Prínos inzulínu glargín 300 U/ml pre špecifické skupiny pacientov v kontexte dostupných dát

Súhrn

Potreba iniciácie terapie inzulínom v určitej fáze diabetu 2. typu (DM2T) vyplýva z patofyziológie tohoto ochorenia. Otázka správnej indikácie a načasovania inzulínoterapie pri DM2T však zostáva pomerne kontroverznou témou. Táto práca predstavuje hlavné výsledky štúdie BRIGHT a následných subanalýz BRIGHT Renal a BRIGHT Elderly a analyzuje ich význam pre správnu voľbu inzulínového preparátu pri iniciácii inzulínoterapie u pacientov s DM2T s ohľadom na ich vek a pridružené komorbidity, akými sú napr. chronická obličková choroba.

Klíčová slova:

bazálny inzulín – diabetická nefropatia – diabetes 2. typu (DM2T) – glargín 300 U/ml – hypoglyk­émia – chronická obličková choroba – inzulín degludek – nočná hypoglykémia – starší ľudia s diabetom

Úvod

Potreba iniciácie terapie inzulínom v určitej fáze diabetu 2. typu (DM2T) vyplýva z patofyziológie tohoto ochorenia. Vplyvom inzulínovej rezistencie a s tým súvisiacej hyperinzulinémie dochádza postupom času k vyčerpaniu B-buniek pankreasu a k nutnosti substitúcie inzulínu za účelom zachovania dobrej metabolickej kompenzácie. Výsledky z klinických štúdií síce potvrdzujú možnosť remisie DM2T pri významnej redukcii telesnej hmotnosti [1], ale doterajšie klinické skúsenosti naznačujú, že takáto výrazná redukcia hmotnosti je dosiahnuteľná a dlhodobo udržateľná len u malej časti ľudí s DM2T. Epidemilogické dáta International Diabetes Federation (IDF) uvádzajú, že v roku 2019 bolo na svete 463 miliónov ľudí s diabetom, z čoho DM2T je zodpovedný za približne 90 % prípadov [2]. Aj keď presné údaje o podiele pacientov s DM2T s indikovaným inzulínom nemáme k dispozícii, je evidentné, že problematika správnej a včasnej indikácie terapie inzulínom pri DM2T sa týka veľkého množstva pacientov a zostáva pomerne kontroverznou témou [3]. K tomu je potrebné vziať do úvahy, že pacienti s DM2T predstavujú značne heterógennu skupinu, ktorá sa odlišuje nielen vekom, ale aj pridruženými komorbitidami. Prítomnosť kardiovaskulárnej morbidity a mikrovaskulárnych komplikácií (napr. chronická choroba obličiek/diabetická nefropatia) do značnej miery predurčujú a častokrát aj obmedzujú terapeu­tické možnosti manažmentu DM2T. Tieto skutočnosti sú akcentované aj v najnovších terapeutických odporúčaniach pre manažment DM2T od European Association for the Study of Diabetes (EASD) a American Diabetes Association (ADA), ktoré viac ako predtým dávajú dôraz na individualizáciu terapeutických stratégií pri DM2T [4].

Terapia inzulínom je spájaná s viacerými nežiaducimi efektami, ktorých sa obávajú nielen samotní pacienti, ale aj zdravotnícki profesionáli. Medzi najznámejšie patrí nárast telesnej hmotnosti a riziko hypoglykémií, ale aj nevyhnutnosť injekčnej subkutánnej aplikácie a nutnosť častejšieho selfmonitoringu glykémií. Termín bazálny inzulín označuje dlhodobejšie účinkujúci inzulín, ktorý má za úlohu pokryť potreby inzulínu spojené s bazálnym metabolizmom, tj. hlavne s reguláciou hepatálneho metabolizmu glukózy, na rozdiel od prandiálneho inzulínu, ktorý reguluje nárast glykémie po príjme potravy. Bazálny inzulín predstavuje preferovaný typ inzu­línu pri iniciácii inzulínovej terapie u pacientov s DM2T [4]. Z uvedeného je zrejmé, že pre správny manažment DM2T je potrebné mať k dispozícii vhodné bazálne inzulínové preparáty, ktoré spĺňajú hore uvedené požiadavky v čo najväčšej možnej miere. K dosiahnutiu hlavného cieľa, ktorým je spokojný pacient s dobre kompenzovaným DM2T, je takisto potrebný správny prístup zdravotníckeho profesionála a kooperácia primerane edukovaného pacienta. Tieto aspekty inzulínovej terapie sú kriticky dôležité pre jej úspech, nie sú však témou tejto práce. V nasledujúcom texte sú diskutované klinické štúdie a dáta, ktoré si kladú za cieľ usmerniť voľbu správneho inzulínového preparátu pri iniciácii inzulínovej terapie u pacienta s DM2T s ohľadom na jeho individuálne charakteristiky, ako sú vek a pridružené komorbidity.

