Hluboká suprese kostní remodelace – vedlejší efekt léčby EGFR-TKI?: kazuistika

Súhrn

Signální dráha receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR) se podílí na regulaci buněčných funkcí osteoklastů i osteoblastů. Útlum signalizace v této dráze aplikací inhibitorů tyrozinkinázy (EGFR-TKI) je využíván jako varianta protinádorové terapie u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) s aktivačními mutacemi genu EGFR. Popisujeme případ pacientky s NSCLC léčené afacitinibem, u níž jsme pozorovali významnou supresi kostní remodelace doprovázenou vzestupem BMD, která byla dále potencována navazující aplikací denosumabu. Vliv inhibice EGFR-TKI na kostní metabolizmus není dostatečně prostudován. In vitro data ukazují, že inhibice EGFR vede k útlumu aktivity osteoblastů i osteoklastů. Další výzkum je žádoucí i s ohledem na významné přesahy do klinické praxe – kostní metastázy, nádorová postižení skeletu (SRE), osteonekróza čelisti (ONJ).

Klíčová slova:

receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR) – inhibitory tyrozinkinázy inhibující EGFR (EGFR-TKI) – afatinib – hustota kostní tkáně (BMD) – C-terminální telopeptid kolagenu (CTX) – propeptid prokolagenu 1 N-termi­mální (P1NP)

EGFR signální dráha a kost

Signální dráha receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR) je jedna z nejvýznamnějších signálních cest regulujících růst, přežívání, proliferaci a diferenciaci savčích buněk. EGFR je transmembránový glykoprotein. Po vazbě některého z jeho ligandů na tento receptor dochází ke změnám, na jejichž konci je nitrobuněčná fosforylace tyrozinu a v konečném důsledku syntéza specifických proteinů.

Význam EGFR-signalizace kostních buněk je prostudován pouze částečně. Reguluje růst a remodelaci kosti i kostní tumorigenezi. EGFR exprimují buňky mezenchymálního původu (osteoblasty a chondrocyty), které EGFR-signalizace udržuje v proliferačním módu v závislosti na typu ligandu. Terapeutický efekt derivátů parathormonu na osteoblasty je aspoň částečně zprostředkován EGFR. Osteoklastogeneze je pravděpodobně podporována nepřímo tím, že EGFR-signalizace v osteoblastech stimuluje expresi RANK-ligandu (RANKL) na úkor exprese osteoprotegerinu (OPG). EGFR je upregulován u řady tumorů metastazujících do kostí i primárních kostních tumorů [1].

Inhibitory tyrozinkinázy EGFR (EGFR-TKI)

10–20 % pacientů postižených nemalobuněčným karcinomem plic (Non Small Cell Lung Cancer – NSCLC) vykazuje aktivační mutace EGFR. EGFR-inhibitory tyrozinkinázy (EGFR-TKI) byly zavedeny jako léčba první linie i adjuvantní léčba NSCLC s aktivačními mutacemi EGFR. Mezi EGFR-TKI 1. generace se řadí erlotinib, gefitinib, lapatinib a ikotinib. Afatinib, neratinib a dakomitinib jsou představiteli 2. generace, osimertinib je řazen ještě o generaci výše. Užití této léčby je spojeno s prodloužením intervalu přežití bez příznaků nemoci (Disease-Free Survival – DFS) [2].

