Osteoporóza a zlomeniny u roztroušené sklerózy: patogeneze, rizikové faktory, možnosti léčby a prevence

Souhrn

Pacienti s neurologickými chorobami mají vyšší riziko osteoporózy a nízkotraumatických zlomenin ve srovnání s věkově srovnatelnými jedinci. V tomto přehledu jsou shrnuty rizikové faktory a patofyziologické cesty, které hrají roli při rozvoji osteoporózy a zlomenin u pacientů s roztroušenou sklerózou (RS). V této oblasti je výzkum v posledních letech zvláště aktivní. Osteoporotické zlomeniny zvyšují morbiditu a mortalitu a znamenají další zhoršení kvality života u pacientů s RS. V současné době neexistují žádné doporučené postupy, jak nejlépe předcházet a léčit osteoporózu u pacientů s neurologickými chorobami. Práce navrhuje algoritmus pro vyhledávání, prevenci a léčbu osteoporózy u pacientů s RS.

Klíčová slova:

patogeneze – roztroušená skleróza – osteoporóza – zlomeniny

Rozsah problému

Roztroušená skleróza (RS), je chronické zánětlivé onemocnění centrálního nervového systému (CNS), v jehož patogenezi se uplatňují jak autoimunitní děje, tak následná neurodegenerace. Incidence RS se udává 3 až 7 osob na 100 000 obyvatel a prevalence 100–120 osob na 100 000 obyvatel [1]. Klinická symptomatologie je u pacientů s RS velmi rozmanitá: poruchy zraku, poruchy rovnováhy a sfinkterů, kognitivní deficit, poruchy čití a hybnosti s postupným rozvojem poruchy chůze a imobilizace [2].

Omezení hybnosti a ztráta svalové hmoty a síly je spojena s rozvojem osteoporózy a zlomenin [3,4]. Osteo­poróza a zlomeniny se vyskytují u pacientů s RS častěji než ve zdravé populaci [5–8]. Zlomeniny jsou přitom u pacientů s RS zvláště závažné, jelikož mají za následek další zhoršení hybnosti i kvality života a dále prohlubují závislost postižených osob na dopomoci. U pacientů s RS ubývá kostní denzita (Bone Mineral Density – BMD) zejména v oblasti proximálního femoru [5,9]. Retrospektivní kohortová studie, která hodnotila údaje z databáze britských praktických lékařů (UK General Practice Research Database) z let 1996–2007, zjistila, že pacienti s RS mají téměř 3krát vyšší riziko zlomenin kyčle ve srovnání s kontrolní skupinou osob (HR = 2,79; 95% CI: 1,83–4,26) [6]. Riziko všech osteoporotických zlomenin bylo zvýšeno 1,4 krát (HR = 1,35; 95% CI: 1,13–1,62) a u pacientů, kteří v posledním půlroce užívali perorálně nebo intravenózně glukokortikoidy (GK) bylo riziko zlomenin zvýšeno 1,9krát (HR = 1,85; 95% CI: 1,14–2,98). Rovněž užívání antidepresiv v posledních 6 měsících vedlo ke zvýšení rizika zlomenin přibližně 1,8krát (HR = 1,79; 95% CI: 1,37–2,35 [6]. Téměř 2krát vyšší riziko zlomenin kyčle u pacientů s RS dokumentovali Bazelier et al 2012 také v populační kohortové studii v dánské populaci (Danish National Health Registers a Danish MS Registry) [10].

Byť je osteoporóze u pacientů s RS věnováno v posledních letech již mnohem více pozornosti, tak zatím chybějí ověřené preventivní a léčebné postupy ke snížení rizika zlomenin. Práce se podrobněji zabývá patogenezí a rizikovými faktory osteoporózy a zlomenin a navrhuje algo­ritmus pro vyhledávání, prevenci a léčbu osteoporózy u pacientů s RS.

Patogeneze osteoporózy a zlomenin

Kvalita a množství kostní hmoty u dospělých osob závisí na věku, genetické dispozici a dalších převážně modifikovatelných faktorech, jako jsou fyzická aktivita, tělesná váha, výživa, hormonální stav nebo toxické vlivy prostředí. Osteoporóza se rozvíjí v případě, že je dlouhodobě porušená rovnováha mezi tvorbou nové kostní hmoty a jejím odbouráváním. U dospělých pacientů s RS přispívá k rozvoji sekundární osteoporózy zejména hybný deficit [4,9] a centrální zánětlivé a neurodegenerativní procesy, které zasahují do centrální neurální a neurohumorální regulace kostní remodelace [11,12]. Negativní vliv má dlouhodobá léčba glukokortikoidy [13] a nutriční faktory, např. nedostatek vitaminu D [14]. Výsledky recentních studií ukazují, že významnou úlohu v rozvoji osteo­­porózy i RS mohou mít změny ve střevním mikrobiomu.

Motorický deficit a nízká fyzická aktivita

Svalová síla je nezbytná pro udržení rovnováhy mezi tvorbou kosti a její resorpcí [15]. Sval a kost jsou odvozeny ze společných mezenchymálních progenitorových buněk v průběhu embryogeneze a jejich vývoj je úzce koordinován působením řady překrývajících se genů a růstových faktorů [16]. Pozitivní korelace mezi obsahem kostního minerálu (Bone Mineral Content – BMC) a svalovou hmotou přetrvává po celou dobu života [17]. Množství a kvalitu kostní a svalové tkáně během života určují jak genetické, tak environmentální faktory. Pojem svalově kostní jednotka (Muscle-Bone Unit – MBU) zdůrazňuje úzký vztah, který existuje mezi kostní a svalovou tkání [18] (schéma 1). Hybný deficit a rovněž dlouhodobá léčba GK mají katabolické účinky na tělesné složení, zejména na svalovou hmotu. Ztráta svalové hmoty a síly a fyzická inaktivita u pacientů s RS vede ke snížení mechanického zatížení skeletu a k navození negativní nerovnováhy v kostní remodelaci s následným rozvojem osteo­porózy. Pro hodnocení motorického deficitu, zejména schopnosti chůze se u pacientů s RS standardně užívá tzv. Kurtzkeho rozšířená stupnice stavu invalidity (disability) – EDSS (Expanded Disability Status Scale) [19]. Při EDSS < 3,5 není omezení v chůzi a hodnocen je hlavně neurologický deficit, EDSS 4–5,5 je definováno jako chůze bez asistence, ale s limi­tací vzdálenosti, kterou pacient ujde bez odpočinku na 100–500 m, přičemž EDSS 4 je omezení na vzdálenost 500 m a u EDSS 5,5 na vzdálenost 100 m. Pacienti s hodnotami EDSS 6,0 potřebují jednostrannou oporu a délka chůze je alespoň 100 m a při EDSS 6,5 je nutná bilaterální opora a délka chůze je alespoň 20 m. Nemocní s EDSS ≥ 7 nejsou schopni samostatné chůze (pouze přesunu z lůžka na vozík). Bylo zjištěno, že EDSS negativně koreluje s BMD, zejména v oblasti proximálního femoru [5,20–22]. U pacientů s dobrou fyzickou aktivitou a s nízkým EDSS skóre (< 3,5) bývá BMD v normě, i když některé práce dokumentovaly úbytek BMD i u pacientů s minimálním motorickým deficitem [23]. Větší ztráta BMD v proximálním femoru u pacientů s RS pravděpodobně odpovídá nižšímu zatížení dolních končetin na rozdíl od páteře, na kterou působí relativně větší síly při pohybech trupem a horními končetinami i u pacientů s omezením chůze. S tímto typem úbytku BMD se setkáváme také u pacientů s centrální míšní lézí nebo po cévní mozkové příhodě. Bazelier et al 2012 zjistili, že pacienti s vyšším stupněm disability s EDSS ≥ 6 mají 2,6krát vyšší riziko osteoporotické zlomeniny ve srovnání s pacienty s EDSS ≤ 3 (adj. OR: 2,6; 95% CI: 1,0–6,6) [10]. Podobně i Marrie et al 2009 zjistili nárůst zlomenin s rostoucím stupněm motorického deficitu. Prevalence zlomenin obratlů, kyčle nebo zápěstí byla po 13 letech 11,2% u pacientů bez významného omezení v chůzi (EDSS ≤ 3), 17,1% u pacientů se středně těžkým motorickým deficitem ( EDSS 4–5,5) a 20,3% u pacientů s EDSS ≥ 6 [9].

