Metabolizmus vápníku a jeho poruchy: hyperkalcemie a hypokalcemie

Súhrn

Vápník (Ca2+) je jeden z nejvýznamnějších iontů v těle. Zajišťuje řadu funkcí, jako je proces kostní mineralizace, hemokoagulace, nervosvalový přenos, svalová kontrakce, přenos intracelulárních dějů a aktivace enzymů. V lidském těle se vyskytuje především extracelulárně a jeho největší zastoupení (přibližně 99%) je v kostech a zubech ve formě hydroxyapatitu. V krvi se nachází ve formě volné (ionizované), vázané na proteiny (především albumin) a vázané v komplexech. Hladina celkového vápníku je tedy závislá na hladině albuminu, proto je při jeho abnormální hladině preferováno stanovení ionizovaného vápníku, nebo korigování koncentrace vápníku dle koncentrace albuminu v séru. Hormonální regulace je zprostředkována parathormonem (PTH) a kalcitriolem. Kalcitonin hraje minoritní roli v metabolizmu vápníku, chrání tělo zejména před náhlým zvýšení kalcemie a na významu nabývá v období gravidity a laktace. Metabolizmus vápníku je úzce propojen s metabolizmem fosfátů a magnezia a je závislý na střevní absorpci, kostní remodelaci a renální reabsorpci. Poruchy metabolizmu vápníku vycházejí z poruch všech těchto regulačních mechanizmů. Přehledový článek shrnuje poznatky o metabolizmu vápníku a zaměřuje se na stavy vedoucí k hyperkalcemii a hypokalcemii.
 

Metabolizmus vápníku

Vápník je jeden z nejvýznamnějších prvků v lidském těle a podílí se na řadě funkcí, jako je proces kostní mineralizace, nervosvalový přenos, svalová kontrakce, hemokoagulace, přenos intracelulárních dějů a aktivace enzymů. Lidské tělo obsahuje přibližně 1 000–1 300 g vápníku. Vápník je uložen především v kostech a zubech ve formě hydroxyapatitu (99,3 %), v měkkých tkáních (0,6 %) a v extracelulární tekutině (0,1 %). Právě intracelulární hladina vápníku je zásadní pro fungování nervosvalového přenosu, svalovou kontrakci a hemokoagulaci [1,2].

Celkový vápník v séru představuje součet vápníku ionizovaného (48 %), vápníku vázaného na proteiny, především albuminu (45 %) a vápníku vázaného v komplexech (7 %). Hladina celkového vápníku v séru je tedy ovlivněna sérovou hladinou albuminu. V případech, v nichž je hladina albuminu abnormální, je preferováno stanovení ionizovaného vápníku, nebo je potřeba korigovat koncentraci vápníku v séru dle koncentrace albuminu. Při hyperalbuminemii je falešně zvýšená hladina celkového vápníku a frakce ionizovaného vápníku klesá, a naopak při hypoalbuminemii je hladina celkového vápníku falešně snížená, ale hladina ionizovaného vápníku se nemění. I poruchy acidobazické rovnováhy (ABR) ovlivňují vazbu na albumin, a tím mění frakci ionizovaného kalcia. Alkalóza snižuje a acidóza zvyšuje ionizované kalcium [1,2].

Vstřebávání vápníku je zajištěno dvěma procesy. Trans­celulární transport představuje aktivní přenos, který je saturovatelný a řízený kalcitriolem. Paracelulární transport je proces pasivní difuze. Aktivní transport se nachází hlavně v duodenu, jejunu, méně v tlustém střevě a chybí v ileu. Pasivní transport se nachází ve všech částech střeva. Pokud přijímáme v potravě málo vápníku, dominuje vstřebávání aktivní, naopak při vysoce kalciové dietě převažuje transport pasivní [3]. Vstřebávání vápníku je ovlivněno několika faktory, které jsou uvedeny v tab. 1. Je třeba připomenout, že již od 12. týdne těhotenství se u matky zdvojnásobuje vstřebávání vápníku, aby byly pokryty potřeby pro plod, avšak po porodu absorpce klesá na původní hodnotu [4]. Vstřebávání kalcia je také zvýšeno v období růstu v dětství a adolescenci [1]. Z denního příjmu vápníku 1 000 mg je vstřebáno 400 mg tenkým střevem, okolo 200 mg je vyloučeno střevní sekrecí, což znamená, že čistá absorpce je 200 mg (zhruba 20 %) a celkově je 800 mg vyloučeno stolicí. Přibližně 500 mg vápníku je denně směněno mezi kostí a extracelulární tekutinou [2].

