Fatální meningokoková sepse způsobená Neisseria meningitidis séroskupiny W

Súhrn

V kazuistickém sdělení je prezentován případ fatálního průběhu meningokokové infekce. Pacientka byla sedmnáctiletá dívka s jednodenním trváním bolestí břicha a průjmem. Při přijetí byla v bezvědomí (Glasgow Coma Scale 3), na kůži byly patrné sufuze, byla v hypotenzi, na periferii měla nehmatný pulz a kapilární návrat byl prodloužený. V laboratorním vyšetření byla leukopenie, trombocytopenie, anémie, koagulopatie a významná laktátová acidóza. K úmrtí došlo za 4 hodiny po přijetí z důvodů hypodynamického septického šoku refrakterního na léčbu. Z tkáně sleziny byla bezkultivační metodou zjištěna Neisseria meningitidis a pomocí rt-PCR byla prokázána přítomnost kapsulárního genu synG séroskupiny W.

KLÍČOVÁ SLOVA:
meningokoková sepse, séroskupina W, multiorgánové selhání, kvadrivalentní meningokoková konjugovaná vakcína A, C, Y, W

ÚVOD

Meningokoková meningitida a sepse patří mezi nejzávažnější infekční onemocnění mnohdy s fatálním koncem. Meningokoky jsou klasifikovány do séroskupin na základě biochemických vlastností polysacharidového obalu, který je primární determinantou virulence a cílem většiny vakcín. Séroskupiny A, B, C, Y a W (dříve W-135) způsobují většinu invazivních průběhů onemocnění. Multilokusovou sekvenční analýzou (MLST) jsou meningokoky klasifikovány do linií (sekvenční typy, ST). Blízce příbuzné sekvenční typy jsou označovány jako klonální komplexy (clonal complex, cc). Incidence invazivních meningokokových onemocnění (IMO) se v ČR pohybuje v posledních letech kolem 0,5 případů na 100 000 obyvatel. V ČR bylo v letech 2011–2015 ročně hlášeno 42–65 případů IMO, v roce 2016 bylo v systému surveillance zjištěno 43 IMO [1].

Celosvětově došlo v posledních letech k nárůstu invazivních onemocnění způsobených hypervirulentní séroskupinou W [2–5]. V Anglii a Walesu bylo v letech 2013–2014 potvrzeno 98 případů IMO, to je přibližně stejný výskyt meningokokové infekce jako v ČR (92 potvrzených případů IMO v letech 2013–2014) a séroskupina W způsobila v Anglii a Walesu 15 % onemocnění [3]. V letech 2014–2015 bylo v Británii hlášeno 170 nových případů způsobených pouze séroskupinou W. Hypervirulentní kmen W je genomicky blízce příbuzný séroskupině C [6]. První epidemie kmenem W, ST-11, byla zaznamenána v roce 2000 u poutníků do Mekky [7] a následně v Jižní Americe, Evropě, na Blízkém východě a v Číně [6]. V Evropě bylo potvrzeno 6 případů invazivního meningokokového onemocnění séroskupinou W ve Skotsku a Švédsku, nemocní se nakazili v Japonsku v roce 2015 na světovém setkání skautů ze 162 zemí [8]. První případ fatálního průběhu meningokokové septikémie způsobené séroskupinou W u dospělého byl v ČR prokázán v roce 2011 [9], izolát byl metodou MLST identifikován jako ST-3342 [10].

Prezentujeme fatální průběh meningokokové sepse způsobené séroskupinou W. Případ je první dokumentované úmrtí u dítěte v ČR způsobené touto séroskupinou. Svým sdělením chceme upozornit na důležitost využití širokého spektra laboratorních kultivačních i bezkultivačních metod pro stanovení možné meningokokové etiologie u závažných průběhů onemocnění.

KAZUISTIKA

Sedmnáctiletá dívka z dvojčat s bezvýznamnou osobní anamnézou byla přijata na ARO oddělení s jednodenním trváním bolestí břicha a průjmem. V den přijetí ráno zvracela, pro celkové zhoršení stavu volána RZP. Při příjezdu RZP byla somnolentní, cyanotická, teplota 37,2 °C, saturace kyslíku 86 %. Zajištěna i.v. linka, pro pokles tlaku během transportu byl aplikován noradrenalin.