Studie, které hodnotily tělesné složení u pacientů s RS, dokumentovaly významnou asociaci mezi svalovou (beztukovou) tělesnou hmotou a BMD, zejména u imobilních pacientů s výrazným motorickým deficitem (EDSS ≥ 7), ale nikoli u nemocných s lehčím hybným postižením [13,24]. V naší práci jsme prokázali, že svalová hmota dolních končetin u mužů s RS negativně asociovala s EDSS. Multivariační analýza potvrdila, že svalová hmota dolních končetin je u mužů nezávislým prediktorem celotělového obsahu kostního minerálu (BMC) [20]. Multivariační analýza u premenopauzálních žen (ale nikoliv u postmeno­pauzálních žen) prokázala, že celotělové množství svalové hmoty je významným prediktorem BMD v oblasti bederní páteře, celotělové BMD a BMC [21]. Studie hodnotící svalové biopsie stehenního svalu (m. vastus lateralis) prokázala menší plochu průřezu svalových vláken (Cross Sectional Area – CSA) a sníženou svalovou sílu dolních končetin (m. quadriceps) i u pacientů s lehčím hybným deficitem ve srovnání s kontrolní skupinou zdravých osob [25].

Riziko pádů a poruchy rovnováhy

K vyšší prevalenci zlomenin u pacientů s RS přispívá i zvýšené riziko pádů v důsledku hybného deficitu a ztráty svalové síly a koordinace a poruchy rovnováhy [26]. K vyššímu riziku pádů u pacientů s RS přispívá dále nedostatek vitaminu D a léčba glukokortikoidy, která má katabolické účinky na svalovou tkáň. Pády jsou u pacientů s RS časté a jejich frekvence je pravděpodobně vyšší než u osob starších 65 let v běžné populaci bez RS, z nichž přibližně 30 % padá alespoň 1krát ročně. Ve studii Marrie et al 2009 u nemocných s RS referovalo alespoň 1 pád za poslední rok 41,6 % pacientů s lehkým stupněm hybného postižení, 66,4 % pacientů se středním stupněm disability a 62,1 % pacientů s těžkým stupněm motorického deficitu [9]. Nejvyšší riziko pádů bylo tedy u pacientů, kteří jsou ještě mobilní, ale k chůzi již potřebují jednostrannou nebo oboustrannou oporu (EDSS 6–6,5).

Poruchy rovnováhy patří mezi časté obtíže u pacientů s RS. Příčinou nemusí být jen hybný deficit a ztráta svalové síly a koordinace, ale také centrální (léze v oblasti mozkového kmene, mozečku a demyelinizace senzorických drah) nebo porucha rovnováhy v důsledku periferní vestibulopatie [27,28]. Byť vliv poruchy rovnováhy na kostní remodelaci nebyl u pacientů s RS zkoumán, recentní práce ukazují na významnou úlohu vnitřního ucha a vestibulárního systému v regulaci sympatiku a remodelace kosti. Vestibulární léze u myší vede k úbytku kostní hmoty převážně v oblasti dolních končetin [29]. Také změna vestibulární funkce v důsledku stavu beztíže u astronautů může zvýšením sympatického tonu přispívat ke ztrátě kostní hmoty, a to nezávisle na pohybové aktivitě [30]. Recentní klinické práce ukazují, že starší pacienti v populaci bez RS, ale s poruchou vestibulární funkce mají významně nižší BMD, zejména v oblasti kyčle a dolních končetin [31]. Často pozorovaný úbytek BMD v oblasti dolních končetin u RS tedy pravděpodobně nesouvisí pouze s hybným deficitem, ale mohla by se uplatňovat i autonomní dysregulace anebo porucha vestibulárních funkcí.

Poruchy hormonální regulace svalově kostní jednotky

Svaly a kosti sdílejí mnoho endokrinních, parakrinních a autokrinních signálních cest. Mezi nejvýznamnější patří růstový hormon (GH)/IGF1, receptor pro vitamin D (VDR), receptor pro glukokortikoidy a pohlavní hormony. Také svalové myokiny myostatin a folistatin a příbuzné proteiny mohou působit nejen lokálně, ale i systémově podobně jako hormony. U pacientů s RS byly dokumentovány poruchy osy GH-IGF1, osy hypotalamus-hypo­fýza-nadledviny (Hypothalamic-Pituitary-Adrenal – HPA) i osy hypotalamus-hypofýza-gonády. Nižší koncentrace GH byly zjištěny opakovaně, zejména u žen s těžším průběhem RS [32]. Lanzillo et al 2011 zjistili nižší poměr IGF1/IGFBP3 u pacientu s RS ve srovnání s kontrolní skupinou [33]. Také řada experimentálních studií dokumentovala, že deficit nebo rezistence na GH/IGF1 při fyzické inaktivitě nebo imobilizaci přispívá ke snížené reakci svalů na mechanické podněty a ke svalové atrofii se ztrátou kostní hmoty. K poruše osy HPA může dojít buď přímým poškozením hypotalamu nebo sekundárně v důsledku globální stresové reakce při RS [34]. Pacienti s vyšší zánětlivou aktivitou vykazovali sníženou aktivitu HPA osy, a to jak v klidu, tak během fyzické zátěže [35]. U mužů s RS byl dokumentován hypogonadotropní hypogonadizmus [36] a úbytek kostní hmoty [5]. Nízké koncentrace testosteronu u mužů s RS asociovaly také se zhoršením funkčních testů a s hybným deficitem (EDSS) [36]. Androgeny mají anabolické účinky na svalstvo a v populaci mužů bez RS byly nižší koncentrace testosteronu spojeny rovněž s vyšším rizikem pádů [37]. Na buněčné úrovni aktivuje mechanická stimulace estrogenové receptory alfa (ERα), které jsou klíčové pro regulaci kostní remodelace. U žen po menopauze bylo zjištěno, že snížení počtu receptorů ERα významně snižuje schopnost kostních buněk indukovat osteoanabolickou odpověď na mechanické zatížení skeletu [38]. Wei et al 1997 dokumentovali nízké hladiny estradiolu až u 25 % žen s RS před menopauzou [39].