Ledviny zpětně vstřebávají až 98 % vápníku. I zpětná reabsorpce vápníku ledvinami je ovlivněna několika faktory. Mezi faktory zvyšující vylučování kalcia řadíme kofein, alkohol, glukokortikoidy, metabolickou i respirační acidózu, kličková diuretika, renální tubulární acidózu nebo imobilizaci. Faktory podporující zpětné vstřebávání kalcia jsou tiazidová diuretika, kalcitriol a parathormon [1,2].

Hormonální regulace

Kalcium senzitivní receptor (CaSR) se řadí mezi G-proteiny, nacházející se na povrchu buněk a velmi citlivě detekuje hladinu kalcemie. Reguluje tak sekreci PTH, reabsorpci kalcia v distálním tubulu a ve štítné žláze kontroluje sekreci kalcitoninu [1]. Kalcemie je regulována nejenom hormonální cestou, tedy prostřednictvím PTH, kalcitriolu a kalcitoninu, ale i nehormonální cestou, jež představuje rychle směnitelnou cestu, jak upravit kalcemii, jedná se o vápník vázaný na proteiny a vápník v kostech [5].

PTH je hlavní kalcitropní hormon. Má hyperkalcemizující a fosfaturické účinky. Zvyšuje kalcemii tím, že zvyšuje reabsorpci vápníku v distálním tubulu a zvyšuje aktivitu 1α-hydroxylázy, což vede ke zvýšenému vstřebávání vápníku ve střevě. Jeho kontinuální působení v kostech vede ke zvýšené osteoklastické resorpci, respektive zvyšuje expresi RANKL (Receptor Activator of Nuclear factor Kappa beta/ligand pro receptor aktivující jaderný faktor κB) [1,6].

Kalcitriol ovlivňuje vstřebávání vápníku jednak genomickou cestou, tedy podporuje transkripci genů pro vitamin D receptor (VDR), kalbindin, kalmodulin a jiné pro­teiny podílející se na transportu kalcia, jednak negenomickou cestou, tedy zvyšuje fluiditu membrány pro kalcium. Mimoto kalcitriol podporuje vstřebávání fosforu i magnezia [7].

Kalcitonin je antagonistou parathormonu a má hypokalcemizující, ale také fosfaturické účinky. Zvyšuje renální exkreci vápníku i fosforu a tlumí vstřebávání vápníku tím, že tlumí sekreci žaludečních šťáv. Kalcitonin má mírné antiresorpční účinky. Jeho receptory se nacházejí na osteoklastech a inhibuje jejich funkci. Kalcitonin se řadí mezi neuropeptidy a mezi jeho účinky patří i analgetický účinek cestou zvýšení hladin β-endorfinů, tohoto účinku se terapeuticky využívalo u stavů spojených s bolestí (například komplexní regionální bolestivý syndrom). Zásadní význam spočívá v ochraně těla před náhlým zvýšením kalcemie. Jeho nedostatek (po totální tyreoidektomii) nevede k hyperkalcemii a chronický nadbytek (např. u medulárního karcinomu štítné žlázy nebo ektopické produkci kalcitoninu u karcinomu plic nebo prsou) nevede k hypokalcemii. Na významu nabývá v období gravidity, laktace a intrauterinního vývoje, v nichž jsou jeho hladiny zvýšeny, a chrání tak kosti před ztrátou vápníku [1].