Při přijetí na Kliniku dětské anesteziologie a resuscitace FN Brno měla chladnou cyanotickou periferii, na kůži hrudníku, končetin i v obličeji byly přítomné sufuze, tlak byl neměřitelný, pulz nehmatný a kapilární návrat byl extrémně prodloužený. Zornice měla mydriatické, bez fotoreakce. Poslechový nález na plicích byl v normě, akce srdeční pravidelná, ozvy oslabené, sinusový rytmus, 55 tepů/min. Břicho měla napjaté, obtížně prohmatné, játra a slezina palpačně byly nezvětšené. Úroveň vědomí byla vyhodnocena dle Glasgow Coma Scale 3. Pacientka byla zaintubována, měla zavedený centrální venózní katetr. Bezprostředně byla zahájena agresivní tekutinová resuscitace, byly nasazeny vazopresory a inotropika. Antibiotická terapie byla zahájena empiricky meropenemem 3 x 2 g i.v. a linezolidem 2 x 600 mg i.v. Anamnestický údaj bolestí břicha a průjmů vedl k podezření na septický stav způsobený gramnegativní bakterií. Pro rozvoj křečí svalstva horních končetin byla podána antikonvulziva (fenytoin 500 mg i.v.). Přes intenzivní péči došlo do 2 hodin po přijetí k první zástavě oběhu, kardiopulmonální resuscitace s farmakologickou podporou obnovila oběh do 8 minut. Dále trvala hypotenze a oběhová nestabilita navzdory kontinuálnímu podání katecholaminů (noradrenalin a dobutamin ve zvyšujících se dávkách podle doporučení terapie septického šoku), pulzace na periferii byla nehmatná. Pro šok rezistentní na katecholaminy byl aplikován hydrocortison 4 x 250 mg i.v. Metabolická acidóza (pH 6,45) se nedařila korigovat ani přes vysoké dávky bikarbonátů. Pro anémii a krvácení z gastrointestinálního traktu dostala 4 jednotky erymasy a 2 jednotky čerstvé mražené plazmy. Po hodině a půl se znovu objevila bradykardie rychle přecházející v zástavu oběhu, opakovaná kardiopulmonální resuscitace s farmakologickou podporou trvající 30 minut byla neúspěšná. Exitus letalis nastal v důsledku hypodynamického septického šoku s multiorgánovým selháním.

Laboratorní vyšetření pacientky vykazovalo leukopenii (3,68 x 10⁹/l), trombocytopenii (15 x 10⁹/l), anémii (hemoglobin 69 g/l), neměřitelné koagulační parametry (fibrinogen méně než 0,5 g/l), hypoalbuminémii (13,8 g/l), elevaci jaterních enzymů (ALT 1,42 µkat/l, AST 1,59 µkat/l), zvýšený kreatinin (148 µmol/l) a laktátovou acidózu (laktát v rozmezí 15,3–26,7 mmol/l, pH 6,45–7,15). Jediným paraklinickým provedeným vyšetřením bylo sonografické vyšetření dutiny břišní s dominujícím nálezem aperistaltické střevní kličky s výrazně zesílenou stěnou, v lumen byl detekován tekutý obsah, pravděpodobně krev. Ledviny měly setřelou, ale stále diferencovatelnou kortikomedulární strukturu, echogenita kůry byla již lehce zvýšená. V kultivačním vyšetření výtěru z krku byla pouze běžná flóra a Candida albicans, kultivace stolice ojediněle Escherichia coli, Streptococcus salivarius, Staphylococcus koaguláza negativní a masivně Bacteroides fragilis. Průběh byl perakutní, pobyt na Klinice dětské anesteziologie a resuscitace trval pouze 4 hodiny. Likvor a hemokultura nebyly pro závažný stav odebrány.

Z pitevního materiálu byla zaslána na vyšetření tkáň sleziny do NRL pro herpetické viry s popisem diseminovaná intravaskulární koagulace, difuzní hemorhagická enterokolitida, krvácení do GIT s rozvojem kómatu a úmrtím, záchyt mnohojaderných buněk Warthinova-Finkeldeyova typu s intranukleárními inkluzemi. Materiál byl vyšetřen metodami na bázi PCR na herpes simplex virus typ 1 a 2, cytomegalovirus, lidský herpetický virus 6, virus Epsteina-Barrové, virus spalniček, respirační syncytiální virus, adenoviry, virus parainfluenzy, lidský metapneumovirus, lidský bocavirus, lidský coronavirus a lidské enteroviry. Zachycen byl pouze lidský herpetický virus 6 – slabě pozitivní (6 kopií HHV6 DNA/1 μg celkové izolované DNA). Proč byl pitevní materiál zaslán pouze do NRL pro herpetické viry není známo, nicméně pro údaj diseminované intravaskulární koagulace bylo na tomto pracovišti vysloveno podezření na meningokokovou infekci.