Nedostatek vitaminu D 

U nemocných s RS byly opakovaně dokumentovány nízké koncentrace 25OHD < 20–30 ng/ml [5,42]. Snížené koncentrace 25OHD se mohou častěji vyskytovat u pacientů s vyšším stupněm hybného deficitu vzhledem k nízké expozici slunečnímu záření. Pacienti s RS se také více chrání před slunečním zářením vzhledem k časté intoleranci tepla. Na základě klinických studií v populacích bez RS je nedostatek vitaminu D definován při hodnotách 25-hydroxyvitaminu D (25OHD) v séru < 30 ng/ml (75 nmol/l). Střevní absorpce vápníku významně klesá při koncentracích 25OHD < 20 nmol/l a nízké sérové koncentrace 25OHD přispívají k rozvoji sekundární hyperparatyreózy a k úbytku kostní hmoty. Nedostatek vitaminu D vede i ke snížení svalové síly. Kalcitriol stimuluje ve svalech expresi VDR a indukuje diferenciaci svalových buněk tím, že zvyšuje expresi IGF2 a foli­statinu a snižuje expresi myostatinu [40]. Nízké sérové koncentrace 25OHD (< 50 nmol/l) zvyšují u starší populace bez RS riziko neobratlových zlomenin včetně zlomenin proximálního femoru [41]. Receptor pro vitamin D (VDR) je vysoce exprimován v tenkém a v tlustém střevě a experimentální práce ukazují, že vitamin D má důležitou roli při udržování integrity střevní bariéry a jeho nedostatek vede ke střevní dysbióze a narušení střevní bariery [43]. Vitamin D je kladně hodnocen i ve vztahu k průběhu a aktivitě RS, ale zatím chybí prospektivní studie, které by prokázaly, že vyšší koncentrace 25OHD (> 80 nmol/l) mají tyto příznivé extraskeletální účinky.

Léčba glukokortikoidy

Nadbytek glukokortikoidů (GK) významně snižuje pevnost kostí a může se projevit zlomeninami již za 3–6 měsíců po zahájení léčby GK [44]. U pacientů s RS je časté užití pulzní léčby GK po dobu 3–5 dní v době akutní exacerbace („ataky“) onemocnění. Naopak dlouhodobá perorální léčba GK dnes již nepatří ke standardní léčbě u většiny pacientů s RS, jelikož jsou dostupné další imuno­modulační léky. Publikované prospektivní studie, ve kterých pacienti s RS dostávali opakovaně intravenózní pulzy metyl­prednisolonu, neprokázaly úbytek BMD během ročního sledování [45]. Byť pulzní léčba GK hluboce potlačuje kostní novotvorbu a zvyšuje přechodně kostní resorpci, tak po ukončení pulzní léčby dochází k významnému vzestupu ukazatelů kostní novotvorby [46]. Negativní vliv na skelet se však může projevit při častějším opakování pulzů (více než 3krát ročně) a při dlouhodobé léčbě. Pouze 2 průřezové studie poukázaly na možnou souvislost mezi úbytkem BMD a léčbou GK u RS [13,47]. Formica et al 1997 zjistili deficit celotělového obsahu kostního minerálu u pacientů s těžkým hybným deficitem, což autoři vysvětlovali současným úbytkem svalů, jelikož doba trvání léčby GK významně korelovala s množstvím svalové hmoty [13]. Ozgocmen et al 2005 zjistili, že kumu­lativní dávka GK negativně korelovala s BMD v oblasti velkého trochanteru, ale už nikoliv s BMD v krčku stehenní kosti nebo v bederní páteři [47]. Absence negativních účinků pulzní léčby GK na BMD, ale nemusí znamenat nižší riziko zlomenin, jelikož GK postihují zejména kvalitu kosti a zlomeniny se vyskytují i u pacientů bez významného úbytku BMD [48].

Imunitní systém, cytokiny a střevní mikrobiom

V patogenezi RS se uplatňuje zvýšená permeabilita hematoencefalické bariéry, destrukce myelinové vrstvy v CNS a infiltrace perivaskulárních tkání buňkami zánětu. Experimentální práce ukázaly, že existují vzájemné interakce mezi střevní mikrobiotou, střevní bariérou a imunitním systémem, které se mohou uplatňovat v patofyziologii zánětlivých demyelinizačních onemocnění např. RS. Fyziologická mikrobiota má lokální i systémové protizánětlivé účinky a vytváří chemické substance, které ovlivňují enterické neurony i funkce CNS. U pacientů s RS byly dokumentovány významné změny střevní mikrobioty (střevní dysbióza) [49], zvýšená permeabilita střev a změny meta­bolizmu žlučových kyselin [50]. Experimentální práce zjistily, že změny střevní mikrobioty přispívají ve střevní sliznici modelových zvířat k indukci efektorových Th17-lymfocytů, které se podílejí na rozvoji experimentální autoimunitní encefalomyelitidy (model RS). Naproti tomu kolonizace probiotickou mikroflórou (např. Bifidobacterium animalis) brání rozvoji nebo tlumí u těchto myší intenzitu zánětlivých změn CNS. Imunologické změny u RS jsou charakterizovány zvýšením prozánětlivých buněk, jako jsou CD4⁺ T-lymfocyty, monocyty, makrofágy, zánětlivé dendritické buňky a B-lymfocyty a poklesem CD8⁺ T-lymfocytů a CD4 + CD25 + FoxP3 + regulačních T-lymfocytů [51]. Aktivované T-lymfocyty exprimují prozánětlivé cyto­kiny, především TNFα, interleukin 1 (IL1), IL6 a IL11, které dále stimulují expresi RANKL (ligand pro receptor aktivující nukleární faktor kappa B) v kostním mikroprostředí. RANKL produkují i samotné aktivované T-lymfocyty. V menších studiích byly u pacientů s RS zjištěny vyšší sérové koncentrace RANKL, ale i osteoprotegerinu (OPG) ve srovnání se zdravými osobami [52]. Objasnění významu střevního mikrobiomu ve vztahu k imunitnímu systému a kostní remodelaci u RS nepochybně vyžaduje další experimentální a klinický výzkum.

Poruchy centrální a neurální regulace kostní remodelace

Objevy, které ukázaly, že na regulaci kostní hmoty se přímo podílí i CNS a neurohumorální systém, přinesly nový pohled i na patogenezi osteoporózy, která je chápána jako neuro­skeletální onemocnění [53]. CNS komunikuje s osteoblasty (a pravděpodobně i s osteocyty) pomocí sympatického nervového systému (SNS, eferentní dráhy). Recentní práce však přinášejí důkazy i pro zapojení parasympatického nervového systému (buď nepřímo prostřednictvím muskarinových sympatických nervů v mozku, nebo přímo přes nikotinové receptory na osteoklastech) a pozornost je věnována také senzorické inervaci kosti [11,12].

Kostní remodelace je dynamický vysoce koordinovaný proces kostní resorpce a následné tvorby nové kostní hmoty. V souladu se známou cirkadiánní variabilitu biochemických markerů kostní remodelace bylo prokázáno, že kostní remodelace je rovněž pod kontrolou hodinových genů [54–56]. Cirkadiánní rytmy v periferních tkáních jsou synchronizovány s centrálním oscilátorem („master clock“) v suprachiazmatických jádrech (suprachiasmatic nuclei – SCN) hypotalamu. To umožňuje, aby signály z vnějšího prostředí byly synchronizovány s periferními hodinovými geny. Tato synchronizace je důležitá pro optimální buněčný metabolizmus [57]. Například v každé aktivní kostní základní mnohobuněčné jednotce (Basic Multicellular Unit – BMU) je fáze resorpce a novotvorby kosti urychlena během noci a zpomalena během dne. To umožňuje, aby reparační procesy a obnova kostní hmoty nenarušily rovnováhu v jednotlivých BMU, která by vedla ke ztrátě kosti. V případě desynchronizace mezi centrálními a periferními hodinovými geny dochází k negativní nerovnováze v kostní remodelaci, kost ubývá a zhoršuje se její kvalita. Mezi onemocnění, u nichž dochází k poruchám cirkadiánního rytmu řady fyziologických procesů (např. spánku) a hormonů (např. melatoninu a leptinu) patří i RS (schéma 2). Je pravděpodobné, že zánětlivé a neuro­degenerativní procesy CNS mohou narušit i cirkadiánní rytmus řady systémů, které mají významný vliv i na kostní remodelaci. K desynchronizaci u RS může přispívat řada poruch: (1) autonomní dysfunkce (zejména SNS – sympatického nervového systému), která je u RS častá a může se uplatňovat již v počátcích onemocnění [58]. SNS působí přes β2AR na osteoblastech a reguluje kostní novotvorbu a resorpci prostřednictvím hodinových genů [59]; (2) klinické i experimentální studie dokumentují u RS změny cirkadián­ního rytmu melatoninu, leptinu a kortizolu, které se podílejí na synchronizaci cirkadiánního rytmu kostní remodelace [60]; (3) u pacientů s RS se častěji vyskytují další poruchy s vlivem na cirkadiánní systém, jako jsou poruchy spánku, poruchy rovnováhy, deprese, poruchy termo­regulace, chronická únava nebo kognitivní deficit.

