Třicet let od objevu leptinu: poslíček tukové tkáně, regulátor jídelního chování a unikátní lék

Súhrn

Leptin se produkuje v adipocytech a do regulačních neuronů v nucleus arcuatus hypotalamu přináší informaci o nutričním stavu organismu. Je klíčovou součástí homeostatického systému energetické rovnováhy. Deficit leptinu na podkladě patogenních variant LEP genu vede k rychle narůstající obezitě od prvních měsíců života a k pocitu neukojitelného hladu. Je provázen hyperinzulinemií, hypotyreózou, hypogonadotropním hypogonadismem a opožděným neuropsychickým a kognitivním vývojem. Často je narušena imunitní odpověď vlivem nižšího počtu a omezené proliferační schopnosti T lymfocytů. Většina dětí s deficitem leptinu trpí vážnými respiračními infekcemi s hypoxií, často potřebují hospitalizaci na jednotce intenzivní péče a 26 % z nich umírá v dětství. Léčba rekombinantním leptinem (metreleptinem) vede k ústupu obtíží. Druhou indikací podávání leptinu jsou lipodystrofické syndromy, u kterých leptin chybí v důsledku deficitu tukové tkáně. I tato onemocnění, pokud nejsou léčena, zkracují život v důsledku závažných metabolických komplikací.

Klíčová slova:

leptin – deficitu leptinu – LEP – regulace jídelního chování – léčba leptinem – lipodystrofické syndromy

Příjem, skladování a uvolňování energie z potravy vytváří komplexní homeostatický systém. Suchozemští savci překonají dlouhodobý nedostatek potravy díky schopnosti skladovat velké množství energie ve formě triglyceridů v tukové tkáni (obr. 1).^(1–3) Klasickým příkladem periodického využívání skladované energie je hibernace některých savců. Také člověk je schopen díky efektivnímu skladování energie v podobě tuku překonat nutričně deficitní období. Tato schopnost umožnila přežití druhu Homo sapiens ve fázi kolonizace klimaticky nepříznivých geografických oblastí a později v těchto oblastech přečkat i tzv. doby ledové. Naši předkové se dokázali vyrovnat i s hladovými roky poté, kdy se původní lovci-sběrači usadili v zemědělských komunitách a byli vystaveni riziku neúrody. I když zajištění potravinami se v průběhu historie postupně stabilizovalo, ještě ve 20. století bylo obyvatelstvo vystaveno hladomorům uměle vyvolaným – Hitlerem v úsilí zlomit obyvatelstvo Holandska v roce 1944⁽⁴⁾ a Stalinem s cílem pokořit ukrajinský národ v letech 1932–1933.⁽⁵⁾ I v těchto extrémních situacích část obyvatel přežila díky energetickým homeostatickým mechanismům.

Cesta k objevu leptinu

Téměř celé století je známo, že hypotalamická léze vede k dysregulaci tělesné hmotnosti a že hypotalamus reguluje nutriční stav.⁽⁶⁾ Studium laboratorních zvířat s poškozením hypotalamu vedlo k poznání, že tělesná hmotnost se řídí zpětnovazebním mechanismem na základě signálů z periferních tkání, které se integrují v mozkových centrech. Podstata těchto signálů ale zůstala dlouho neznámá.

V roce 1949 se v laboratoři v americkém státu Maine narodila myš, která příliš mnoho jedla a byla velmi obézní.⁽⁷⁾ Stala se základem pro vyšlechtění mutantního kmene obézních myší, který evidentně nesl recesivní variantu určitého genu. Později k němu přibyl ještě druhý samostatný kmen obézních myší. Jejich těžká obezita připomínala morbidní obezitu u člověka a byla často spojena s diabetem. V 70. letech 20. století byly u těchto myší identifikovány dva kauzální geny a označeny ob gen a db gen. Fenotyp ob i db myší je identický: mají třikrát větší hmotnost a pětkrát vyšší obsah tuku než běžné laboratorní myši. Ukázalo se, že ob gen kóduje faktor přenášený krví, který reguluje nutriční stav – a db gen kóduje jeho receptor.⁽⁸⁾ I tyto výzkumy potvrdily, že centrum regulace tělesné hmotnosti je v hypotalamu.