Štúdia BRIGHT

Intermediárne (Neutral Protamine Hagedorn – NPH) inzulíny vykazujú pomerne značnú variabilitu účinku a maximum účinku 4–8 hodín od podania, čo vedie pri častej nutnosti podávania 2-krát denne k pomerne významnému riziku denných, ale najmä nočných hypo­glykémií [5]. Vývoj 1. generácie bazálnych inzulínových analógov viedol k dosiahnutiu dlhšej doby ich účinku, plochejšiemu časovému priebehu účinku a k zníženiu dennej (day-to-day) variability účinku, čo viedlo zníženiu rizika hypoglykémií v porovnaní s NPH inzulínmi [6]. Ďalšie farmakokinetické a farmakodynamické modifikácie týchto molekúl viedli k vývoju 2. generácie bazálnych inzulínových analógov, ktoré sú dnes reprezentované 2 preparátmi – inzulín degludek a inzulín glargín 300 U/ml. Tieto inzulíny sa v porovnaní s inzulínovými analógmi 1. generácie vyznačujú ešte dlhšiou dobou účinku presahujúcou 24 ho­dín a časovým priebehom účinku bez detekovateľného maxima (tzv. peakless action profile). Viaceré štúdie následne potvrdili ich efektivitu, bezpečnosť a superioritu ohľadom výskytu hypoglykémií v porovnaní s bazálnym analógmi 1. generácie: klinické programy BEGIN (degludek vs glargín 100 U/ml) [7] a EDITION (glargín 300 U/ml vs glargín 100 U/ml) [8], ako aj štúdie s crossover dizajnom pri DM1T (SWITCH 1) a DM2T (SWITCH 2) – pri oboch degludek vs glargín 100 U/ml [9,10]. Priame „head-to-head“ porovnanie oboch bazálnych inzulínových analógov 2. generácie v kontexte randomizovanej klinickej štúdie chýbalo až do publikácie štúdie BRIGHT [11]. Jednalo sa o multicentrickú, randomizovanú, otvorenú a aktívne kontrolovanú štúdiu 2 paralelných skupín testujúcu noninferioritu inzulínu glargín 300 U/ml v porovnaní s inzulínom degludek u inzulín naivných pacientov s DM2T a neadekvátnou metabolickou kompenzáciou na perorálnych antidiabetikách (PAD) alebo agonistoch receptorov pre GLP1 (GLP1 RA). Štúdia zahŕňala 466 pacientov v ramene inzulínu glargín 300 U/ml a 463 pacientov v ramene inuzlínu degludek. Inklúzne kritéria boli vek ≥ 18 rokov, dĺžka trvania DM2T ≥ 1 rok, HbA_1c ≥ 7,5 a ≤ 10,5 % v čase skríningu, BMI ≥25 a ≤ 40 kg/m², stabilná dávka PAD alebo GLP1 RA po dobu minimálne 3 mesiacov a bez anamnézy predchádzajúcej terapie inzulínom. Po skríningu nasledovala 24-týždňová terapeutická fáza štúdie, ktorá bola rozdelená do titračnej fázy (1. až 12. týždeň) a udržiavacej fázy (12. až 24. týždeň). Ako už aj názov hlavnej publikácie napovedá More Similarities Than Differences Testing Insulin Glargine 300 Units/mL versus Insulin Degludec 100 Units/mL in Insulin-Naive