Analýza dat z celostátního registru pacientů léčených růstovým hormonem REPAR

Súhrn

Úvod: Český celonárodní registr REPAR shromažďuje od roku 2014 longitudinální data o pacientech léčených rekombinantním růstovým hormonem (rhGH). Obsahuje data konvertovaná z ukončených mezinárodních databází KIGS, Nordinet® IOS, GeNeSIS, ECOS a průběžně zařazované nové pacienty.

Cíl studie: Cílem studie je představit základní demografii pacientů zahrnutých v databázi REPAR a analyzovat vybraná longitudinální data.

Metody: Data ze všech deseti klinických center pro léčbu dětí rhGH v ČR jsou prostřednictvím webových formulářů zadávána do elektronické databáze. Databáze obsahuje data před zahájením léčby a údaje z kontrolních návštěv až do ukončení léčby. Pacienti jsou přiřazeni do jedné z šesti pediatrických indikačních skupin – deficit růstového hormonu (GHD), Turnerův syndrom (TS), chronická renální insuficience (CRI), postnatální selhání růstu navazující na intrauterinní růstovou restrikci (SGA), syndrom Pradera-Williho (PWS) a deficit SHOX.

Výsledky: Registr REPAR obsahoval k 1. 1. 2020 údaje o 4330 dětských pacientech, z toho 1896 aktuálně léčených (1130 chlapců, 766 dívek). Dávka rhGH kolísala od 0,020 do 0,046 mg/kg/den (5. a 95. percentil; medián 0,033 mg/kg/den). U aktuálně léčených pacientů byla léčba zahájena ve věku 5,8 roku (medián; 0,2–13,4 roku, 5. a 95. percentil), nejčasněji u PWS (dívky 1,5 roku, chlapci 1,3 roku) a nejpozději u chlapců s CRI (8,0 roku) a u dívek s deficitem SHOX (8,3 roku). U GHD byl věk při zahájení léčby 7,2 roku (dívky) a 7,5 roku (chlapci), u TS 6,6 roku a u dětí SGA 6,4 roku (chlapci) a 6,2 roku (dívky). U GHD, TS a PWS v čase signifikantně (p <0,001) klesá věk při zahájení léčby. Při ukončení léčby dosahuje medián výšky pacientů SGA -1,8 SDS, u dívek s TS -1,5 SDS.

Závěry: Analýzy dat z registru přinášejí přehled o počtech léčených pacientů, ale také umožňují evaluaci klinické diagnostiky růstových poruch v pediatrické praxi. Mohou sloužit k dalšímu poznání fyziologických účinků růstového hormonu, k analýze prediktorů úspěchu terapie a také k farmakoekonomickému posouzení.

Klíčová slova:

REPAR – databáze – růstový hormon – léčba – Česká republika

ÚVOD

Od druhé poloviny 80. let 20. století spolu se zavedením výroby „autentického“ rekombinantního lidského růstového hormonu (rhGH), který lze vyrábět v potenciálně neomezeném množství [1], začal celosvětově stoupat počet léčených pacientů. Na základě klinických studií, které se zabývaly bezpečností a účinností léčby, se postupně rozšiřovaly indikační oblasti k léčbě rhGH a více pozornosti se dostávalo časné klinické diagnostice [2]. Nárůst počtu léčených pacientů vyvolal potřebu dlouhodobého sledování účinku rhGH i mimo kontrolované klinické studie, tedy v běžné klinické praxi. Za tímto účelem postupně vzniklo několik rozsáhlých mezinárodních multicentrických observačních studií a registrů, o kterých podrobně píšeme v přehledovém článku v tomto čísle časopisu [3]. Tyto registry postupně nashromáždily dlouhodobé klinické údaje o více než 100 tisících dětí léčených růstovým hormonem [4–7].