Po doplnění údajů o dosavadním mikrobiologickém testování (pouze kultivační metody, absence hemokultur) byl materiál předán do NRL pro meningokokové nákazy k eventuálnímu bezkultivačnímu průkazu Neisseria meningitidis. Z tkáně sleziny byla v NRL pro meningokokové nákazy izolována DNA kolonkovou metodou pomocí kitu QIAmp DNA Mini Kit (QIAGEN). Izolát DNA byl posléze podroben real-time PCR (rt-PCR) analýze cílené na detekci genu sodC N. meningitidis. Tento gen je obsažen v genomu opouzdřených i neopouzdřených meningokoků a kóduje Cu, Zn superoxiddismutázu. Test byl vysoce pozitivní (cycle treshold, c_t 28,78) a prokázal N. meningitidis v testovaném klinickém materiálu. Následovalo určení séroskupiny opět pomocí rt-PCR metody. Byla prokázána přítomnost kapsulárního genu synG séroskupiny W N. meningitidis.

Citlivost na antibiotika nebyla pro negativní kultivační nález testována. Většina kmenů N. meningitidis je citlivá ke všem betalaktámovým antibiotikům. Lékem volby při podezření na meningokokovou sepsi či meningitidu jsou peniciliny, u kmenů se sníženou citlivostí nebo rezistencí vůči penicilinu mají dobře zachovanou citlivost na cefalosporiny III. generace: cefotaxim a ceftriaxon. U kmenů rezistentních vůči penicilinu jsou doporučovány meropenem, cefepim, ciprofloxacin nebo chloramfenicol [11, 12]. Sestra pacientky a rodiče byli léčeni profylakticky penicilinem 7 dnů.

DISKUSE A ZÁVĚR

Proti meningokokovým infekcím séroskupin A, B, C, Y a W existují v současné době vakcíny. Podle věkově specifické nemocnosti jsou dlouhodobě nejohroženější skupinou děti do 1 roku. V této kategorii činila incidence IMO v roce 2015 12,7/100 000. Druhou nejohroženější skupinou jsou adolescenti 15 až 19 let – incidence 1,7/100 000. Nejčastější séroskupinou způsobující v ČR IMO je v posledních letech B, následuje C, Y a W [1]. Z výše uvedeného vyplývá rozdílná naléhavost očkování různých věkových skupin proti meningokokovým infekcím různých séroskupin. Proti meningokokové infekci séroskupiny B je v ČR registrována čtyřsložková rekombinantní monovalentní vakcína (Bexsero). Je možno ji použít k očkování dětí od 2 měsíců věku a očkovací schéma se odvíjí od věku očkovaného. Místo monovalentní vakcíny proti meningokokové infekci vyvolané séroskupinou C (Menjugate nebo Neisvac-C – obě od 2 měsíců věku) je výhodnější podat konjugovanou kvadrivalentní vakcínu (Nimenrix), imunizující proti meningokokovým infekcím způsobených séroskupinami A, C, Y a W, kterou lze podle SPC aplikovat již od 6 týdnů věku. Od dvou let lze použít obdobnou vakcínu (Menveo). Obě kvadrivalentní vakcíny jsou vhodné k přeočkování jedinců dříve očkovaných proti meningokokové infekci způsobené séroskupinou C. Dívka nebyla očkována proti žádné meningokokové infekci.

Vedle výše uvedeného je naléhavě doporučeno očkovat cestovatele do zemí se zvýšeným výskytem jiných séroskupin či jiných klonálních komplexů než v ČR. Dále osoby se zdravotními indikacemi (pacienty s hypo/asplenií, primárním nebo sekundárním imunodeficitem, poruchou komplementu, po transplantaci kmenových hemopoetických buněk, po prodělané bakteriální meningitidě/sepsi, před zahájením léčby eculizumabem) nebo v profesionálním riziku nákazy [13].

Prezentovaný případ upozorňuje na fulminantní průběh meningokokové sepse navzdory okamžitě zahájené komplexní léčbě. Sedmnáctiletá pacientka byla přijata již v závažném stavu a anamnestický údaj průjmů a bolestí břicha vedl v úvodu k podezření na septický stav způsobený gramnegativní bakterií.

Došlo: 1. 6. 2017

Přijato: 12. 7. 2017

Doc. MUDr. Lenka Krbková, CSc.

Klinika dětských infekčních nemocí

LF MU a FN Brno

Černopolní 22a

625 00 Brno

e-mail: krbkova.lenka@fnbrno.cz