Type 2 Diabetes: The Randomized Head-to-Head BRIGHT Trial [11], štúdia zistila porovnateľné výsledky pre tieto inzulíny vo viacerých predom definovaných endpointoch. Inzulín glargín 300 U/ml vykázal noninferioritu v primárnom endpointe, ktorým bola zmena HbA_1c od začiatku sledovacieho obdobia do konca 24. týždňa (redukcia HbA_1c z východzej hodnoty 8,7 % v skupine inzulínu glargín 300 U/ml a 8,6 % v skupine inzulínu degludek na koncovú hodnotu 7,0 % v oboch skupinách) [11]. Obidva inzulíny takisto vykázali porovnateľný výskyt potvrdených symptomatických hypoglykémií (≤ 3,9 mmol/l uvádzaných ako incidencia a výskyt prepočitaný na pacientoroky) počas 24 týždňov trvania terapeutickej fázy štúdie a porovnateľný priemerný ± SD nárast telesnej hmotnosti (2,0 ± 3,8 kg pre inzulín glargín 300 U/ml a 2,3 ± 3,6 kg pre inzulín degludek). Zaujímavým však bolo zistenie, že skupina na inzulíne glargín 300 U/ml vykázala signifikantne nižší výskyt hypoglykémií počas prvých 12 týždňov, t. j. v titračnej fáze štúdie, kedy sa dávky inzulínov upravovali podľa predom stanovených pravidiel za účelom dosiahnutia cieľových hodnôt glyk­émie nalačno (4,4–5,6 mmol/l), graf 1. Začiatočné dávky inzulínov boli také, ako je uvedené v súhrne informácií o produkte (Summary of Product Characteristics – SPC) pre daný preparát, tj. 10 jednotiek pre inzulín degludek a 0,2 jednotky/kg pre inzulín glargín 300 U/ml. Počiatočné, ako aj konečné dávky inzulínu tak boli vyššie pri inzulíne glargín 300 U/ml v porovnaní s inzulínom de­gludek. Tento rozdiel v dávkach inzulínov však nevyplýva z nižšej potencie inzulínu glargín 300 U/ml. Je spôsobený potrebou vyššej dávky subkutánne aplikovaného glargínu 300 U/ml, ktorá musí kompenzovať jeho nižšiu biologickú dostupnosť spôsobenú dlhším časom, ktorý jeho mikroprecipitáty vydržia v subkutánnom tkanive a sú tak vystavené dlhšiemu pôsobeniu degradačných tkanivových proteáz [11]. Jedným z možných mechanizmov, ktorý by vysvetľoval rozdiely vo výskyte hypoglykémií, súvisí s rozdielnou farmakokinetikou oboch preparátov. Inzulín degludek po injekcii do podkožia vytvára multihexaméry, ktoré sa sa postupne uvoľňujú do cirkulácie, v ktorej sa, podobne ako inzulín detemir, viažu na albumín (> 99 % degludeku je viazaných na sérový albumín) [12]. Inzulín glargín 300 U/ml sa na albumín neviaže. Nízka hodnota albumínu v krvi (hypoalbuminémia) vedie k zvýšeniu množstva voľného inzulínu v cirkulácii, ktorý sa potom môže vo zvýšenej miere viazať na svoje receptory a viesť k hypoglykémii. Malá štúdia s crossover dizajnom (inzulín glargín 