Poruchy spánku

Poruchy spánku jsou u pacientů s RS častější než v běžné populaci [61]. U lidí se normální spánek skládá z cyklů REM (rychlé pohyby očí/Rapid Eye Movement) a non-REM fází; každá etapa se vyznačuje výraznými vzory mozkové aktivity a pohybů svalů a očí. Pomalé spánkové vlny se nacházejí ve fázi non-REM spánku, která je považována za nejvíce regenerační [62]. Pomalé spánkové vlny jsou spojeny se zvýšenou parasympatickou aktivitou a se snížením aktivity SNS a také se zvýšeným uvolňováním některých hormonů, včetně růstového hormonu. Cyklus spánek a bdění je řízen cirkadiánními hodinami. Melatonin, jehož koncentrace narůstají v nočních hodinách má význam v regulaci spánku a synchronizaci centrálního cirkadiánního rytmu s hodinovými geny v peri­ferních tkáních. Změny cirkadiánního rytmu melatoninu jsou časté mezi pacienty s relaps-remitující RS [63]. Cardinali et al 2003 předpokládají, že melatonin může částečně bránit involučnímu úbytku kostní hmoty tím, že prodlužuje fázi spánku s pomalými spánkovými vlnami a zvyšuje produkci růstového hormonu [64]. Receptory pro melatonin se nacházejí i na lidských osteoblas­tech, ale vztahy mezi melatoninem a kostním metabolizmem zatím nebyly zcela objasněny. Roční léčba melatoninem u postmenopauzálních žen s osteopenií vedla k nárůstu BMD v krčku stehenní kosti a při vyšším dávkování i BMD v páteři [65]. U lidí bylo zjištěno, že produkce melatoninu klesá s věkem [66]. Nižší koncentrace (nebo přerušovaná sekrece) melatoninu a snížená citlivost vůči melatoninu v důsledku snížené dostupnosti receptoru by mohla vést i k nižší novotvorbě kosti a/nebo k vyšší osteo­resorpci. U RS ale zatím nebyl melatonin ve vztahu ke kostnímu nebo svalovému metabolizmu zkoumán.

Sympatický nervový systém, leptin

Hladina leptinu v séru vykazuje cirkadiánní rytmus a u lidí dosahuje vrcholu v noci, tedy během spánku a lačnění [67]. Hlavním mediátorem působení leptinu na kost je SNS, který inhibuje kostní novotvorbu a podporuje resorpci kosti [68]. Leptin ovlivňuje hodinové geny osteoblastů a pravděpodobně i osteo­cytů prostřednictvím SNS a β2-adrenergních receptorů (β2AR) [59]. Aktivace β2AR stimuluje expresi hodinových genů BMAL1, CLOCK, Per1 a Per2. SNS se podílí nejen na inhibici kostní novotvorby, ale také na regulaci kostní resorpce, přitom zvyšuje expresi RANKL [69] a také expresi CART (Cocaine- and Amphetamine-Regulated Transcript), která naopak snižuje resorpci kosti. Biologický význam β2AR-signalizace v regulaci kostní remodelace potvrdily nejen experimentální studie [12], ale i řada klinických pozorování [71,72]. Skutečnost, že leptin zasahuje do kostní remodelace tím, že zvyšuje tonus sympatiku, může nabývat na významu u pacientů s RS, u nichž je častá autonomní dysfunkce [58]. U pacientů s RS dochází v různé míře k postižení sympatického i parasympatického nervového systému. Autonomní dysfunkce je způsobena demyelinizaci specifických struktur CNS, které se podílí na řízení a modulaci autonomního nervového systému, např. locus coeruleus [73]. Locus coeruleus, hlavní místo pro syntézu noradrenalinu, je zapojen do fyziologické odpovědi na stres a má další funkce (mj. zasahuje do regulace cyklu spánku a bdění, držení těla a rovnováhy). Pacienti s RS vykazují sníženou hladinu noradrenalinu v mozku [73] a sníženou intracelulární koncentraci katecholaminů v lymfocytech periferní krve [74], což naznačuje dysfunkci centrálních i periferních sympatických funkcí. Autonomní dysfunkce vede k řadě klinických příznaků, např. k poruchám spánku, kognitivní dysfunkci nebo depresi.

Deprese a antidepresiva

Epidemiologické studií svědčí o zvýšené prevalenci depre­sivních poruch a úzkosti u pacientů s RS [75]. Deprese je spojena s dysfunkcí imunitního systému a s narušením cirkadiánního rytmu řady hormonů, mj. je doprovázena narušením hypotalamo-hypofyzární–adrenální HPA osy a s porušenou sekrecí adrenokortikotropního hormonu (ACTH) [35]. U premenopauzálních žen s depresí je zvýšená produkce nočního leptinu [76]. Leptin moduluje několik endokrinních os, včetně HPA-osy negativní zpětnou vazbou v hypotalamu a zvýšené koncentrace leptinu jsou spojovány se zvýšenou aktivací sympatického nervového systému a s osteopenií [77]. Asociace mezi osteoporózou a depresí by mohla být alespoň částečně vysvětlena zvýšenou aktivitou SNS, což podporují i výsledky na myším modelu deprese [78]. Deprese anebo léčba antidepresivy také zvyšuje riziko pádů [79]. Bylo zjištěno, že s vyšším rizikem osteoporotických fraktur je spojeno také užívání antidepresiv s vysokou afinitou k 5-HTT (5-hydroxytryptamin reuptake transporter) [80]. BMD byla nižší u nemocných, kteří užívali selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), ale nikoliv mezi uživateli jiných antidepresiv. Další výzkum je třeba k potvrzení těchto výsledků i s ohledem na rozšířené užití SSRI u lidí.

Hodnocení klinických faktorů rizika zlomenin

Rizikové faktory osteoporózy a zlomenin u RS jsou v přehledu uvedeny v tab.

Obecné rizikové faktory

Mezi významné neovlivnitelné rizikové faktory nízkotraumatických zlomenin v běžné populaci patří věk, pohlaví a rodinná anamnéza zlomeniny proximálního femoru. Riziko osteoporotických zlomenin narůstá s věkem. S věkem klesá kvalita kostní hmoty a věk představuje významný na BMD nezávislý rizikový faktor. Rodinná anamnéza zlomeniny proximálního femoru u rodičů podmiňuje riziko jakékoliv nízkotraumatické zlomeniny. Velmi důležité pro rozhodování o prognóze a léčbě pacienta je identifikace předchozích nízkotraumatických zlomenin. Prodělaná osteoporotická zlomenina je ukazatel poškozené kvality kosti a je silným nezávislým rizikovým faktorem další zlomeniny. Pozornost bychom měli zaměřit zejména na zlomeniny obratlů, které mohou být zpočátku mírného stupně s minimální symptomatikou (až 50 % zlomenin obratlů), a mohou tak uniknout pozornosti. Zlomeniny obratlů se vyskytují až u 30–50 % pacientů, kteří jsou dlouhodobě léčeny GK [81]. U pacientů s RS jsou častěji popisovány i zlomeniny tibie nebo pánve.

