Familiárna chylomikronémia – patogenéza, klinické prejavy a kazuistika

Súhrn

Familiárna chylomikronémia (Familial chylomicronemia syndrome – FCS) je autosómovo recesívne dedičné metabolické ochorenie, ktoré spôsobujú mutácie v génoch, ktoré majú kľúčovú úlohu v lipolýze lipoproteínov bohatých na triglyceridy. Charakteristickým prejavom FCS je prítomnosť chylomikrónov v plazme aj po 12-hodinovom lačnení. Najčastejšou príčinou tohto ochorenia sú mutácie v géne lipoproteinovej lipázy (LPL), ktoré sa zisťujú u viac ako 80 % pacientov. Táto forma FCS sa tiež nazýva deficiencia lipoproteinovej lipázy (LPLD). Populačný výskyt FCS sa udáva 1–2 na 1 milión. Avšak pokrok v diagnostike DNA poukazuje na to, že výskyt môže byť vyšší. Pacientka, ktorej prípad prezentujeme, prekonala 9-krát recidívu akútnej pankreatitdy. Až 2. tehotenstvo skončilo úspešne bez perinatálnych komplikácií a pôrodom zdravého chlapca. Úspech je výsledkom intenzívnej multidisciplinárnej starostlivosti, dôslednému diétnemu plánovaniu a edukácií a správnemu rozhodnutiu začať liečbu plazmaferézou v 3. trimestri gravidity.

Klíčová slova:

deficiencia lipoproteinovej lipázy – familiárna chylomikronémia – gén lipoproteinovej lipázy – chylomikrón – plazmaferéza

Úvod

Familiárna chylomikronémia (Familial chylomicron­emia syndrome – FCS) je autosómovo recesívne dedičné metabolické ochorenie, ktoré spôsobujú mutácie v génoch, ktoré majú kľúčovú úlohu v lipolýze lipoproteínov bohatých na triglyceridy. Charakteristickým prejavom FCS je prítomnosť chylomikrónov (CM) v plazme aj po 12-hodinovom lačnení.

Najčastejšou príčinou tohto ochorenia sú mutácie v géne lipoproteinovej lipázy (LPL), ktoré sa zisťujú u viac ako 80 % pacientov. Táto forma FCS sa tiež nazýva deficiencia lipoproteinovej lipázy (LPLD). Doteraz sa na Slovensku potvrdilo 6 prípadov s touto formou FCS, ktoré boli diagnostikované v jednom laboratóriu. Mohlo by to poukazovať na skutočnosť, že populačný výskyt FCS je vyšší ako tradične udávaných 1–2 jedinci na 1 milión .

LPL sa syntetizuje prevažne vo svaloch a tukovom tkanive, v ktorých zabezpečuje hydrolýzu triglyceridov obsiahnutých v CM a veľmi nízkodezitných lipoproteínoch (Very Low-Density Lipoprotein – VLDL) za vzniku voľných mastných kyselín (VMK), ktoré sú zdrojom energie pre srdcový a kostrový sval a umožňujú funkciu tukového tkaniva.

K tomu, aby bola LPL plne funkčná, potrebuje kofaktory a transportné proteíny. Mutácie v génoch, ktoré ich determinujú sú príčinou zvyšných 20 % prípadov FCS.

Defekt v lipázovom maturačnom faktore 1 (LMF1) má za následok neschopnosť vzniku diméru LPL, ktorý je podmienkou, aby sa stala LPL enzymaticky aktívna. Mutácie v géne LMF1 majú za následok to, že LPL sa síce v bunke syntetizuje, ale je v nej ešte intracelulárne degradovaná.

LPL vykonáva svoju funkciu – hydrolýzu triglyceridov (TG) na povrchu kapilárneho endotelu. K tomu, aby sa LPL naviazala na endotel kapilár je potrebný glycosylphosphatidylinositolanchored high-density lipoprotein-binding protein 1 (GPIHBP1). Ďalšie 2 regulačné proteíny aktivity LPL sú apoC2 ( kofaktor LPL) a apoA5, ktorý významne zosilňuje enzymatický účinok. Mutácie v génoch determinujúcich tieto proteíny môžu byť taktiež príčinou FCS [2].

