiny zlyhania analyzovali „unblock“ spolu s pacientami v predialyzačnom štádiu, t.j. osobitne nevynímajúc dialyzované a transplantované deti. Avšak pre úplnosť, napriek metodologickým odlišnostiam, uvádzame percentuálne zastúpenie primárnych nefropatií v obidvoch doterajších prieskumoch:

1. z roku 1977 – CAKUT 52,4 %, dedičné ochorenia 14,3 %, glomerulové ochorenia 28,6 %, intersticiálne nefritídy 4,8 %;
2. ako aj z roku 2002 – CAKUT 36,0 %, dedičné ochorenia 25,0 %, glomerulové ochorenia 10,0 %, intersticiálne nefritídy 17,0 %, neznáme príčiny 6,0 %.

Najmarkantnejším rozdielom sa javí klesajúci trend glomerulových ochorení, ktoré sa v priebehu 2 dekád znížili o 18 percent (28,6 %, resp. 10,0 %).

Modality liečby

Z prieskumu sme zistili, že u detí na Slovensku sa preferuje peritoneálna dialýza pred hemodialýzou, čo je v súlade s celosvetovým trendom. Počas sledovaného obdobia začalo RRT 27 pacientov (51,9 %) (mladších ako 19 rokov) na PD a 24 pacientov (46,2 %) na HD. Iba jeden pacient (1,9 %) bol transplantovaný preemptívne. Zo všetkých prvých transplantácií iba 22,0 % bolo od žijúcich darcov. V predchádzajúcich slovenských štúdiách nie sú zmienené počiatočné modality liečby [6, 7].

V porovnaní s publikovanými údajmi v Európe (15,1 %) treba kriticky uviesť, že podiel preemptívnych transplantácií u slovenských detí je signifikantne nižší. Prierezovo, v porovnaní s výročnou správou ERA-EDTA z roku 2010 (publikované výsledky európskeho registra za rok 2008), sa percentuálny podiel detí na HD v tomto roku (n = 8; 20,5 %) podstatne nelíšil od európskeho priemeru (n = 180; 13,1 %), zatiaľ čo zastúpenie pacientov na PD (n = 12; 30,8 % vs n = 100; 7,3 %) bolo signifikantne vyššie a podiel transplantovaných pacientov (n = 19; 48,7 % vs n = 1097; 79,7 %) signifikantne nižší [10].

DISKUSIA

Prezentovaný demografický prieskum mapuje epidemiológiu RRT a etiológiu ESRD u detí na Slovensku z pohľadu národnej aj európskej perspektívy, so zameraním najmä na dynamiku zmien v uplynulom období rokov 2003–2009. Medián ročnej incidencie RRT u detí do 15 rokov veku bol v sledovanom čase 6,6 pmarp, čo je o niečo viac ako v poslednej publikovanej slovenskej štúdii [7], no bez štatistickej významnosti. Údaje o incidencii RRT z roku 1978 nie sú známe, je však veľmi pravdepodobné, že počet pacientov začínajúcich RRT v tom čase bol pre problematickú dostupnosť dialýzy a transplantácie podstatne nižší. Pri porovnaní incidencie so susednými krajinami a s európskym priemerom sa zásadné rozdiely nezistili. Tieto výsledky možno čiastočne vysvetliť podobnou demografickou štruktúrou obyvateľstva, ale tiež zjavne porovnateľnou dostupnosťou dialýzy.