Po 25 letech od vzniku prvního registru se mezi roky 2013 a 2016 začaly mezinárodní databáze postupně uzavírat. Všechna získaná data jsou stále k dispozici a jsou i nadále analyzována a publikována, databáze ale přestaly sloužit k evidenci aktuálně léčených pacientů. Proto endokrinologové iniciovali v roce 2014 vznik českého celostátního REgistru PAcientů léčených Růstovým hormonem (REPAR) s cílem evidovat dětské i dospělé pacienty, kteří byli nebo jsou léčeni rhGH. REPAR je projekt neintervenčního celostátního multicentrického retrospektivně-prospektivního sběru dat, jehož vlastníkem je Česká endokrinologická společnost ČLS JEP. Logistickou a organizační stránku zajišťuje brněnský Institut biostatistiky a analýz, s.r.o. (IBA).

Pro registr REPAR se podařilo získat a konvertovat všechna data o českých dětských pacientech ze čtyř předcházejících mezinárodních multicentrických registrů – KIGS, GeNeSIS, NordiNet® IOS a ECOS. V současnosti pokračuje průběžné doplňování údajů o klinických návštěvách dětí léčených růstovým hormonem ve všech 10 centrech pro léčbu růstovým hormonem v České republice (obr. 1).

Cílem tohoto sdělení je představit základní demografii pacientů zahrnutých v registru REPAR a analyzovat vybraná longitudinální data za prvních 5 let jeho existence (2014–2019).

MATERIÁL A METODIKA

Data v registru REPAR mají jak retrospektivní, tak i prospektivní charakter. V první části projektu byly údaje konvertovány ze čtyř již uzavřených registrů a databází. Nejprve byla v březnu roku 2014 do REPARu přesunuta data českých pacientů z databáze KIGS (n = 1204), poté v říjnu roku 2016 ECOS (n = 194) a v květnu 2017 NordiNet® IOS (n = 1205). Celkem bylo převedeno 2603 pediatrických pacientů léčených růstovým hormonem (obr. 2). Data z databáze GeNeSIS (n = 344) byla do REPARu zadávána průběžně, proto jsou tyto záznamy zařazeny do podskupiny nově založených pacientů. Průběžně probíhá i prospektivní část projektu, jejímž cílem je zařazování nově léčených pacientů a každoroční sběr údajů o aktuálně léčených pacientech v České republice (v současné době 1896 dětí – 766 dívek a 1130 chlapců; obr. 3). Celkový počet nově založených pacientů od roku 2014 do konce roku 2019 je 1727. V současné době obsahuje databáze longitudinální data o 4330 dětských pacientech.

Většina pacientů v databázi REPAR patří do jedné z šesti pediatrických indikačních skupin (obr. 2): deficit růstového hormonu (GHD) – 2383 dětí, Turnerův syndrom (TS) – 532 dívek, chronická renální insuficience (CRI) – 57 dětí, postnatální selhání růstu navazující na intrauterinní růstovou restrikci (SGA) – 1109 dětí, syndrom Pradera-Williho (PWS) – 114 dětí a deficit SHOX – 72 dětí. Sedmá, heterogenní skupina je označena jako „Jiná diagnóza“ a obsahuje záznamy 171 dětí. Část těchto pacientů je „historická“, některá data se u nich proto nepodařilo dohledat. Do této skupiny zařadil pacienty jejich ošetřující lékař, i když arbitrárně mají deficit růstového hormonu a k tomu jiný zdravotní problém (např. GHD vzniklý po onkologické léčbě, syndrom Noonanové a ostatní RASopatie, případně jiné genetické nálezy).

Všechna data jsou uložena v elektronické databázi založené na systému CLADE-IS. Tento systém byl navržen pro účely sběru velkoobjemových dat v klinických studiích a registrech. Data jsou zadávána prostřednictvím webových formulářů a všechny záznamy jsou uloženy pod unikátními identifikačními kódy pro zajištění ochrany osobních údajů. Totožnost pacienta je známa pouze ošetřujícímu lékaři nebo pověřenému zdravotnickému pracovníkovi.