Považuji za důležité zmínit i fosfaturický hormon neboli fibroblastový růstový faktor 23 (FGF23), dříve nazývaný fos­fatonin, protože hraje zásadní roli v kalciofosfátovém metabolizmu. Stimulem pro jeho tvorbu je hyperfosfat­emie nebo zvýšení hladiny kalcitriolu. Je syntetizován v osteocytech a osteoblastech a působí především v ledvinách a příštítných tělískách. Jeho vazba na receptor fibroblastového růstového faktoru 1 (Fibroblast Growth Factor Receptor 1- FGFR1) je slabá a k úplnému účinku potřebuje koreceptor Klotho, který tuto vazbu posílí. FGF 23 snižuje zpětnou reabsorpci fosfátů v proximálním tubulu, snižuje aktivitu 1α-hydroxylázy, a navíc snižuje tvorbu parathormonu, což má za následek pokles fosfatemie. Tito pacienti mívají normální nebo snížené hladiny kalcitriolu a k poklesu kalcemie nedochází. V praxi lze FGF23 využít jako marker mortality u pacientů s chro­nickým onemocněním ledvin, především hemodialyzovaných. Nadbytek FGF23 působí kardiotoxicky a vede k hypertrofii levé komory.

Výčet stavů se zvýšenými hladinami FGF23 je uveden v tab. 2 [8].

Poruchy metabolizmu vápníku a jejich diagnostika

Poruchy metabolizmu vápníku vycházejí především z po­ruch regulačních mechanizmů, jako jsou poruchy v oblasti trávící soustavy, kostí, příštítných tělísek, dále pak z poruch metabolizmu vitaminu D, kalcitoninu, VDR či CaSR. Poruchy FGF23 nevedou k poruše metabolizmu vápníku, ale poruše metabolizmu fosfátu.

Diagnostika se opírá o stanovení hodnot celkového vápníku a albuminu v séru, v případě abnormálních hodnot albuminu stanovujeme hodnoty ionizovaného vápníku nebo vápníku korigovaného na albumin [9]. Při podezření na poruchu acidobazické rovnováhy stanovujeme pH krve [10]. Současně stanovujeme hladiny magnezia a fosforu v séru. V moči stanovujeme koncentraci a odpady zmíněných iontů. Současně stanovujeme hladiny regulačních hormonů, především parathormonu, kalcidiolu (25OHD), případně kalcitoninu, FGF23 a kalcitriolu (1,25 (OH)₂ D) [9]. Základní odběry doplníme o krevní obraz, vyšetření alkalické fosfatázy (ALP) a ledvinné parametry. Další vyšetření indikujeme podle možné etiologie [10].

Hyperkalcemie a její projevy

Hyperkalcemie je definována jako zvýšená hladina celkového sérového vápníku nad normální hodnotu deklarovanou užitou laboratoří (ve většině případů > 2,65 mmol/l) při normální hladině albuminu [1]. Těžká nebo rychle vzniklá hyperkalcemie je život ohrožující stav.

Hlavní příznaky hyperkalcemie zahrnují anxietu, ko­gnitivní deficit, změny v chování, svalové slabosti a bolesti, obstipaci, zvracení, nauzeu, dehydrataci, polyurii, polydipsii, akutní renální selhání, zkrácení QTc a v nejhorším případě zástavu srdce v systole. Důsledky dlouhotrvající hyperkalcemie jsou kalcifikace cév s rozvojem aterosklerózy a arteriální hypertenze, nefrolitiáza a nefrokalcinóza. Při hyperkalcemii může dojít k rozvoji peptického vředu z důsledku nadměrné aktivace gastrinu a k rozvoji akutní pankreatitidy v důsledku nadprodukce trypsinogenu. Patrný je častější výskyt krystalových artropatií, jako je dna nebo nemoc z ukládání krystalů kalcium pyrofosfát dihydrátu [11,12].

Až 90 % hyperkalcemií je způsobeno buď primární hyperparatyreózou (PHPT) nebo malignitou. Při opakované zvýšené hladině kalcia společně se zvýšenou hladinou parathormonu prvně pomyslíme na primární nebo terciární hyperparatyreózu a vyloučíme familiární hypokalciurickou hyperkalcemii. V těchto případech bývá hyperkalcemie mírnější a častěji asymptomatická oproti maligní hyperkalcemii, u které bývají hodnoty > 3,0 mmol/l a jsou častěji symptomatické. Terciární hyperparatyreóza se objevuje nejčastěji při chronickém onemocnění ledvin [1].