Rizikové faktory specifické pro RS

Motorický deficit, ztráta svalové hmoty a pády

Za praktické se ukazuje hodnocení stavu disability pomocí EDSS skóre, jelikož je hodnocena zejména schopnost chůze, jejíž omezení je samo o sobě významným rizikovým faktorem zlomenin. EDSS navíc koreluje se ztrátou svalové hmoty a s rizikem pádů. Hodnota EDSS ≥ 6 je považována za práh, od nějž je vždy indikováno vyšetření BMD [82]. Už hodnota 6 EDSS je totiž ve většině případů spojena s nevratnou progresí motorického postižení, při EDSS ≥ 6 významně klesá BMD v proximálním femoru a významně se zvyšuje riziko pádů a zlomenin [26]. Další výzkum je nezbytný k zodpovězení otázky, zda i lehčí omezení schopnosti chůze (EDSS ≥ 4) neznamená, zvláště v kombinaci s dalšími rizikovými faktory vyšší riziko úbytku kostní a svalové hmoty a nárůstu výskytu zlomenin [20,21].

Omezená schopnost chůze spolu s dalšími faktory vede obecně ke snížení fyzické aktivity. Hybný deficit a snížená fyzická aktivita dále přispívá k úbytku svalové hmoty a síly [20,21]. Ztráta svalové hmoty a síly u pacientů s RS přímo souvisí se ztrátou kostní hmoty a s nárůstem rizika pádů a zlomenin. Anamnéza opakovaných pádů v běžné populaci zvyšuje riziko zlomenin přibližně dvojnásobně [83], u pacientů s RS může být toto riziko ještě vyšší [9]. Hodnocení svalové síly a poruchy rovnováhy by mělo být nedílnou součástí vyšetření u pacientů s RS. K vyššímu riziku pádů mohou přispívat i některé léky, např. anxiolytika a hypnotika.

Odhad individuálního rizika zlomeniny

U postmenopauzálních žen a u mužů bez RS ve věku 40–90 let je vhodné k odhadu individuálního desetiletého rizika zlomenin využít algoritmus FRAX (Fracture Risk Assessment) [84], zejména v primární péči, pokud nemáme k dispozici denzitometrické vyšetření. FRAX je algoritmus (http://www.shef.ac.uk/FRAX), který hodnotí individuální pravděpodobnost prodělat jednu z hlavních osteo­porotických zlomenin (kyčle, klinické zlomeniny obratle, humeru a zápěstí) nebo zlomeninu kyčle v následujících 10 letech. Mezi validované klinické faktory rizika zlomenin hodnocené v algoritmu FRAX patří: věk, pohlaví, BMI, prodělaná nízkotraumatická zlomenina v dospělosti (včetně obratlové morfometrické zlomeniny), zlomenina proximálního femoru u rodičů, současný nikotinizmus, léčba glukokortikoidy (pokud užívá ≥ 3 měsíce p.o. ≥ 5 mg prednisonu nebo jeho ekvivalentu), revmatoidní artritida, sekundární osteoporóza, příjem alkoholu (≥ 24–30 g denně) a může být zadána hodnota BMD v krčku femoru. Nemocným s RS můžeme přiřadit kategorii „sekundární příčiny osteo­porózy“, pokud nezadáváme současně hodnotu BMD. U pacientů s RS nejsou zatím při výpočtu FRAX zohledněny klinicky významné rizikové faktory, jako jsou stupeň disability (EDSS ≥ 6), poruchy rovnováhy a riziko pádů, tedy ve skutečnosti u nemocných s RS podhodnocuje riziko zlomenin. V případě dlouhodobé léčby GK by mohl FRAX přispět k lepší identifikaci rizikových pacientů, avšak FRAX nerozlišuje dávkování GK a rovněž není jasné, jakým způsobem bychom měli hodnotit vliv pulzní léčby GK, která se u pacientů s RS užívá nejčastěji. U premenopauzálních žen a u mužů mladších 40 let nelze algoritmus FRAX využít. Rozhodnutí o zahájení preventivního nebo léčebného opatření tedy v tomto případě zůstává na klinickém úsudku. U pacientů s RS byly navrženy i další algoritmy pro výpočet rizika zlomenin [85].

Diagnostika osteoporózy u roztroušené sklerózy

Roztroušená skleróza je chronické onemocnění, které přispívá k rozvoji sekundární osteoporózy a zvyšuje riziko zlomenin [84]. Vyhodnocení stavu skeletu a rizika zlomenin by mělo být nedílnou součástí plánu péče pro pacienty s RS, a to nejen u žen po menopauze a u mužů starších 50 let věku, ale i u mladších pacientů při vyšším stupni motorického postižení (EDSS ≥ 6) nebo při EDSS ≥ 4, pokud jsou přítomny další rizikové faktory, např. v případě dlouhodobé léčby GK (v denní dávce ekvivalentní ≥ 2,5 mg prednisonu po dobu delší než 3 měsíce nebo při intermitentní pulzní léčbě GK, pokud jsou pulzy opakovány více než 3krát ročně). Pracovní návrh algoritmu pro vyšetření při osteoporóze nebo jejím zvýšeném riziku u pacientů s RS znázorňuje schéma 3. Návrh vychází ze současných doporučených postupů pro post­menopauzální ženy a muže ve věku od 40 do 90 let a je doplněn o specifické rizikové faktory u RS.

Diagnostika

Postup diagnostiky osteoporózy u pacientů s RS se v zásadě neliší od doporučených postupů pro primární a sekundární osteoporózu.

Anamnéza

Anamnéza zahrnuje rodinnou anamnézu nízkotraumatických zlomenin v první linii příbuzných (zejména zlomeniny proximálního femoru), osobní anamnézu nízkotraumatických (či atraumatických) zlomenin a klinických rizikových faktorů osteoporózy a zlomenin (tab). Důležitá je nutriční anamnéza s ohledem na řadu faktorů, které přispívají ke změně stravovacích zvyklostí u pacientů s RS.

Fyzikální vyšetření

Fyzikální vyšetření je zaměřeno na klinické příznaky osteo­porózy a onemocnění, které vedou k sekundární osteoporóze. U pacientů s RS je důležité neurologické vyšetření včetně stanovení Kurtzkeho EDSS, případně vyhodnocení svalové síly, rovnováhy a rizika pádů.

Přístrojové vyšetření

Standardní metodou pro diagnostiku osteoporózy je měření BMD pomocí dvouenergiové rentgenové absorpciometrie (Dual-energy X-ray absorptiometry – DXA) v oblasti bederní páteře (v rozsahu L1-L4) a proximálního femoru (celkový proximální femur a krček femoru). U pacientů s RS a hybným deficitem je vhodné přihlédnou k hybnému deficitu a tedy k rozdílům v úbytku BMD mezi bederní páteří a proximálním femorem a zvažovat i stranovou diferenci u hemiparetických pacientů. DXA umožňuje současné měření tělesného složení, zejména množství svalové a tukové tkáně. Tyto parametry zatím nejsou využívány v běžné klinické praxi, ale nabývají na významu u pacientů s hybným deficitem. Provedení rentgenového snímku páteře bychom měli zvažovat u všech pacientů s lokalizovanou bolestí v zádech (akutní bolest nebo chronická bolest neobjasněné příčiny) nebo v případě snížení tělesné výšky o více než 2 cm ve srovnání s předchozím měřením nebo při poklesu tělesné výšky alespoň o 4 cm oproti maximální (anamnestické) výšce. Pro posouzení přítomnosti zlomenin obratlů lze s výhodou užít také boční projekci páteře v rozsahu T4 až L4 pomocí DXA (vertebral fracture assessment – VFA). U pacientů s RS, zvláště při paraplegii, musíme pomýšlet i na netypicky se manifestující zlomeniny proximálního femoru [86].