Kazuistika

Pacientka, narozená v roce 1954, byla na základě výsledku opakovaného denzitometrického (DXA) vyšetření indikována k osteologickému vyšetření v říjnu 2015. S výjimkou podstatného údaje o cystektomii s lymfadenektomií pro maligní tumor močového měchýře s vytvořením neoveziky (2013) byla osobní anamnéza pacientky nevýznamná, bez anamnézy osteoporotických zlomenin. T-skóre denzity kostního minerálu (BMD) bederní páteře v rozsahu L1–2 (tato oblast hodnocena pro nadhodnocení nálezu kaudálněji) bylo -2,7, přičemž jsme konstatovali vzestupy BMD v souvislosti s aplikací tibolonu mezi lety 2013–2015 z gynekologické indikace, která již byla ukončena (graf 1). Laboratorně byla zjištěna zvýšená úroveň kostní remodelace (CTX 884 ng/l, P1PNP 57,17 µg/l), bez odchylek v kalciumfosfátovém metabolizmu. Bylo rozhodnuto o zahájení antiremodelační léčby bisfosfonáty. Ibandronát 150 mg p.o. 1krát za měsíc pacientka začala užívat v říjnu 2015. Po 3 měsících byla v lednu 2016 pro systémovou intoleranci (flu-like syndrom po každé tabletě) léčba přerušena. Další 3 měsíce pacientka užívala alendronát 70 mg p.o. 1krát týdně, květnu 2016 pacientka léčbu přerušila pro bolesti čelistí. Pacientka průběžně docházela na onkologické kontroly. V rámci urologického restagingu probíhajícího mezi květnem a srpnem 2016 bylo CT-vyšetřením zjištěno nové ložisko v dolním laloku levé plíce a bylo vysloveno podezření na primární plicní tumor. Histostologickým a cytologickým vyšetřením byl diagnostikován primární adenokarcinom plic (T1bN2M1b) IV. stadia. Molekulárním vyšetřením byla identifikována mutace G719X* v exonu 18. genu a mutace S768I v exonu 20. genu EGFR. Tyto mutace indikovaly pravděpodobnou senzitivitu k te­rapii EGFR-TKI. CT-vyšetřením byla dále zjištěna suspektní solitární metastáza v játrech a suspektní osteo­lytická ložiska lopaty kostí kyčelní vpravo a vlevo.

S informacemi o diagnostikovaném primárním adenokarcinomu plíce jsme byli seznámeni v rámci kontrolního osteologického vyšetření v červnu 2016. Konstatovali jsme vzestup BMD bederní páteře v rámci nejmenší signifikantní změny (Least Significant Change – LSC: signifikantní změna na 95% hladině významnosti) + 2,3 %, graf 1, a nevýznamné změny kostní remodelace proti vstupnímu vyšetření (CTX 631 ng/l, P1PNP 72,15 µg/l), graf 2. Vzhledem k nejistotě o budoucí onkologické léčbě (vč. možnosti osteoaktivní léčby pro osteolytické metastázy ve skeletu pánve) jsme pacientku ponechali bez antiremodelační léčby. Pacientka vzhledem ke zjištěným aktivačním mutacím v genu pro EGFR zahájila 3. 8. 2016 léčbu afatinibem. S ohledem na kožní nežádoucí účinky (suchost kůže, rash, paronychium) a průjem se dávka afatinibu ustálila na 30 mg denně. Jak ukázal restaging provedený v říjnu 2016, při této léčbě došlo během velmi krátké doby ke kompletní remisi centrálního tumoru, resp. vymizení metastatického ložiska v játrech.

S výjimkou vitaminu D a vápníku pacientka v období 2016–2018 neužívala osteoaktivní léčbu.

Třetí osteologické vyšetření proběhlo v květnu 2018. DXA-vyšetřením byl zjištěn výrazný vzestup BMD bederní páteře o 11,5 % (T-skóre L1–2-1,2), graf 1, a významná suprese kostní remodelace (CTX 189,4 ng/l, P1PN 34,1 µg/l), graf 2.

Onkologický restaging v lednu 2019 bohužel odhalil recidivu primárního tumoru levého dolního laloku plic a nové osteolytické ložisko v druhém hrudním obratli s propagací do páteřního kanálu. Aplikace afatinibu byla v lednu 2019 přerušena a primárně byla řešena uvedená skeletální komplikace. V únoru 2019 byla zahájena aplikace vysokodávkovaného denosumabu (120 mg s.c. měsíčně) a od února 2019 ve dvou dobách proběhla paliativní zevní frakcionovaná radioterapie hrudního úseku páteře. V březnu 2019 byla vrácena terapie afatinibem 30 mg p.o. denně.