Samotný systém zadávání dat má několik částí. Vstupní formulář obsahuje základní demografická data (pohlaví, datum narození) a úvodní vyšetření (výška, váha, stupeň sexuální maturace, kostní věk včetně použité metody, hladina IGF-1, výsledky stimulačních testů sekrece růstového hormonu a výsledky genetického vyšetření u dětí s PWS, TS a s deficitem SHOX). Na základě zadaných údajů systém automaticky generuje hodnotu BMI, SD skóre výšky a SD skóre IGF-1. Dále jsou uvedeny údaje o výšce rodičů, perinatální data a primární indikace k léčbě rhGH, včetně genetického nálezu (je-li relevantní). Následně se doplňují růstová data před zahájením léčby a datum zahájení léčby s uvedením dávky a typu rhGH. Ve zpravidla půlročních intervalech jsou doplňovány kontrolní návštěvy. Databáze též obsahuje informace o jiných onemocněních či přidružené léčbě, včetně informací o prodělané onkologické léčbě, a monitoruje případné nežádoucí účinky léčby rhGH. Poslední částí je ukončení léčby, předání pacienta do péče endokrinologa pro dospělé pacienty a/nebo ukončení sledování, které musí být zdůvodněno, např. dosažením finální výšky, nespoluprací rodiny, či jinými důvody.

VÝSLEDKY

Dávkování růstového hormonu

V současné době probíhá léčba rhGH u 1896 pediatrických pacientů. Dávka růstového hormonu se liší v závislosti na dané diagnóze. Záleží především na charakteru léčby, zda se jedná o léčbu substituční (GHD, PWS) nebo farmakologickou, kde je denní dávka rhGH vyšší (TS, deficit SHOX, SGA nebo CRI) [8]. Celkově se dávka pohybuje mezi 0,020 a 0,046 mg/kg/den (5. a 95. percentil) se střední hodnotou 0,033 mg/kg/den (medián). Z grafu na obrázku 4 je patrné, že nejnižší dávka na kg tělesné hmotnosti je podávána u PWS – 0,025 mg/kg/den (0,009–0,038; 5. a 95. percentil), zatímco nejvyšší dávka u pacientů s chronickou renální insuficiencí je 0,045 mg/kg/den (0,028–0,060; 5. a 95. percentil).

Věk při zahájení léčby

V brzkém věku terapie začíná zejména u pacientů s PWS (viz obr. 5), u nichž je diagnóza v současné době často stanovena záhy po narození – u dívek byla léčba v průměru zahájena ve věku 1,5 roku (95% IS 1,0–1,9), u chlapců ve věku 1,3 roku (95% IS 0,7–2,0). Nejvyšší průměrný věk při zahájení léčby u chlapců je u indikační skupiny CRI ve věku 8,0 let (95% IS 2,2–13,9), u dívek s deficitem SHOX – 8,3 roku (95% IS 7,3–9,4). U GHD je u obou pohlaví terapie zahajována také poměrně pozdě – v průměru v 7,2 letech u dívek a 7,5 letech u chlapců. U pacientek s TS je léčba v průměru zahájena ve věku 6,6 let (95% IS 6,0–7,3). V obdobném věku je léčba zahájena také u pacientů s diagnózou SGA – chlapci 6,4 roku (95% IS 6,0–6,7) a dívky 6,2 roku (95% IS 5,8–6,5).

Pomocí lineárního regresního modelu byla testována nulová hypotéza, zda je průměrný věk konstantní v čase. Analýza ukázala, že věk se statisticky významně v čase mění. Obrázek 6 naznačuje v čase mírně klesající trend věku při zahájení léčby u většiny indikačních skupin. Statisticky signifikantní trend (p <0,001) byl nalezen u skupin GHD, TS a PWS. Nejvýraznější pokles věku při zahájení léčby v čase ve srovnání s ostatními diagnózami je patrný u syndromu PWS (5,4 měsíce/rok).