300 U/ml vs inzulín degludek) od Kawaguchi et al túto hypotézu do určitej miery potvrdila, keď zistila hraničnú hodnotu albuminémie 38 g/l, pod ktorou sa riziko hypoglykémie u pacientov na inzulíne degludek výrazne zvýšilo [13]. Je však treba povedať, že všetky mechanizmy, ktoré vedú u inzulínu glargín 300 U/ml k zníženiu výskytu hypoglykémií v titračnej fáze u inzulín-naivných pacientov S DM2T v porovnaní s degludekom, nepoznáme. Dôležitejšia je ale samotná otázka klinického významu tohoto javu. Titračná fáza predstavuje prvotné obdobie, kedy sa pacient stretáva s daným inzulínovým preparátom, (väčšinou chápané ako obdobie približne 8–12 týždňov od začiatku podávania inzulínu) a kedy sa dávka inzulínu mení oveľa častejšie, ako je to v „udržiavacej“ fáze, t. j. vo fáze, v ktorej je už pacient nastavený na pomerne stabilnú dávku inzulínu. Toto platí nielen v kontrolovaných podmienkach klinickej štúdie, ale aj v klinickej praxi. Asociácia medzi výskytom hypoglykémie v prvých 3 mesiacoch od začiatku podávania inzulínu (nezávisle od typu inzulínu, ktorý ju vyvolal) a jej následným zvýšeným rizikom v ďalšom období bola známa už pred publikáciou výsledkov štúdie BRIGHT [14,15]. Takáto preukázaná asociácia samozrejme nedokazuje aj kauzálnu súvislosť. Je však logické predpokladať, že negatívna skúsenosť, akou je symptomatická hypoglykémia, a to u niekoho kto sa s ňou predtým nestretol, môže mať vplyv na ďalší priebeh diabetu. Po publikácii výsledkov štúdie BRIGHT uskutočnili Harris et al subanalýzu tejto štúdie a porovnali charakteristiky a klinické výsledky tých pacientov, u ktorých sa v titračnej fáze hypoglyk­émia vyskytla (z oboch ramien štúdie, tj pacienti na inzulíne glargín 300 U/ml aj inzulíne degludek) v porovnaní s tými, u ktorých sa hypoglykémia nevyskytla [16]. Takýmto spôsobom porovnali celkovo 924 pacientov, 462 v každom ramene štúdie. Pacienti, u ktorých sa v titračnej fáze vyskytla hypoglykémia (470 pacientov, t. j. 50,9 %), mali v porovnaní s tými, u ktorých sa hypo­glykémia nevyskytla, vyšší vek, nižší body mass index (BMI), horšiu renálnu funkciu a bolo u nich vyššie percento pacientov užívajúcich deriváty sulfonylurey alebo glinidy (tj. PAD s hypoglykemizujúcim efektom). Takisto platilo, že u týchto pacientov bol vyšší výskyt hypoglyk­émie aj v udržiavacej fáze štúdie (12. až 24. týždeň) [16]. Výsledky tejto subanalýzy tak potvrdili súvis medzi výskytom hypoglykémií v titračnej fáze a jej neskorším zvýšeným rizikom výskytu pri iniciácii inzulinuterapie u DM2T, nezávisle od inzulínu, ktorý bol použitý.