Primární hyperparatyreóza je definována jako konstantní hyperkalcemie s elevací hodnot parathormonu nebo nepřiměřeně normální hladinou parathormonu vzhledem k hyperkalcemii. Patofyziologickým podkladem je autonomní nadprodukce parathormonu s klonální dysregulací růstu paratyreoidey se společně sníženou expresí CaSR [13]. Příčinou nadprodukce parat­hormonu je adenom v 75–85 % případů, postižení více tělísek (multiglandular parathyroid disease), hyper­plazie nebo vícečetné adenomy v 15–20 % případů a v méně než 1 % karcinom paratyreoidey [14]. Genetický podklad PHPT je patrný zhruba v 10 % případů. Řadíme sem mno­hočetné endokrinní neoplázie (MEN-1, MEN-2A, MEN-4), syndrom hyperparatyreózy a tumorů čelisti (Hyperparathyroidism-Jaw Tumor – HPT-JT), familiární izolovanou hyperparatyreózu (FIHPT), těžkou neonatální hyperparatyreózu (Neonatal Severe Hyperparathyroidism – NSHPT) a familiární hypokalciurickou hyper­kalcemii (FHH) [13]. FHH také nazývaná jako benigní FHH je projevem inaktivační mutace CaSR u heterozygotů. U homo­zygotů se projevuje jako NSHPT. Jsou popsány 3 subtypy FHH, přičemž většina případů je FHH1. Subtypy se liší postiženou doménou CaSR. FHH se typicky projevuje celoživotní hyperkalcemií ≤ 3,0 mmol/l, nízkou exkrecí kalcia, často hypofosfatemií, ale hodnota parathormonu je normální až v 80 % případů [15]. K odlišení FHH využíváme výpočet frakční exkreci kalcia (FE Ca), u primární hyperparatyreózy by měla být FE Ca > 0,01 [14]. Nicméně někteří pacienti s PHPT se mohou také prezentovat nízkou exkrecí kalcia (např. pacienti s deficitem vitaminu D nebo renální insuficiencí). V těchto případech si můžeme pomoci genetickým testováním na mutace CaSR [16].

S maligní hyperkalcemií se setkáváme u pacientů s pokročilým nálezem onkologického onemocnění ve 20–30 % případů. Nacházíme ji jak u solidních tumorů, tak u hematologických malignit. Maligní hyperkalcemie je asociována s horší prognózou. Existuje několik cest vzniku maligní hyperkalcemie: prostřednictvím nadbytku PTHrP (Parathyroid Hormone-related Peptide/parathormonu podobný peptid, např. Grawitzův tumor, bronchiální tumor), nadbytku PTH (např. karcinom ovaria, tymom), nadbytku kalcitriolu (nádory s vlastní 1α-hydroxylázou, např. Hodgkinův lymfom) a poslední cesta je prostřednictvím nádorových cytokinů vedoucích ke zvýšené expresi RANKL (např. osteolytické metastázy u karcinomu prsou nebo myelom). Za přibližně 80 % maligních hyperkalcemií stojí ektopická produkce PTHrP a za přibližně 20 % stojí osteolytické metastázy, ostatní příčiny jsou velmi vzácné [1,17].

Mezi další příčiny hyperkalcemie řadíme intoxikaci vitaminem D, granulomatózní onemocnění způsobené zvýšenou aktivitou 1α-hydroxylázy (např. sarkoidóza, TBC, syfilis). Hyperkalcemii způsobenou z nadměrného požití mléčných výrobků nebo nadužíváním antacid nazýváme milk-alkali syndrom. Stavy s vyšším kostním obratem, respektive s převahou vyšší kostní resorpce, mohou vést k hyperkalcemii. Mezi takové stavy řadíme hypertyreózu, imobilizaci, intoxikaci vitaminem A, feochromocytom a akromegalii [1,2]. Na tomto místě je důležité připomenout, že konzumace provitaminů vitaminu A rostlinného původu (karotenoidů) je neškodná, ale nadměrné užití aktivního vitaminu A, často ve volně prodejných preparátech, může působit toxicky a způsobit nadměrnou resorpci kosti [18].