V rámci čtvrté osteologické kontroly, která proběhla v říjnu 2019, jsme konstatovali další vzestup BMD bederní páteře o 3,5 % (graf 1) a další prohloubení suprese kostní remodelace, nyní již výrazně pod dolní hranici premenopauzální normy (CTX 63,0 ng/l, P1PNP 13,5 µg/l), graf 2.

Onkologický restaging v lednu 2020 prokázal progresi primárního plicního tumoru a nová metastatická ložiska v obou plicních křídlech. Progrese metastatického ložiska v druhém hrudním obratli se zastavila. V lednu 2020 byla léčba afatinibem pro rozvoj rezistence ukončena a byla zahájena monoterapie chemoterapeutikem vinorelbin 140 mg, resp. 160 mg 1krát týdně p.o. RTG-vyšetření v září 2020 ukázalo regresi plicních metastáz v pravém plicním křídle i primárního tumoru, nicméně totéž vyšetření v listopadu 2020 přineslo obraz progrese primárního tumoru i plicních metastáz. Onkologická terapie byla v listopadu změněna na kombinaci intravenózně aplikovaných chemoterapeutik (paklitaxel + pemetrexed). CT-vyšetření mozku v prosinci 2020 prokázalo nevelké pravděpodobné metastatické ložisko v centrum semiovale pravé mozkové hemisféry. Chemoterapie byla ukončena, následovala paliativní léčba, částečně v rámci opakovaných hospitalizací. Pacientka zemřela 20. 2. 2021.

Diskuse

U pacientů léčených EGFR-TKI může mít inhibice signální dráhy EGRF vliv na metabolizmus a funkci kosti.

V současnosti je úroveň poznání vlivu EGFR-TKI na kost nedostatečná jak na preklinické, tak na klinické úrovni. Možnému navození suprese kostní remodelace po aplikaci EGFR-TKI napovídá i popis osteonekrózy čelisti (Osteonecrosis of the Jaw – ONJ) vztažený k užívání osimertinibu [3]. Vztah inhibice EGFR prostřednictvím EGFR-TKI a komplikací nádorového postižení skeletu (kostní příhody/Skeletal-Related Events – SRE) není podrobně prozkoumán.

Nekontrolované analýzy poskytují diskrepantní závěry.

Podle první z nich je léčba EGFR-TKI zatížena v počátku léčby (během 12 měsíců po zahájení) častým výskytem SRE [4]. Proti výše uvedenému svědčí výsledky jiné analýzy z klinické praxe, dle níž pacienti léčení EGFR-TKI vykazovali nízkou incidenci SRE, přičemž užití preparátů různých generací EGFR-TKI bylo spojeno s jejich obdobným výskytem [5]. Inhibice EGFR afatinibem in vitro suprimuje RANKL-indukovanou formaci osteoklastů v kultuře makrofágů kostní dřeně, inhibuje expresi markerových genů osteoklastů a upreguluje expresi negativních modulátorových genů a suprimuje resorpční aktivitu osteoklastů. Afatinib může snižovat i nádorovou osteolýzu [6].

Závěr

U pacientky léčené EGFR-TKI 2. generace afatinibem jsme pozorovali supresi markerů kostní remodelace a vzestup BMD. Tyto změny byly dále potencovány aplikací denosumabu v onkologickém dávkování. Tato zjištění poukazují na potřebu dalšího preklinického výzkumu užívaných EGFR-TKI. Ten by mohl poskytnout podklady ke klinickému zkoumání u pacientů s NSCLC – uživatelů EGFR-TKI se zvláštním zřetelem na rozvoj kostních metastáz, SRE a ONJ.

Neměla by zapadnout ani skutečnost, že moderní komplexní onkologická terapie zajistila 5leté přežití pacientky s generalizací plicního tumoru již v okamžiku diagnózy.