Subanalýza BRIGHT Renal

Diabetes je celosvetovo najčastejšou príčinou chronickej obličkovej choroby (Chronic Kidney Disease – CKD) a jej prevalencia sa v populácií ľudí s DM2T odhaduje na 35–42 % [17,18]. Väčšina prípadov predstavuje ľahké formy (štádia CKD 1 a 2 podľa KDOQI a KDIGO klasifikácie), avšak u približne 20 % pacientov s DM2T je už prítomná mierna až stredne ťažká forma ochorenia, (štádia CKD 3 a 4, t. j. odhadovaná miera glomerulárnej filtrácie – eGFR 30–59 ml/min, resp. 15–29 ml/min) [17,18]. Prítomnosť CKD je asociovaná so zvýšeným kardiovaskulárnym rizikom a zvýšenou mortalitou [19]. CKD predstavuje nezávislý rizikový faktor pre vznik hypo­glykémie a takisto potencuje už prítomné riziko hypo­glykémie u pacienta s diabetom [20]. K tomu je potrebné vziať do úvahy, že prítomná CKD, najmä od štádia 4 (eGFR 15–29 ml/min) značne obmedzuje terapeutické možnosti manažmentu DM2T, keďže od tejto miery eGFR sú viaceré PAD, ako napr. metformín alebo deriváty sulfonylurey, kontraindikované [20]. Význam bezpečného bazálneho inzulínu (inzulín nie je kontraindikovaný pri žiadnej hladine eGFR) je preto v tejto populácii veľmi dôležitý. Dáta z viacerých zdrojov potvrdzujú, že bazálne inzulínové analógy 2. generácie majú v tomto ohľade najlepšie charakteristiky. V programe EDITION bolo u pacientov s prítomnou CKD pri inzulíne glargín 300 U/ml v porovnaní s inzulínom glargín 100 U/ml zistené porovnateľné zlepšenie glykemickej kontroly, avšak pri nižšom výskyte (aj závažných) hypoglykémií [8]. Tzv. Real World Evidence (RWE) dáta z amerických databáz ukazujú, že zmena terapie z bazálnych iznulínových analógov 1. generácie (detemir a glargín 100 U/ml) na bazálne inzulínové analógy 2. generácie (degludek a glargín 300 U/ml) viedla u oboch inzulínov pri porovnateľnom zlepšení metabolickej kompenzácie k zníženiu výskytu hypoglykémií (miera zníženia hypoglyk­émií pri oboch pároch inuzlínov bola približne rovnaká) [21]. Po publikácii hlavných výsledkov štúdie BRIGHT si následná subanalýza BRIGHT Renal dala za cieľ porovnanie tých istých endpointov štúdie, vrátane zmeny HbA_1c a výskytu hypoglykémií pre každý z inzulínov, avšak u 3 predom určených skupín definovaných hodnotou eGFR: 1. skupina s normálnou alebo zvýšenou eGFR (CKD štádium 1, eGFR ≥ 90 ml/min, 221 pacientov pri degludeku a 246 pacientov pri glargíne 300 U/ml), 2. skupina s ľahko zníženou eGFR (CKD štádium 2, eGFR 60–90 ml/min, 193 pacientov pri degludeku a 172 pacientov pri glargíne 300 U/ml) a 3. skupina s minimálne miernou formou CKD (eGFR < 60 ml/min, 49 pacientov pri degludeku a 47 pacientov pri glargíne 300 U/ml) [22]. Najvýznamnejším zistením bola prítomnosť štatisticky významnej heterogenity efektu na zníženie HbA_1c medzi oboma inzulínmi v 3. skupine pacientov s eGFR < 60 ml/min. V 1. skupine (eGFR ≥ 90 ml/min) bol priemerný (95% CI) rozdiel v znížení HbA_1c medzi glargínom 300 U/ml a degludekom +0,09 % (0,050–0,235) v prospech inzulínu degludek, v 2. skupine (eGFR 60–90 ml/min) bolo už zníženie HbA_1c výraznejšie pri inzulíne glargín 300 U/ml, a to o 0,14 % (0,300–0,0020) a v 3. skupine pacientov so závažnejšími štádiami CKD (eGFR < 60 ml/min) bol tento rozdiel v zníženi HbA_1c ešte výraznejší v prospech glargínu 300 U/ml: zníženie o 0,43 % (0,741–0,116), graf 2 [22]. Tieto hodnoty boli dosiahnuté pri porovnateľnom výskyte hypo­glykémií medzi pacientami na oboch inzulínoch, a to vo všetkých 3 skupinách podľa hodnôt eGFR. Z uvedených výsledkov teda vyplýva, že čím je hodnota eGFR nižšia, tým výraznejšie boli redukcie HbA_1c u pacientov na inuzlíne glargín 300 U/ml. Vysvetlenie tohoto efektu zrejme súvisí s rozdielmi vo farmakokinetike oboch inzulínových analógov, nie je doteraz úplne presne objasnené a tieto výsledky bude treba takisto ešte potvrdiť na väčšej skupine pacientov. Už teraz dostupné dáta však naznačujú, že pri voľbe optimálneho inzulínového analógu u pacientov s DM2T bude treba brať do úvahy aj prítomnosť CKD a mieru eGFR [22]. Publikácia subanalýzy BRIGHT Renal sa pripravuje.