Výsledky léčby u vybraných skupin pacientů – srovnání Turnerova syndromu a SGA

Z obrázku 7 je patrné, že pacienti s indikací SGA byli na počátku léčby poněkud menší (-2,98 SDS), což vyplývá z definice diagnózy, tzn. porodní hmotnost a/nebo porodní délka menší než -2 směrodatné odchylky pro daný gestační věk a pohlaví a současně aktuální tělesná výška je nižší než -2,5 směrodatné odchylky pro daný věk a pohlaví [9]. U pacientek s TS je SDS výšky na počátku léčby -2,62 (obr. 8). Po jednom roce léčby se rozdíly v SDS relativně vyrovnávají, děti SGA dosahují -2,37 SDS a dívky s TS-2,28 SDS. V době ukončení léčby je SDS finální výšky u pacientů SGA -1,83, zatímco u pacientek s TS -1,48 SDS (obr. 7 a 8). Rozdíl mezi mediánem SDS výšky na počátku léčby a finální výšky je u obou indikačních skupin téměř shodný (SGA 1,15 SDS a TS 1,14 SDS). Z toho vyplývá, že ačkoliv je u pacientů SGA po prvním roce patrný výraznější catch-up růst než u pacientek s TS, z dlouhodobého hlediska je hlavním prediktorem dospělé výšky míra růstové retardace na počátku léčby.

Obrázky 9a,b znázorňují, že medián genetického růstového potenciálu podle výšky rodičů je u pacientů SGA -1 SDS, což svědčí pro relativně menší postavu rodičů. Rozdíl mezi genetickou predispozicí a finální výškou zde v průměru činí 0,83 SDS. Naproti tomu genetický růstový potenciál u pacientek s TS se blíží nule (-0,37 SDS) a odchylka od rodičovské predikce po ukončení léčby je zde daleko výraznější -1,11 SDS (obr. 9c, d). Tato porovnání dokumentují skutečnost, že TS je z definice sporadická porucha, zatímco stav SGA má hereditární komponentu.

DISKUSE

Léčba růstovým hormonem je v České republice dostupná pro všechny děti, které splňují definovaná indikační kritéria. Vzhledem k síti deseti center pro léčbu růstovým hormonem v pediatrii, která pokrývá celé území státu, je tato léčba i regionálně dobře dostupná. Všichni lékaři s oprávněním předepisovat růstový hormon jsou sdruženi v Pracovní skupině pro růstový hormon v pediatrii, která je neformální organizační složkou České endokrinologické společnosti ČLS JEP. Díky tomu je všude v ČR odborně zajištěna srovnatelná diagnostika i léčba těchto dětí podle principů „evidence-based medicine“, s využitím recentních mezinárodních doporučení. Převážná většina pediatrických pacientů na léčbě růstovým hormonem je od roku 2014 longitudinálně evidována v databázi REPAR.

U jednotlivých indikačních skupin se denní dávka rhGH liší na základě toho, zda se jedná o léčbu farmakologickou či substituční. U farmakologické léčby je dávka vyšší, aby byla překonána určitá prahovost, resp. rezistence na fyziologickou hladinu GH. Není zde tedy cílem substituovat chybějící GH, ale zlepšit růstovou odpověď organismu (např. u diagnóz TS, deficit SHOX či CRI) [8]. Medián denní dávky rhGH podávaný jednotlivým indikačním skupinám podle dat z REPARu je identický jako v jiných databázích a maximální odchylky jsou v řádu tisícin mg/kg/den [1, 6, 10, 11]. Dávky pro jednotlivé diagnózy jsou v souladu s SPC (Summary of Product Characteristics).

Včasné zahájení léčby může výrazně zlepšit jak růstovou prognózu, tak i psychosociální vývoj [12], tělesné složení [13, 14] a zajistit pacientovi vyšší kvalitu života. U některých skupin pacientů je indikováno zahájení léčby rhGH bezprostředně po stanovení diagnózy (např. GHD, PWS), zatímco u jiných bývá terapie zahájena mezi 2. a 3. rokem (např. TS) nebo až po 3. roce života (např. SGA), kdy se naplno etabluje genetický růstový potenciál jedince [9]. Neopominutelným aspektem časnější léčby je také dostupnější, přesnější a rychlejší diagnostika (zejména molekulárně genetická). V současné době je ČR jednou ze zemí s nejnižším věkem při zahájení léčby u diagnóz GHD, SGA, TS a deficit SHOX [5]. S tím také koresponduje statisticky signifikantní klesající trend věku při zahájení léčby, který nacházíme u GHD, PWS a TS. V Německu byl u indikací GHD a SGA také zaznamenán statisticky významný pokles věku při zahájení léčby v průběhu let, zatímco ve Francii byl naopak u diagnózy SGA zjištěn signifikantní zvyšující se trend věku při zahájení léčby [11]. Klesající trend věku při zahájení léčby mimo jiné odráží skutečnost, že v letech, ve kterých byli pacienti diagnostikováni (např. u syndromu PWS), ještě nebyla pro danou diagnózu léčba růstovým hormonem k dispozici [15].

