Intenzívna glykemická kompenzácia a prevencia chronických diabetických komplikácií

Súhrn

Intenzívna glykemická kompenzácia znižuje riziko mikrovaskulárnych komplikácií u diabetikov 1. aj 2. typu. Farmakologická liečba má byť od začiatku účinná, s cielenou titráciou dávky a s postupným dlhodobým dosiahnutím individuálnych cieľových hladín HbA_1c. Štúdia ADVANCE (liečba v intenzívnom ramene založená na originálnom gliklazide MR) dokázala, že cieľové hodnoty HbA_1c možno dosiahnuť účinným a bezpečným spôsobom. Nesignifikantné zníženie makrovaskulárnych komplikácií v intenzívne liečených skupinách štúdií ADVANCE, ACCORD a VADT odráža multifaktoriálnu etiológiu týchto komplikácií. K prevencii kardiovaskulárnych komplikácií je nutný multifaktoriálny prístup. V súčasnosti je podľa slovenských odporúčaní gliklazid MR preferovaným derivátom sulfonylurey.

Klíčová slova:

ACCORD štúdia – ADVANCE štúdia – DCCT štúdia – gliklazid MR – intenzívna glykemická kompenzácia – UKPDS štúdia – VADT štúdia

Úvod

Tradične v centre snáh diabetológov stojí glykemická kompenzácia, keďže liečba hyperglykémie bola, je a vždy bude základnou terapeutickou intervenciou pacientov s diabetes mellitus. Viaceré veľké klinické randomizované štúdie porovnávali intenzívnu vs štandardnú glyk­emickú kompenzáciu z hľadiska prevencie vzniku chronických diabetických komplikácií. Klinicky najvýznamnejšou štúdiou týkajúcou sa diabetikov 1. typu je štúdia DCCT (Diabetes Control and Complications Trial). Jedným z hlavných cieľov prospektívnej randomizovanej štúdie UKPDS bolo zistiť, či lepšia glykemická kompenzácia DM môže znížiť riziko makrovaskulárnych a mikrovaskulárnych komplikácií u novodiagnostikovaných pacientov s DM 2. typu (DM2T). V rokoch 2008–2009 boli prezentované a publikované výsledky troch veľkých klinických randomizovaných štúdií (ADVANCE, ACCORD, VADT), ktoré zisťovali vplyv dlhodobého zníženia hodnôt hlavného ukazovateľa glykemickej kompenzácie (glykovaného hemoglobínu/HbA_1c) na vznik a progresiu chronických komplikácií u pacientov DM2T s už dlhšie trvajúcim ochorením a vysokým kardiovaskulárnym (KV) rizikom. Po ukončení všetkých uvedených klinických randomizovaných štúdií prebehli aj následné observačné sledovania [1].

Výsledky klinických štúdií DCCT, UKPDS, ADVANCE, ACCORD, VADT

Výsledky štúdie DCCT jednoznačne potvrdili, že zlepšenie kompenzácie DM 1. typu (DM1T) znižuje vznik a progresiu rôznych mikrovaskulárnych komplikácií DM (24–76% zníženie výskytu týchto komplikácií) [2]. Následné observačné sledovanie pacientov po ukončení štúdie DCCT – EDIC (Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications) ukázalo, že tesná kontrola glykémie znižuje riziko aj makrovaskulárnych komplikácií u pacientov s DM1T [3].

Tab. 1 a tab. 2 ukazujú porovnanie základných charakteristík štúdií UKPDS, ADVANCE, ACCORD, VADT a tab. 3 ukazuje porovnanie výsledkov týchto štúdií aj ich následného sledovania [4–11].

Implikácie veľkých klinických štúdií pre klinickú prax a miesto gliklazidu MR v liečbe DM2T

Vzťah medzi dlhodobou hyperglykémiou a mikroangiopatickými komplikáciami DM2T sa považuje za dokázaný.