V roce 1994 se J. M. Friedmanovi se spolupracovníky z Rockefellerovy univerzity v New Yorku podařilo klonovat myší ob gen. Je exprimován výhradně v tukové tkáni a kóduje protein o délce 167 aminokyselin. Protein byl označen leptin podle řeckého slova leptós – štíhlý, což vystihuje jeho úlohu v regulaci tělesné hmotnosti.⁽⁹⁾

Identifikace leptinu podnítila obrovský výzkumný zájem. I když z dnešního pohledu byla před 30 lety světová epidemie obezity na počátku, již tehdy bylo atraktivní hledat účinný lék na zvládnutí obezity. Právě leptin byl slibnou kandidátní molekulou. 

Během krátké doby se podařilo získat rozsáhlé znalosti o fyziologii a patofyziologii leptinu. Výzkum leptinu probíhal v molekulární biologii, endokrinologii, diabetologii, obezitologii, ale také v psychiatrii v oblasti poruch jídelního chování. Stal se interdisciplinárním výzkumným polem a v globálním měřítku propojil základní výzkum s klinickou praxí. Během uplynulých tří dekád se tak díky objevu leptinu podařilo objasnit komplexní regulaci jídelního chování, energetické homeostázy a tělesné hmotnosti. Výzkum leptinu byl na počátku této cesty; celý systém je ale mnohem složitější, než se na počátku předpokládalo.⁽¹⁾

Rekombinantní leptin byl vyroben již v roce 1996. Klinické zkoušky brzy ukázaly, že není bájnou panaceou – všelékem na zvládnutí obezity. Je nenahraditelným lékem jen pro velmi vzácné případy deficitu leptinu. Mnohem později se prokázal také jeho prospěšný účinek v jiné indikaci – pro léčbu lipodystrofických syndromů, při kterých je deficit leptinu důsledkem chybění tukové tkáně.

Fyziologická role leptinu

Leptin je klíčovou složkou aferentního systému, který přináší do hypotalamických „neuronů prvního řádu“ informaci o nutričním a energetickém stavu organismu. O tomto systému jsme podrobně psali nedávno.⁽¹⁰⁾ Leptin přináší informaci o stavu zásob triglyceridů v adipocytech, tedy o dlouhodobé energetické a nutriční situaci organismu (obr. 2). Ghrelin  signalizuje náplň žaludku a do hypotalamu přináší informaci o stavu trávicího ústrojí z hlediska příjmu potravy. Inzulin, jehož hladina odráží aktuální glykemii a její gradient, informuje hypotalamus o momentální energetické situaci a nepřímo také o zásobách jaterního glykogenu.^(11,12)

Neurony prvního řádu v nucleus arcuatus integrují tyto vstupní informace o energetickém a nutričním stavu organismu a cestou neuronů druhého řádu zapojují preferenčně buď orexigenní nebo anorexigenní eferentní systém. Na základě těchto podnětů jedinec vyhledává nebo nevyhledává jídlo, případně nepokračuje či pokračuje ve výdeji energie fyzickou činností.

Klinické projevy deficitu leptinu

První dvojice dětských pacientů s deficitem leptinu na podkladě homozygotní patogenní varianty genu LEP byla identifikována v roce 1997. LEP gen u člověka je analogický genu ob u myši. Porucha byla zjištěna u dvou obézních bratranců pákistánského původu.⁽¹³⁾ Do současnosti bylo u 148 pacientů nalezeno 28 různých homozygotních patogenních variant genu LEP,^(14,15) naprostá většina v konsanguinních populacích.⁽¹¹⁾ Lze je rozdělit na tři skupiny podle mechanismu účinku: klasický deficit leptinu (21 variant u 128 pacientů), biologicky inaktivní leptin (3 varianty u 12 pacientů) a molekula leptinu s antagonistickým účinkem (3 varianty u 7 pacientů). Jedna varianta zůstala neklasifikovaná.⁽¹⁵⁾ V roce 1998 byl poprvé u člověka prokázán také deficit leptinového receptoru na podkladě bialelické patogenní varianty genu LEPR,⁽¹⁶⁾ který je analogický genu db u myši.