Subanalýza BRIGHT Elderly

Ďalšou skupinou pacientov s DM2T, ktorá si zasluhuje osobitnú pozornosť, sú ľudia s vyšším vekom. Prevalencia DM2T u ľudí s vekom nad 65 rokov výrazne stúpa a súvisí s celkovým nárastom výskytu diabetu vo svete a s predlžujúcou sa priemernou dĺžkou života [2]. Táto populácia je charakteristická zvýšenou vulnerabilitou, zvýšenou prítomnosťou mikro- a makrovaskulárnych diabetických komplikácií (priamo súvisia s dlžkou trvania diabetu) ako aj zvýšenou prítomnosťou ostatných komorbidít. Subanalýza BRIGHT Elderly si preto dala za cieľ porovnať endpointy štúdie BRIGHT, vrátane zmeny HbA_1c a výskytu hypoglykémií pre skupiny účastníkov štúdie rozdelených podľa veku: vo veku < 65 a ≥ 65 rokov (predom definované) a takisto vo veku < 70 a ≥ 70 rokov (ad hoc analýza) [23]. Do tejto subanalýzy bolo zaradených všetkých 929 účastníkov štúdie BRIGHT, 333 bolo vo veku ≥ 65 rokov a 161 vo veku ≥ 70 rokov. Ako sa dalo očakávať, v skupinách starších pacientov bola dĺžka trvania diabetu dlhšia a naopak miera eGFR nižšia ako v skupinách mladších pacientov, a to pri oboch porovnaniach (tj. hraničný vek 65 alebo 70 rokov). Zníženie HbA_1c od východzej hodnoty do konca 24. týždňa a výskyt hypoglykémií boli v skupinách < 65 a ≥ 65 rokov porovnateľné pre oba inzulíny (graf 3a a graf 3b). V skupinách vo veku < 70 a ≥ 70 rokov už ale bola zistená štatisticky významná miera heterogenity účinku (p = 0,0087) – zníženia HbA_1c boli v skupine < 70 rokov porovnateľné pre oba inzulíny (graf 3c), ale vo vekovej skupine ≥ 70 rokov vykázal inzulín glargín 300 U/ml väčšiu redukciu HbA_1c v porovnaní s degludekom: priemerný 95% CI, rozdiel v znížení HbA_1c o 0,34 % (0,59–0,10) v prospech glargínu 300 U/ml (graf 3d). Tieto hodnoty boli dosiahnuté pri porovnateľnom výskyte hypogyk­émií medzi pacientami v porovnávaných skupinách. Tieto výsledky, podobne ako už bolo spomenuté pri sub­analýze BRIGHT Renal, zrejme súvisia s odlišnou farmakokinetikou glargínu 300 U/ml a degludeku a bude ich treba potvrdiť na väčších skupinách pacientov. Nateraz dostupné dáta však naznačujú, že inzulín glargín 300 U/ml predstavuje vhodný typ bazálneho inzulínu pre iniciáciu inzulínoterapie u seniorov s DM2T [23].

Zhrnutie

Výsledky štúdie BRIGHT potvrdili noninferioritu glargínu 300 U/ml v porovnaní s inzulínom degludek ohľadom zmeny HbA_1c pri súčasne detekovanom nižšom výskyte hypoglykémií v titračnej fáze štúdie u inzulín-naivných pacientov s DM2T a nedostatočnou metabolickou kompenzáciou [11]. Následné subanalýzy BRIGHT Renal [22] a BRIGHT Elderly [23] poukázali pri týchto inzulínoch na štatisticky významú mieru heterogenity terapeutického efektu na redukciu HbA_1c v predom definovaných podskupinách a dokázali pri glargíne 300 U/ml vyššiu redukciu HbA_1c u pacientov s eGFR < 60 ml/min (tj. štádium CKD 3 a viac) a u seniorov s vekom ≥ 70 rokov v porovnaní s inzulínom degludek. Tieto analýzy tak poskytujú ďalšie dáta, ktoré ktoré môžu usmerniť výber optimálneho inzulínového preparátu pre iniciáciu inzulínoterapie u ľuďí s DM2T berúc do úvahy ich vek a pridružené komorbidty.

MUDr. Peter Novodvorský, PhD., MRCP

p.novodvorsky@sheffield.ac.uk

www.sheffield.ac.uk

Doručené do redakcie | Received 20. 2. 2020

Prijaté po recenzii | Accepted 26. 3. 2020