Pri porovnaní výberu pacientov v týchto klinických štúdiách sú možné určité rozdiely v randomizácii. Do štúdie UKPDS boli zaradení pacienti s novozachyteným DM2T bez závažnejších makrovaskulárnych či mikrovaskulárnych komplikácií. V štúdiach ADVANCE ACCORD, VADT boli randomizovaní pacienti s dlhším trvaním DM2T a s už prítomnými KV-komplikáciami, či KV-rizikovými faktormi. Pozitívne výsledky štúdie UKPDS ohľadom zníženia vaskulárnych komplikácií DM2T, IM a celkovej mortality zdôrazňujú nutnosť včasnej adekvátnej liečby DM2T. Priaznivý vplyv intenzívnej glykemickej kompenzácie na makrovaskulárne komplikácie sa prejavil až pri dlhodobom sledovaní s mediánom 10 rokov. Niektorí autori usudzujú, že ide o „efekt dedičstva“ (legacy effect), iní uprednostňujú termín „metabolická pamäť“ (metabolic memory). Tento prístup vyžaduje okrem iného aktívny skríning a zachytenie DM v úvodnom štádiu (graf).

Podľa výsledkov štúdie ADVANCE cieľové hodnoty HbA_1c < 6,5 % je možné dosiahnuť účinným a bezpečným spôsobom. Dôležitý je aj vzťah nefropatia – hypertenzia – makrovaskulárne komplikácie a jeho terapeutické ovplyvnenie. Farmakologická liečba má byť od začiatku účinná, s cielenou titráciou dávky a s postupným dlhodobým dosiahnutím individuálnych cieľových hladín HbA_1c. Veľký význam má opakovaná edukácia.

Štúdia ACCORD upozornila na skutočnosť, že pacienti s prítomným KV-ochorením alebo s viacerými KV-rizikovými faktormi nie sú vhodní pre intenzívnu liečbu na dosiahnutie hodnôt HbA_1c blížiacim sa hodnotám nediabetikov. V štúdii ACCORD sa v liečbe hyperglykémie postupovalo príliš agresívne tiež z hľadiska času dosiahnutia cieľovej glykemickej kompenzácie (do 2 mesiacov od začiatku intervencie). Špecifická príčina vyššej mortality v skupine diabetikov intenzívne liečených zo štúdie ACCORD nie je objasnená. Diskutovaná je hlavne otázka hypoglykémií. V intenzívne liečenej skupine bol častejší výskyt nielen symptomatických, ale aj asymptomatických hypoglykémií. Je známe, že hypoglykémie sú významným rizikovým faktorom KV-príhod tým viac, že v štúdii ACCORD sa jednalo o diabetikov s dlhším priebehom ochorenia, neuspokojivo kompenzovaných a tiež pravdepodobne s prítomnou autonómnou neuropatiou. V intenzívne liečenej skupine pacientov zo štúdie ACCORD došlo tiež k výraznému nárastu hmotnosti. Teda možno povedať, že riziko mortality u intenzívne liečených diabetikov súvisí s výskytom závažných hypoglykémií a hodnotou BMI. Zaujímavým zistením štúdie VADT bolo, že intenzívna liečba v dĺžke 5,6 roka, nasledovaná 4,2 roka trvajúcim voľným priebehom, znížila riziko KV-komplikácií, nie však mortalitu. V absolútnom vyjadrení sa znížilo relatívne riziko o 8,6 príhod na 1 000 paciento-rokov. Dôležitým poznatkom z podštúdie VADT- RACED (Risk Factors, Atherosclerosis and Clinical Events in Type 2 Diabetes) bolo zistenie, že u pacientov, ktorí mali nízky kalciový index (prediktor ischemickej choroby srdca), bolo intenzívnou liečbou dosiahnuté signifikantné zníženie KV-rizika. Naproti tomu u pacientov, ktorí mali pri vstupe do štúdie vysoký kalciový index, nebol dokázaný vplyv intenzívnej liečby. Na základe týchto výsledkov je možné konštatovať, že intenzívna liečba hyperglykémie môže byť prospešná vo včasnom štádiu ochorenia za predpokladu, že sa predíde závažným hypoglykémiam.