PWS byl jako indikační skupina k léčbě rhGH schválen v ČR v roce 2001, proto je průměrný věk pacientů s léčbou zahájenou mezi lety 1995–2004, resp. 2001–2004 vyšší (8,3 roku) s trendem výrazného poklesu v následujících letech. Včasná diagnostika zvýšila možnost zahájení léčby rhGH v raném věku (dříve, než se rozvine hyperfagie) a přinesla, přinejmenším po dobu dětství, benefit z hlediska příznivého tělesného složení a zlepšení psychomotorického vývoje ve velmi raném věku [13, 16]. U pacientů s GHD (v ČR léčeni od roku 1990) a TS (v ČR léčeni od roku 1992) také docházelo k poklesu věku při zahájení léčby v čase, zřejmě především díky časnější diagnostice. Skupiny pacientů s deficitem SHOX a pacientů s CRI jsou v jednotlivých časových obdobích málo početné (obr. 6), proto zde naznačený klesající trend není statisticky významný. U dětí s postnatálním selháním růstu navazujícím na SGA (v ČR léčeno od roku 2003) se věk při zahájení léčby výrazně neměnil.

Predikce finální výšky se u zdravého dítěte stanovuje na základě pohlaví a upravené střední tělesné výšky jeho rodičů, tzv. adjustované mid-parentální výšky. Výška pacienta po ukončení léčby ale navíc odráží charakter růstové poruchy, adherenci k léčbě a také compliance. Díky optimalizaci léčby se daří výsledky postupně zlepšovat. Rozdíl mezi výškou pacientů SGA a cílovou výškou dle rodičovské predikce se v čase snižuje – nyní je směrodatná odchylka v průměru o 0,2 nižší než v roce na přelomu tisíciletí [17]. Obdobných výsledků bylo dosaženo i u pacientek s TS [18]. U indikačních skupin SGA a TS byla diference mezi mediánem SDS výšky na počátku léčby a finální výškou v průměru nižší než např. ve Francii nebo v USA, zatímco největší shoda panuje u českých a německých výsledků [5].

Příčiny ukončení terapie rhGH mohou být objektivní (uzavření růstových štěrbin, dosažení finální výšky) a subjektivní (non-compliance rodiny, rozhodnutí rodiče o ukončení léčby nebo ztráta ze sledování). Na pomezí těchto skupin je ukončení léčby v důsledku nízké růstové rychlosti, která může být jak následkem nedostatečné fyziologické odpovědi organismu na růstový hormon, tak i non-compliancí dospívajícího pacienta, který si rhGH aplikuje sám. Právě subjektivní faktory, které ovlivňují ukončení léčby, mohou do jisté míry zkreslovat výsledky související s růstovou prognózou.

ZÁVĚR

Tato studie si kladla za cíl představit základní demografii pacientů zahrnutých v české národní databázi REPAR a analyzovat vybraná longitudinální data za prvních 5 let její existence.

REPAR soustavně a průběžně shromažďuje plně digitalizovaná data o dětských pacientech léčených rhGH v ČR. Analýzy dat z registru přispívají nejen k přehledu o počtu léčených pacientů v ČR, ale umožňují také individuální i skupinové vyhodnocování údajů o léčbě jednotlivých indikačních skupin na národní úrovni. Interpretace a publikace výsledků může z dlouhodobého hlediska přispívat k optimalizaci péče o děti s růstovou poruchou. Mohou sloužit také k dalšímu poznání fyziologických účinků růstového hormonu, k analýze prediktorů úspěchu terapie a k farmakoekonomickému posouzení. V neposlední řadě má tato databáze nezanedbatelný epidemiologický význam z hlediska prevalence a incidence růstových poruch.

Mgr. Aneta Kodytková

Pediatrická klinika 2. LF UK

 a FN Motol

V Úvalu 84

150 06 Praha 5

e-mail: aneta.kodytkova@fnmotol.cz