Diferenciální diagnostika

Diferenciálně diagnostické vyšetření, jehož součástí je i laboratorní vyšetření, je nezbytné provést u všech pacientů s nálezem nízké BMD a/nebo nízkotraumatické zlomeniny, a vyloučit tak možné sekundární příčiny úbytku BMD anebo jiné metabolické nebo nádorové onemocnění. U nemocných s RS je důležité neopomenout i vyšetření 25OHD, případně vyšetření pohlavních hormonů při podezření na hypogonadizmus, a to i u mladších osob.

Prevence osteoporózy u roztroušené sklerózy

Možnosti prevence a léčby osteoporózy u pacientů s RS zahrnují jak obecná doporučení, která se týkají životního stylu, zejména omezení špatných návyků (nikotinizmu, nadměrného příjmu alkoholu), pravidelné fyzické aktivity a úpravy nutričních faktorů (optimalizace stavu vitaminu D), tak specializované cvičební nebo rehabilitační programy. Substituční léčba estrogeny u žen nebo testosteronem u mužů je důležitá u všech osob s jejich deficitem, alespoň v údobí reprodukčního věku při respektování známých kontraindikací této léčby.

Fyzická aktivita a prevence pádů

Hybný deficit je u pacientek s RS velmi významným faktorem, který přispívá k úbytku BMD v oblasti proximálního femoru i při léčbě osteoporózy [87]. Úbytek svalové hmoty, ztráta svalové síly a poruchy rovnováhy vedou k častým pádům. Proto je u pacientů s RS důležitá snaha o zajištění přiměřené pravidelné fyzické aktivity, a to jak cvičení, které zatěžuje skelet a stimuluje osteocyty a osteoblasty k novotvorbě kostní hmoty, tak cvičení, které pomáhá upravit svalovou koordinaci, a snižuje tak riziko pádů. Pravidelné cvičení zlepšuje u pacientů s RS kvalitu života, přispívá k odstranění únavy a depresivní symptomatiky a také snižuje strach z pádu. Krátkodobé programy cvičení ukázaly objektivní zlepšení svalové síly dolních končetin a prodloužila se vzdálenost, kterou pacienti ujdou [87]. Recentní metaanalýza prokázala, že pravidelný cvičební trénink u pacientů s RS vede ke zlepšení chůze [89]. Předchozí studie u mladých i starších lidí v populaci bez RS dokumentovaly, že pravidelná fyzická zátěž snižuje riziko pádů, zvyšuje množství svalové hmoty a vede k nárůstu BMD v oblasti krčku femoru [90]. U pacientů s RS zatím podobné studie ve vztahu ke kostnímu metabolizmu chybí. Důležité je nezapomínat i na možný vliv léků, které mohou přispívat k vyššímu riziku pádů, jako jsou například anxiolytika nebo hypnotika.

Nutriční faktory

Pacienti s RS jsou častěji ohroženi ztrátou tělesné hmotnosti a malnutricí. Nedostatek bílkovin ve stravě způsobuje ztrátu svalové i kostní hmoty a zvyšuje riziko pádů. Mezi rizikové faktory malnutrice patří u RS hybný deficit, únava, nechutenství, poruchy zraku, kognitivní deficit a dysfagie. Důležitá je podrobná nutriční anamnéza a individualizace nutriční podpory.

Substituce vápníkem

Nízký denní příjem vápníku (< 500 mg) je u starších osob v běžné populaci (zvláště v kombinaci s nedostatkem vitaminu D) spojen se zvýšeným rizikem zlomenin. U pacientů s RS se může navíc uplatňovat i snížená střevní absorpce vápníku při nedostatku vitaminu D a pohlavních hormonů nebo při léčbě GK. Doporučený denní příjem vápníku (1 000 mg u premenopauzálních žen a u mužů do 70 let věku a 1 200 mg u postmeno­pauzálních žen a mužů nad 70 let věku) je vhodné zajistit u všech osob s RS. Pro suplementaci vápníkem se doporučují na prvním místě mléčné výrobky (zejména fermentované). Vždy je na místě snaha o zlepšení vstřebávání a retence vápníku v těle, namísto navyšování dávek vápníku [91]. Je nezbytné zajistit i doporučené dávky vitaminu D a snížit příjem zpracovaných potravin s vysokým obsahem fosfátů a kuchyňské soli. Vápník se špatně vstřebává v případě současného příjmu kyseliny fytové a šťavelové nebo při nadměrném příjmu vlákniny. Střevní absorpci vápníku může ovlivnit také střevní mikrobiota [92]. Vstřebávání vápníku nalačno z přípravků uhličitanu vápenatého je významně snížené v případě achlorhydrie (např. při užívání blokátorů protonové pumpy). Na druhé straně, omezení příjmu vápníku je nezbytné v některých případech hyperkalci­urie a také při těžké imobilizaci, zvláště pokud se vyskytují další vlivy, které stimulují osteoresorpci (např. vyšší kostní obrat při deficitu sexagenů).

Substituce vitaminem D

Nedostatek vitaminu D v populaci bez RS je spojen se svalovou slabostí, zejména proximálních svalových skupin a s vyšším rizikem pádů. Fyzická výkonnost u starších osob klesá, pokud sérové koncentrace 25OHD klesají < 50 nmol/l, a dále se zrychluje, pokud je 25OHD < 30 nmol/l [93]. Metaanalýza randomizovaných klinických studií v populacích bez RS potvrdila, že dostatek vitaminu D může snížit výskyt pádů, přitom ke snížení rizika pádů je nutná koncentrace 25OHD alespoň 60 nmol/l [94]. Podobně kvalitní studie v populaci pacientů s RS zatím nebyly publikovány, ale je pravděpodobné, že i u pacientů s RS bude suplementace vitaminem D příznivě působit na metabolizmus svalů [95]. Nedostatek vitaminu D je u pacientů s RS častější, zejména u pacientů s vyšším stupněm motorického deficitu vzhledem k nízké expozici slunečnímu záření. Rovněž intolerance tepla, únava a svalová slabost u pacientů s RS přispívá k jejich menší expozici slunečnímu záření. Doporučený denní příjem vitaminu D 800–1 000 IU denně je vhodné zajistit u všech pacientů s RS celoročně. Účinnost suplementace lze ověřit stanovením sérové koncentrace 25OHD. Měření koncentrací 25OHD se doporučuje zejména u pacientů s vyšším stupněm motorického deficitu a při léčbě GK. Cílové koncentrace 25OHD v populaci pacientů s RS nebyly stanoveny, ale v běžné populaci je doporučovanou cílovou hodnotou koncentrace 25OHD alespoň 75 nmol/l (optimálně 75–110 nmol/l) [96]. Vyšší substituční dávka 4 000 IU denně může být potřebná k normalizaci sérových koncentrací 25OHD u pacientů léčených dlouhodobě GK a při omezené expozici UV-záření, zejména v zimních měsících. Denní příjem až 4 000 IU vitaminu D se považuje za bezpečný u většiny populace s výjimkou nemocných s urolitiázou a při vyšší střevní absorpci vápníku (např. při sarkoidóze). Podle některých doporučení je po omezenou dobu možné podávat 10 000 IU cholekalciferolu denně a horním limitem koncentrace 25OHD v séru je 125 nmol/l [97]. Potřebná dávka vitaminu D se bude mezi pacienty lišit, mj. v závislosti na věku, BMI (množství tukové tkáně) nebo na míře expozice slunečnímu záření. Nežádoucí účinky se mohou vyskytnout až při vyšším dávkování (hyperkalci­urie až hyperkalc­emie), a proto je nezbytné kontrolovat i kalci­urii. Ve vyšších koncentracích 1,25(OH)₂D₃ také stimuluje kostní resorpci [98]. Intermitentně podávané vysoké dávky chole­kalciferolu (150 000 IU 1krát za 3 měsíce) nebyly účinné ve snížení rizika pádů, zlepšení mobility nebo zlepšení svalové síly u starších žen bez RS [99].