Z demografickej analýzy dostupných slovenských údajov o prevalencii RRT (1,5 pmarp v roku 1977, 18,6 pmarp v roku 2002, 24,1 pmarp v roku 2009) možno dedukovať, že počiatočný prudký vzostup sa onedlho potom, ako sa dialýza a transplantácia stala štandardnou liečbou terminálneho zlyhania obličiek u detí na území Slovenska, stabilizoval. Neskoršie nepatrné výkyvy v demografickej krivke možno pripísať fluktuácii (18,6 pmarp v roku 2002, 27,0 pmarp v roku 2007, 24,1 pmarp v roku 2009). V porovnaní s epidemiologickými štatistikami zo susedných krajín hlási významne vyššiu prevalenciu len susedné Rakúsko. Signifikantne vyšší bol aj celoeurópsky priemer prevalencie. Vyššiu prevalenciu v Rakúsku a tiež v niektorých ďalších prevažne západoeurópskych krajinách možno pripísať na vrub lepšieho kumulatívneho prežívania detí v nižších štádiách CHRI a tiež „odvážnejšej“ vekovej hranici pri započatí dialýzy/transplantácie u detí s ESRD, kde zásadnú úlohu môže zohrávať nízka hmotnosť dieťaťa [13], ako aj rozdielom v hodnotách glomerulovej filtrácie v čase započatia dialýzy medzi jednotlivými krajinami. Je veľmi pravdepodobné, že k vyššej prevalencii RRT tiež prispieva zaraďovanie všetkých detí v ESRD, t.j. vrátane ťažko mentálne retardovaných.

Trend transplantovať bez predchádzajúcej dialýzy (tzv. preemptívna transplantácia) je roky zaužívaný najmä v Škandinávii a môže vysvetľovať signifikatne vyšší podiel preemptívne transplantovaných detí v celoeurópskom priemere.

Prevaha vrodených a dedičných nefropatií sa rovnako ako v slovenskej populácii detí s terminálnou urémiou dokázala tiež v susednom Česku a Poľsku [14, 15], ale aj v mnohých ďalších európskych [16, 17] či mimoeurópskych štátoch [18, 19]. Recentná epidemiologická štúdia Britskej asociácie detskej nefrológie zverejnená v decembri 2009 uvádza dokonca ešte vyšší podiel CAKUT (50,0 %) a kongenitálnej nefrózy (9,3 %) [20]. Zaujímavé dáta referujú aj z Holandského registra, kde za relatívne dlhú zbernú periódu (1987–2001) pozorovali veľmi vysoký podiel chlopní zadnej uretry (14,3 %), čo kontrastuje so slovenskými výsledkami. Rozdiely vo výskyte jednotlivých primárnych nefropatií možno hľadať v genetických, etnických, environmentálnych ale aj ďalších odlišnostiach [5]. Príčinou pozvoľného nárastu dedičných ochorení je pravdepodobne včasná a kvalitnejšia diagnostika.

ZÁVER

Incidencia a prevalencia ESRD s potrebou RRT v populácii slovenských detí vykazuje v poslednej dekáde mierne pozitívny trend, avšak rozdiely v sledovanej perióde nevykazujú štatistickú signifikanciu. Incidencia RRT na Slovensku je porovnateľná so susednými krajinami a s európskym priemerom, rovnako sa od väčšiny susedných štátov významne nelíši ani prevalencia. Na druhej strane je však výrazne nižšia ako v susednom Rakúsku a v niektorých ďalších krajinách (prevažne západnej) Európy a mierne zaostáva aj za európskym priemerom.

Ambíciou zúčastnených centier je udržať „živý“ slovenský pediatrický register RRT, ktorý bude pokračovať v kontinuálnom zbieraní každoročných dát. Len tento systematický prístup môže uľahčiť exaktné longitudinálne epidemiologické analýzy a je prvým krokom k monitorovaniu a zlepšeniu kvality života týchto detí.

Poďakovanie:

Ďakujeme firme Amgen za podporu slovenského registra detí s RRT.

Práca bola podporená grantom VEGA č. 1/0715/11.

Došlo: 3. 9. 2011

Přijato: 20. 12. 2011

MUDr. Gabriel Koľvek

1. Klinika detí a dorastu lekárskej fakulty Univerzity P. J. Šafárika

a Detskej fakultnej nemocnice

Tr. SNP 1

040 11 Košice

Slovenská republika

e-mail: gabriel.kolvek@upjs.sk