U dětí bychom neměli zapomenout na perinatální nebo infantilní formu hypofosfatazie, která může být spojena s hyperkalcemií a sekundární hypoparatyreózou, avšak dominujícím nálezem je nízká hladina ALP [19]. Například v recentní retrospektivní studii Whytea et al 2019 mělo hyperkalcemii 14 z 21 dětí s perinatální a infantilní hypofosfatázií [20]. Projevy zahrnují křivici, hypomineralizaci skeletu, fraktury a předčasnou ztrátu dočasných zubů [21]. Mezi další vzácnější jednotky patří tranzitorní neonatální hyperparatyreóza, idiopatická infantilní hyperkalcemie (IIH), Bartterův syndrom typu 1 (neonatální forma), Jansenova metafyzární chondro­dys­plazie, Williamsův-Beurenův nebo Downův syndrom, jak je uvedeno v tab. 3 [6].

Hypokalcemie a její projevy

Hypokalcemie je definována jako koncentrace celkového kalcia v séru pod normální referenční mezí, ve většině laboratoří je to hodnota < 2,25 mmol/l při normální hladině albuminu [1].

Klinický obraz akutní hypokalcemie představuje tetanii (pozitivní Chvostkův nebo Trousseaův příznak), jež zahrnuje parestezii, myalgii, svalové křeče, laryngo­spazmus, brochospazmus a hyperventilační tetanií. Mezi další projevy mohou být prodloužení QTc, AV-blokády, apatie a letargie [10]. Mezi známky chronické hypokalc­emie vznikající v důsledku zvýšeného kalciofosfátového součinu řadíme ektopické kalcifikace (např. v bazálních gangliích, kůži a cévách). Může se vyskytovat katarakta nebo zubní abnormality [1]. Vážnou, avšak raritní komplikací hypokalcemie je hypokinetická dilatační kardiomyopatie, která je potenciálně reverzibilní po zajištění adekvátní léčby [22]. Další projevy jsou odvislé od etiologie hypokalcemie.

Prvním krokem při diferenciální diagnostice hypokalc­emie je stanovení hladiny PTH. Pokud je nízká, napovídá nám, že jsou postižena příštítná tělíska. Pokud je naopak hladina PTH zvýšená, jedná se o jeho sekundární zvýšení. V prvním případě se nejčastěji jedná o pooperační hypoparatyreózu (až v 75 % případů), a buď dojde k úpravě do 6 měsíců (tranzitorní hypoparatyreóza), nebo nikoli (permanentní hypoparatyreóza) [14].

Další skupinou jsou hypoparatyreózy vznikající na autoimunitním podkladě s tvorbou aktivujících protilátek proti CaSR nebo jako součást autoimunitního polyglandulárního syndromu typu 1 (APS1, společně s kandidózou a Addisonovou chorobou) projevující se již během dětství. Mezi genetické příčiny hypoparatyreózy se řadí aktivační mutace CaSR nazývající se autosomálně dominantní hypokalcemie typu 1 a typu 2 (ADH1/2), jež se liší postiženou doménou CaSR. U ADH vídáme supresi parathormonu s hyperkalciurií, hypokalcemií, hyperfosfatemií a hypomagnezemií. Další genetickou poruchou je Di Georgův syndrom zahrnující hypoparatyreózu s hypokalcemií, hypoplazií až agenezí tymu s imunitním deficitem a vrozenou vývojovou vadou srdce [1,14,23,24].

Při hypokalcemii se sekundárně zvýšenou hladinou parathormonu, a je-li pacientem dítě, velmi pravděpodobně se jedná o pseudohypoparatyreózu (PHP). Toto dědičné onemocnění je charakteristické rezistencí nebo špatnou odpovědí cílových orgánů na parathormon, ale i na jiné hormony, jako je tyreotropní hormon nebo pohlavní hormony. V projevech napodobuje hypo­paratyreózu, ale hladina parathormonu je zvýšená. Je popsáno několik typů PHP (1a, 1b, 1c a 2). Mezi typem 1 a 2 je rozdíl v odlišné odpovědi cAMP (cyklický adenozin-monofosfát) na podání parathormonu. U PHP 1 dochází k jeho snížení, oproti tomu u PHP 2 je cAMP v normální hodnotě. Mutace GNAS1 (kódující alfa podjednotku G-proteinu, jež má klíčovou roli v přenosu intracelulárních dějů) je přítomna u typu 1a, 1b a pseudo­hypoparatyreózy (PPHP). Podtypy 1a, 1c jsou charakterizovány generalizovanou rezistencí hormonů, kdežto u subtypu 1b je rezistence omezená pouze na parathormon v ledvinách. Postižení s typem PHP 1a, 1c a s PPHP mají přítomný typický fenotyp nazývaný Albrightova hereditární osteodystrofie (AHO). Pacienti s PPHP mají normální hladiny vápníku i parathormonu [25,26]. Typickými projevy AHO jsou malá postava, kulatý obličej, obezita, kožní a podkožní kalcifikace, zkrácení IV. nebo V. metakarpů a metatarzů [23]. Tranzitorní neonatální pseudohypoparatyreóza představuje přechodnou rezistenci cílových tkání vůči parathormonu pro nevyzrálost receptoru u nezralých novorozenců [27].