Další nutriční faktory

Z dalších složek stravy je významný zejména dostatečný příjem bílkovin. Nedostatek bílkovin ve stravě vede k úbytku svalové hmoty, a zvyšuje se tak riziko pádů. Je doporučena vyvážená strava, zejména zajistit odpovídající příjem nenasycených tuků a esenciálních mastných kyselin a omezit příjem zpracovaných potravin s vyšším obsahem NaCl, fosfátů a jednoduchých cukrů, zajistit dostatečný příjem vlákniny, antioxidantů a upravit případný nedostatek stopových prvků, minerálů a vitaminů (zejména D, C a B). Recentní studie dokumentovaly významné spojení mezi stravovacími zvyklostmi a kvalitou života u pacientů s RS [100]. U pacientů s RS jsou stravovací zvyklosti ovlivněny řadou faktorů, např. únavou, depresí, kognitivním deficitem, dysfagií a hybným deficitem. To může vést např. k vyššímu příjmu energeticky bohatých „rychlých“ jídel nebo tzv. „pohodlných“ potravin, čímž se zvyšuje riziko řady chronických metabolických chorob se zhoršením průběhu onemocnění a kvality života. Nevhodná strava má prozánětlivé účinky a vede ke střevní dysbióze, která se může významně uplatňovat v patogenezi jak RS, tak osteoporózy [101]. Střevní mikrobiota je mimo jiné nezbytná pro tvorbu mastných kyseliny s krátkým řetězcem (SCFA – acetát, butyrát, propionát), které posilují bariérové funkce střeva a působí protizánětlivě (přispívají k nárůstu regulačních T-lymfocytů). Nové studie naznačují, že úprava střevní mikrobioty, např. pomocí probiotik a prebiotik, může být slibnou cestou v léčbě a prevenci nejen RS, ale i osteoporózy [102–104].

Imunomodulační léčba RS s vlivem na kostní metabolizmus

Interferon β (IFNβ), který je užíván k léčbě RS, potlačuje osteoklastogenezi a diferenciaci osteoklastů prostřednictvím signální dráhy JAK/STAT [105] a dlouhodobá léčba interferonem β nemá negativní vliv na BMD.

Fingolimod (FTY720) je analog sfingosinu používaný pro léčení relabující remitentní RS. Nemoc modifikující účinek fingolimodu na relaps-remitentní RS je zprostředkován přes modulaci receptorů pro sfingosin 1-fosfát (S1P) na lymfoidní a nervové tkáni, ale S1P signalizace má vliv na patogenezi mnoha dalších onemocnění, včetně osteoporózy [106]. Léčba fingolimodem u žen s RS potlačuje osteoresorpci [106]. Účinky novějších imunomodulačních léků na kostní metabolizmus zatím nebyly zkoumány.

Farmakologická léčba osteoporózy u roztroušené sklerózy

Cílem farmakologické intervence je prevence zlomenin. Většina léčiv je ale primárně určena pro prevenci a léčbu postmenopauzální, resp. involuční osteoporózy a průkaz jejich účinnosti v randomizovaných klinických studiích u pacientů s RS zatím chybí. Užití těchto léků u sekundární osteoporózy při RS je proto zatím většinou mimo schválená indikační kritéria. Přesto můžeme z hlediska patogeneze osteoporózy u RS očekávat, že tyto léky budou alespoň z části účinné.

Antiosteoresorpční léčba

Aminobisfosfonáty

Aminobisfosfonáty (BP) jsou nejčastěji užívanými léky v léčbě primární i sekundární osteoporózy. Byť chybí prospektivní studie s užitím BP u pacientů s RS, řada studií svědčí pro účinnost BP při osteoporóze spojené s imobilizací [107]. BP zpomalují remodelaci kosti a snižují imobilizací navozenou hyperkalcemii. Zvýšené hladiny vápníku při imobilizaci snižují sekreci parathormonu (PTH) a produkci 1,25(OH)₂D₃. Léčba BP potlačením osteoresorpce vede k poklesu kalcemie, a zvyšuje tak nepřímo i střevní absorpci vápníku. Nevýhodou dlouhodobé léčby BP, zvláště u mladších pacientů s RS je riziko snížení kostního obratu na úroveň nedostatečnou pro podporu normální kostní remodelace a zvýšená akumulace mikro­poškození v kosti. Jelikož zatím neznáme důsledky dlouhodobé léčby BP na kvalitu kosti, jsou zejména u mladších žen a mužů doporučovány BP s menší účinnosti z hlediska potlačení kostní resorpce (aktivační frekvence) a s kratším poločasem v kosti (např. risedronát) nebo s výrazně delším intervalem mezi aplikacemi, který umožňuje zachovat kostní novotvorbu (např. kyselina zoledronová) [107]. BP se dlouhodobě akumulují ve skeletu a také pronikají skrze placentární bariéru, je tedy u žen ve fertilním věku nutná opatrnost. K možným častějším vedlejším účinkům léčby BP patří iritace horní části zažívacího traktu. S ohledem na častější dysfagie horního typu u pacientů s RS lze s výhodou užít intravenózní formy BP (kyselina zoledronová). Dvouletá léčba risedronátem u osteoporotických postmenopauzálních žen s různým stupněm hybného deficitu léčených nízkou dávkou GK vedla ke statisticky významnému poklesu biochemických markerů kostní remodelace (Carboxy-terminal telopeptide – CTX a amino-terminal propeptide – PINP) a k vzestupu BMD v oblasti bederní páteře (+4,8 ± 3,6 %) [86]. Změny BMD v oblasti proximálního femoru nebyly statisticky významné. Tyto výsledky svědčí pro příznivý účinek antiresorpční léčby risedronátem na metabolicky aktivnější trabekulární kost bederní páteře u žen s RS dlouhodobě léčených nízkou dávkou GK bez ohledu na hybný deficit. Signifikantní pokles ukazatelů kostního obratu (Bone Turnover Markers – BTM: βCTX i PINP) svědčí pro zpomalení remodelačního cyklu, při němž se může plněji uplatnit sekundární mineralizace kosti. Tyto výsledky jsou v souladu s předchozími studiemi hodnotícími vliv risedronátu u pacientů s glukokortikoidy indukovanou osteoporózou (GIO) [108] a podporují příznivé působení risedronátu, zejména na bederní páteř i u pacientek s hybným deficitem při RS.