Děti s těžkou obezitou na podkladě patogenních variant LEP i LEPR se rodí bez dysmorfických známek či vrozených anomálií a mají normální porodní hmotnost. Hyperfagie začíná brzy po narození a tělesná hmotnost již v kojeneckém věku dramaticky stoupá.^(14,17) Vedle těžké obezity je deficit leptinu i leptinového receptoru spojen s hyperinzulinemií, hypotyreózou a hypogonadotropním hypogonadismem, který způsobuje opoždění nebo chybění pubertálního vývoje. Řada těchto dětí má také narušenou imunitní odpověď vlivem nižšího počtu a omezené proliferační schopnosti T lymfocytů s rizikem těžkých infekcí v dětství.^(18,19)

Skupiny pacientů z konsanguinních rodin v Pákistánu umožnily dobře popsat tragické klinické důsledky neléčeného deficitu leptinu.⁽¹⁴⁾ Těmto dětem od útlého věku chybí pocit sytosti. Nepřetržitě se dožadují jídla. Pokud jídlo nedostanou, křičí a jsou agresivní – přes den nepřetržitě a v noci, pokud se probudí. Nepřetržitě trpí silným až sžíravým pocitem hladu. Průměrný věk při prvních projevech abnormální hyperfagie byl v kohortě 83 dětí 0,3 roku.

Neuropsychický vývoj má nápadně opožděný 74 % dětí s deficitem leptinu, nepochybně také vlivem extrémní obezity. 77 % má problém učit se a zapamatovat si nové věci, tedy nepochybné opoždění v rozvoji kognitivních schopností. Jen 25 % dětí s deficitem leptinu chodí pravidelně do školy. Mají problémy s integrací mezi ostatní děti, jsou vystavené značnému socio-psychologickému tlaku a mají časté absence.

Většina dětí s deficitem leptinu (55 %) trpí vážnými respiračními infekcemi, včetně pneumonií, spojenými s hypoxií (74 %). Druhou nejčastější zdravotní komplikací jsou gastrointestinální infekce s průjmy. Často potřebují hospitalizaci na jednotce intenzivní péče.

Až 26 % dětí s deficitem leptinu umírá v průběhu dětství. Příčinou smrti je většinou pneumonie s respiračním selháním, v některých případech závažné průjmy. Kaplanova–Meierova křivka (obr. 3) ukazuje vysokou mortalitu dětí s deficitem leptinu ve srovnání s jinými dětmi s monogenně podmíněnou obezitou.⁽¹⁴⁾

Léčba leptinového deficitu

Prvním úspěšně léčeným dětským pacientem s deficitem leptinu na podkladě homozygotní patogenní varianty genu LEP byla osmiletá dívka.⁽²⁰⁾ Narodila se s normální porodní hmotností, od čtyř měsíců začala excesivně přibírat na váze (obr. 4). Byla nepřetržitě hladová a trvale se dožadovala jídla. Při těžké obezitě se rozvinula valgozita dolních končetin, která si vyžádala oboustranné proximální tibiální osteotomie. V 6 letech proběhla liposukce stehen, aby byla možná chůze.  

V 8 letech vážila 94,4 kg. Po zahájení léčby rekombinantním leptinem (každý den s.c.) začala hmotnost klesat. Za 12 měsíců léčby se snížila o 16,4 kg rychlostí 1–2 kg za měsíc. Úbytek tukové tkáně představoval 95 % celkového poklesu hmotnosti. Průměrný denní příjem energie klesl z 1600 kcal na 930 kcal. Výrazně se zlepšila mobilita a stoupla fyzická aktivita.

I tato dívka se narodila z konsanguinního manželství rodičů z Pákistánu, avšak žila ve Velké Británii. Pro děti s deficitem leptinu v Pákistánu je léčba rekombinantním leptinem zatím nedostupná.

Léčba lipodystrofických syndromů

Lipodystrofické syndromy jsou vzácná, ale velmi závažná vrozená nebo získaná onemocnění s úplným nebo částečným chyběním tukové tkáně.⁽²¹⁾ Vzhledem k nedostatečnosti tukové tkáně jsou provázena deficitem leptinu. Důsledkem je těžká hypertriglyceridemie s časným nástupem vaskulárních komplikací, inzulinová rezistence, diabetes mellitus, ektopické ukládání tuku v játrech, svalech a dalších orgánech, ale také hyperfagie vlivem narušené regulace jídelního chování. Zejména generalizované formy lipodystrofie závažně zkracují život.

Léčebné podávání rekombinantního leptinu působí příznivě na řadu klinických důsledků lipodystrofických syndromů. Bližšímu objasnění etiologie a klinického obrazu těchto stavů a možnosti jejich léčení se budeme věnovat v další části pojednání o leptinu v příštím čísle našeho časopisu. |