Infantilní „maligní“ osteopetróza je vzácné dědičné onemocnění, autosomálně recesivní, jež je způsobeno mutací chloridového kanálu CLCN7, RANK nebo RANKL vedoucí k neschopnosti osteoklastu resorbovat kost. Kosti jsou hutné, sklerotizované, a dřeňová dutina se tak zmenšuje, což může vést k pancytopenii s rozvojem extramedulární hematopoézy. V důsledku nefungující remodelace se vyvíjí hypokalcemie, která může být závažná, ale může i chybět [23,28,29].

Vitamin D dependentní rachitidy (VDDR) vedou jak k hypokalcemii, tak k hypofosfatemii. VDDR1A je způsobena mutací pro 1α-hydroxylázu a je přítomen deficit kalcitriolu. U VDDR1B je přítomna mutace pro 25-hydroxylázu, chybí tedy jak kalcidiol, tak kalcitriol. VDDR2A je způsobena inaktivační mutací pro VDR, což má za následek rezistenci cílových tkání na vitamin D a přibližně 50 % pacientů má alopecii, která se vyvíjí později po narození v důsledku narušeného cyklu vlasového folikulu. Doposud nebyl objeven gen, který zapříčiňuje VDDR2B, jisté ale je, že v mnoha případech se jedná o poruchu převodních proteinů. U obou variant jsou hladiny kalcidiolu i kalcitriolu normální nebo zvýšené. Pro VDDR3 je typická aktivační mutace CYP3A4, která vede ke zvýšené degradaci vitaminu D. Při laboratorním vyšetření je patrný pokles kacidiolu i kalcitriolu [30]. Další stavy vedoucí k hypokalcemii jsou rabdomyolýza a syndrom nádorového rozpadu vznikající v důsledku zvýšení nabídky fosfátů. Ostatní stavy jsou uvedeny v tab. 4 [2].

Závěr

Lze konstatovat, že výčet stavů, které vedou k rozvratu kalciové homeostázy je poměrně rozsáhlý a je třeba mít na paměti, že stanovení hodnoty celkového vápníku při abnormální hladině albuminu nebo poruše ABR nás může uvést v omyl. V takových případech je nutné zjistit hodnotu ionizovaného vápníku. Homeostáza vápníku je závislá na střevní absorpci, kostní remodelaci a renální reabsorpci. Tyto procesy jsou hormonálně regulovány především parathormonem, kalcitriolem a minoritně kalcitoninem a FGF23. Při podezření na poruchu kalciové homeostázy je nutné současně s vápníkem stanovit hladinu fosforu a magnezia v séru, odpady a koncentrace těchto iontů v moči a současně stanovit hodnotu parathormonu, kalcidiolu, případně kalcitriolu. Mezi nejčastější příčiny hyperkalcemie u dospělých patří nepochybně primární hyperparatyreóza a maligní hyperkalcemie jako projev paraneoplastického syndromu. Hypokalcemii u dospělých zjišťujeme nejčastěji při deficitu vitamin D nebo u hypoparatyreózy, včetně hypomagnezemie. U novorozenců a dětí musíme při diferenciální diagnostice hyperkalcemie a hypokalcemie myslet i na vzácné dědičné jednotky. Rozsah klinických projevů hypokalcemie i hyperkalcemie je individuální a nemusí nutně korelovat s hladinami vápníku. Nadto jsou projevy závislé také na etiologii hyperkalcemie a hypokalcemie.

MUDr. Alexandra Tenčíková | alex.tencikova@gmail.com | www.3ik.fnol.cz