Selektivní modulátory estrogenních receptorů

Selektivní modulátory estrogenních receptorů (SERM), např. raloxifen, jsou další možností léčby u žen po meno­pauze s rychlým úbytkem trámčité kosti a zvýšeným rizikem zlomenin obratlů. SERM podobně jako estrogeny stimulují produkci osteoprotegerinu (OPG) a tlumí produkci RANKL, a tím upravují narušený poměr RANKL/OPG u žen po menopauze a snižují kostní obrat. Na rozdíl od léčby aminobisfosfonáty nebo denosumabem upravuje léčba pomocí SERM kostní remodelaci do pásma premenopauzálních hodnot se zachováním fyziologických funkcí osteoklastů. I když je tato léčba bez nežádoucích gastrointestinálních účinků, zvýšené riziko žilní trombózy vylučuje tento preparát u žen s vyšším stupněm invalidity. U pacientek s nižším stupněm motorického deficitu, ale může raloxifen příznivě působit jak na skelet, tak na další tkáně (snížení rizika karci­nomu prsní žlázy, zlepšení střevní absorpce vápníku a vyšší vnímavost svalů k mechanické zátěži). Nedostatek estrogenů přispívá k rychlejšímu úbytku BMD u žen po menopauze nejen urychlením resorpce kosti, ale také snížením citlivosti skeletu k biomechanické zátěži. Bylo zjištěno, že snížení počtu receptorů ERα po menopauze významně snižuje schopnost kostních buněk indukovat osteoanabolickou odpověď po mechanické zátěži. Experimentální práce s raloxifenem podporují tuto hypotézu [109].

Denosumab

Denosumab je plně humánní monoklonální protilátka třídy IgG2 proti RANKL (ligand pro receptor aktivující NF-ƘB), která je užívána pro léčbu postmenopauzální osteoporózy a dalších onemocnění se zvýšenou osteo­resorpcí. U žen s postmenopauzální osteoporózou byla prokázána účinnost ve snížení výskytu obratlových i neobratlových zlomenin, včetně zlomenin proximálního femoru. Výhodou léčby denosumabem na rozdíl od léčby aminobisfosfonáty je jistě lepší průnik do kortikální kosti, a tak je možná i větší účinnost u pacientů s hybným deficitem a s úbytkem kortikální kosti dolních končetin. Léčba denosumabem vede ale také k výraznému potlačení kostní novotvorby [110], a tedy i obnovy kostní hmoty. Reverzibilita účinku denosumabu je nevýhodou v případě vynechání další dávky, jelikož po vysazení denosumabu dochází ke klinicky významnému „rebound“ fenoménu s rychlým úbytkem BMD a s nárůstem rizika zlomenin, zvláště u pacientů s těžkou osteo­porózou [111]. Denosumab je novou možností léčby i u pacientů s RS, zejména při nesnášenlivosti nebo kontraindikaci léčby BP, i když podobně jako u léčby BP a raloxifenem se jedná o užití „off label“. Žádné klinické studie s denosumabem u pacientů s RS dosud nebyly publikovány a chybí tak informace nejen s ohledem na účinnost, ale i na bezpečnost léčby.

Osteoanabolická léčba

Aminobisfosfonáty a denosumab potlačují remodelaci kosti snížením počtu základních mnohobuněčných jednotek (Basic Multicellular Unit – BMU) a snížením objemu resorbované kosti v jednotlivých BMU. Nevýhodou antiresorpční léčby zejména u pacientů, kteří mají poruchu hybnosti nebo dlouhodobě užívají GK, je další snížení kostního obratu na úroveň, která může být nedostatečná pro normální obnovu kosti. U těchto pacientů je proto vhodné užití osteoanabolické léčby.

Teriparatid

V současné době je k dispozici pouze rekombinantní lidský parathormon, resp. N-terminální část molekuly para­t­hormonu (rhPTH 1–34; teriparatid – TPTD). Podle současného úhradového omezení je možné aplikovat teriparatid v případě GIO u žen i mužů léčených GK v denní dávce odpovídající ≥ 5 mg prednisonu po dobu delší než 6 měsíců, pokud je T-skóre v oblasti bederní páteře ≤ -2,5 SD. Léčba TPTD ovlivňuje hlavní patogenetický mechanizmus GIO, útlum kostní novotvorby, a tato léčba je proto řádově účinnější než léčba BP [112]. Také při osteo­poróze z inaktivity, při níž dochází k apoptóze osteocytů a k útlumu kostní novotvorby, bude TPTD účinnější [113]. V této indikaci však zatím chybí klinické studie. U osteoporotických žen s různým stupněm hybného deficitu při RS a současně léčených GK vedla roční osteoanabolická léčba teriparatidem k významnému vzestupu markeru kostní novotvorby PINP již po 6 měsících léčby a k signifikantnímu zvýšení BMD v bederní páteři, ale nikoliv v oblasti proximálního femoru [114]. V oblasti proximálního femoru má nepochybně negativní vliv snížená svalová síla dolních končetin při hybném deficitu. Rovněž krátká doba sledování bez plného uplatnění sekundární mineralizace kosti může vysvětlovat nesignifikantní změny BMD v proximálním femoru. Předchozí studie s TPTD prokazovaly největší nárůst BMD v oblasti proximálního femoru až po 18 měsících léčby. Dlouhodobější longitudinální studie by měly ověřit, zda dlouhodobá sekvenční nebo kombinovaná léčba (osteoanabolická a antiosteoresorpční) povede ke zlepšení BMD a pevnosti kosti i v oblasti proximálního femoru.

Protilátka proti sklerostinu

Romosozumab

Velmi slibné jsou výsledky experimentálních i klinických studií s protilátkou proti sklerostinu. Sklerostin ve zvýšené míře uvolňují osteocyty, pokud skelet není dostatečně zatěžován a jeho nadbytek vede k útlumu kostní novotvorby. U postmenopauzálních žen s osteoporózou byla léčba monoklonální protilátkou proti sklerostinu romosozumabem (v dávce 210 mg měsíčně) spojena se snížením rizika zlomenin obratlů v porovnání s placebem již po roce léčby [115]. Podávání sklerostin neutralizačních protilátek u imobilizovaných krys vedlo k dramatickému zvýšení novotvorby kosti a rovněž ke snížení osteoresorpce s navýšením objemu trámčité i kortikální kostní hmoty [116]. Protilátka proti sklerostinu by tak mohla být velmi účinnou variantou léčby i u imobilizovaných pacientů s RS.

Závěr

Vyhodnocení stavu skeletu a rizika zlomenin by mělo být nedílnou součástí plánu péče o pacienty s RS, a to i u mladších pacientů, zejména při vyšším stupni hybného deficitu (EDSS ≥ 6). Možnosti prevence však začínají nepochybně již u premenopauzálních žen a u mladších mužů s lehčím stupněm motorického deficitu (EDSS ≥ 4). Navržený algoritmus vyšetření u pacientů s RS je pracovní a vyžaduje další rozpracování a ověření v prospektivních studiích. Zvláštní prioritou je najít způsob, jak začlenit stupeň hybného deficitu (EDSS) a riziko pádů do algoritmu výpočtu rizika zlomenin. Vzhledem k preferenční ztrátě kostní i svalové hmoty v oblasti dolních končetin bude vhodné v dalších klinických studiích posuzovat interakce farmakologické léčby s dalšími nefarmakologickými postupy zaměřenými na posílení svalové hmoty a síly v oblasti dolních končetin. V patogenezi osteoporózy a zlomenin se uplatňují jak centrální zánětlivé a neurodegenerativní procesy, tak společné imunopatologické mechanizmy, zejména změny střevní mikrobioty mohou mít podstatnou úlohu v patogenezi obou onemocnění. Další výzkum v těchto oblastech nepochybně přinese i nové možnosti pro prevenci a léčbu osteoporózy u pacientů s RS.

Publikace byla podpořena MZ ČR – RVO VFN64165.

doc. MUDr. Vít Zikán, Ph.D.

vit.zikan@lf1.cuni.cz

www.vfn.cz

Received | Doručené do redakcie | Doručeno do redakce 2. 11. 2018

Accepted | Prijaté po recenzii | Přijato po recenzi 22. 11. 2018