U mladších pacientov, s ešte neprítomnými komplikáciami, ak nedosahujú stanovené cieľové hodnoty HbA_1C na monoterapii metformínom, dôležitá je včasná intenzifikácia liečby pridaním ďalšieho perorálneho anti­diabetika (PAD). V bežnej klinickej praxi sa však často intenzifikuje liečba neskoro. Čiže, v terapii DM2T by sme sa mali vyhnúť klinickej inercii, kedy zostávame na monoterapii jedným preparátom (najčastejšie metformínom), napriek tomu že glykemická kompenzácia nie je uspokojivá a bola by nutnosť intenzifikácie liečby iným PAD.

Záver

Podľa v súčasnosti platných medzinárodných aj národných odporúčaní menej striktné ciele HbA_1c sú vhodné u pacientov, ktorí majú anamnézu ťažkých hypoglyk­émií, u pacientov s nižšou očakávanou dĺžkou života, u diabetikov s pokročilými mikrovaskulárnymi a makrovaskulárnymi komplikáciami, u chorých so závažnými komorbiditami alebo u pacientov s dlhotrvajúcim DM, u ktorých je problematické dosiahnuť glykemické ciele napriek edukácii, selfmonitoringu glykémie a účinných dávok viacerých antidiabetických liekov vrátane inzulínu. Dôležité je voliť lieky s nízkym rizikom výskytu hypoglykémií a priberania na hmotnosti a v súčasnosti už aj s dokázanou KV-protektivitou [12–15].

K prevencii vzniku a progresie KV-komplikácií pri DM2T je nutný multifaktoriálny prístup spočívajúci nielen v optimalizácii glykemickej kompenzácie, ale tiež v agresívnej liečbe hlavne artériovej hypertenzie a dyslipoproteinémií. 7,8 rokov trvajúca intenzívna liečba v zmysle multifaktoriálnych intervencií viedla u pacientov s DM2T s mikroalbuminúriou v štúdii STENO-2, aj s následným 13,3- a 21-ročným sledovaním, k signifikantnému zníženiu rizika KV-príhod, KV a celkovej mortality v porovnaní s konvenčnou liečbou [16–18]. V tejto štúdii bol použitý gliklazid.

Na základe výsledkov klinických štúdií aj dlhoročnej bežnej klinickej praxe predstavuje gliklazid MR účinnú, bezpečnú a cenovo výhodnú liečbu. Ako ukázala štúdia ADVANCE, liečba týmto preparátom je kardiovaskulárne bezpečná (bez zvýšeného rizika KV-príhod alebo úmrtia), hmotnostne neutrálna. Veľkou výhodou je aj nefroprotektívny efekt. Kľúčovým výsledkom štúdie ADVANCE a ADVANCE-ON (liečba bola založená na originálnom gliklazide MR) sú dôkazy o pretrvávajúcom signifikantnom znížení terminálneho obličkového zlyhania z dlhodobého pohľadu, v dôsledku priaznivých účinkov z pôvodnej 5-ročnej periódy štúdie intenzívnej glykemickej kompenzácie, ktorá pretrvávala do periódy sledovania po ukončení štúdie. Renálne benefity gliklazidu MR nie sú vysvetliteľné len jeho efektom na zníženie glykémie. Predpokladá sa, že význam tu majú aj jeho antioxidačné vlastnosti. Gliklazid MR obsahuje jedinečný amino-azabicyklo-oktylový kruh, čo mu umožňuje schopnosť vychytávania voľných radikálov. Výhodou je aj nízky výskyt hypoglykémií (štúdia ADVANCE, GUIDE), 24-hodinová kontrola glykémie pri dávkovaní 1-krát denne, hydrofilná matrica umožňujúca uvoľňovanie účinnej látky prispôsobené individuálnym potrebám diabetika 2. typu. V súčasnosti je gliklazid MR preferovaným SU-derivátom podľa slovenských odporúčaní. Je vhodný do kombinácie s metformínom a inými antidiabetikami vrátane inzulínu Môže byť použitý ako alternatívna úvodná liečba pri DM2T pri intolerancii alebo kontraindikácii metformínu. Je vhodný do úvodnej 2-kombinačnej liečby (metformín + gliklazid MR) u novodiagnostikovaných pacientov s HbA_1c > 8–9 % DCCT [6,7,15,19,20].

Doručené do redakcie 8. 11. 2019

Prijaté po recenzii 15. 11. 2019

MUDr. Vladimír Uličiansky

vladouli@centrum.sk