V súčasnosti sa stanovuje diagnóza FCS na základe potvrdenia patologického variantu pomocou sekvenácie génov LPL, LMF1, GPIHBP1, apoC2 a apoA5 [3].

Klinicko-biochemická diagnostika FCS

Na prítomnosť CM v krvi nalačno poukazuje mliečne zakalená plazma. Jednoduchým diagnostickým testom je chladový test, počas ktorého sa nechá krv pacienta cez noc v chladničke a prítomnosť CM sa na druhý deň prejaví ako hustá krémovo biela vrstva, ktorá sa nachádza na povrchu krvi.

Klinickými prejavmi vysokej hladiny CM môžu byť eruptívne xantómy, lipémia retinalis a steatóza pečene, ktoré sa však vyskytujú aj u multifaktoriálne podmienených závažných hypertriglyceridémií. V detskom veku treba myslieť na FCS, ak sa kombinuje hypertriglycerid­émia so záchvatmi prudkých bolestí brucha [4].

Závažná hypertriglyceridémia predstavuje jediné ocho­renie v lipidológií, ktoré predstavuje urgentný stav, a to preto lebo je spojená s vysokým rizikom akútnej pankreatitídy. Toto riziko významne narastá pri hladine triglyceridov > 20 mmol/l, pričom u väčšiny postihnutých pacientov sa zisťujú koncentrácie triglyceridov > 35 mmol/l [5].

Predpokladá sa, že príčinou akútnej pankreatitidy u pacientov s FCS je kumulácia CM v kapilárach pankreasu, kde sú lipolyzované pankreatickou lipázou za vzniku veľkého množstva VMK. Dochádza ku ich toxickému pôsobeniu na pankreatické bunky a vzniku nekrotizujúcej pankreatitidy. Výskyt pankreatitidy u FCS sa udáva až v 80 %. Spomedzi 5 pacientov diagnostikovaných na našom pracovisku 4 prekonali recidivujúce pankreatitidy, 1 z nich má za následok sekundárny inzulín dependentný diabetes mellitus. Pacient, ktorý akútnu pankreatitídu neprekonal, mával od narodenia záchvaty prudkých bolestí brucha a mal hepatosplenomegáliu, ktorá je v detstve taktiež prejavom FCS.

Liečba

Liečba FCS sa zakladá na prísnej nízkotukovej diéte s obsahom tukov do 25 g za deň. U detí je potrebné nahrádzať tuky v strave pomocou stredne reťazcových triacylglycerolov (Medium Chain Triacylglycerols – MCT), ktoré predstavujú dôležitý a bezpečný zdroj energie potrebný pre normálny vývoj dieťaťa (8,3 kcal/g je v MCT vs 4 kcal/g v cukroch a bielkovinách).

MCT sú bezpečné preto, lebo sa z tenkého čreva vstrebávajú priamo cestou vena portae bez toho, aby vyžadovali tvorbu CM [6].

Liečba fibrátmi u FCS nemá efekt.

Vo svete prvá registrovaná a schválená génová terapia alipogene tiparvovec je práve indikovaná na liečbu FCS. LPL génový variant sa prenáša v genóme adeno-asociovaného vírusu 1 (AAV1), ktorý je pre človeka nepatogénnym vírusom bez provokácie imunitnej odpovede a neintegruje sa do hostiteľského genómu. Z dlhodobého hľadiska však táto liečba neovplyvnila hladinu TG nalačno, mala priaznivý efekt na postprandiálnu lipémiu a znížila výskyt a závažnosť pankreatitíd. V súčasnosti sú vo vývoji ďalšie lieky ako napr. antisens oligonukleotidy [7,8].

Gravidita u FCS

Obzvlášť náročným obdobím u ženy s FCS je gravidita. Hladina TG rastie v tehotenstve aj fyziologicky a je typické, že veľmi výrazne narastá v prípade geneticky podmienenej chylomikronémie, a to obzvlášť v poslednom trimestri [9,10].

U gravidných pacientiek s diagnózou FCS je potrebné realizovať elektívnu hospitalizáciu, a to predovšetkým v 3. trimestri. Zabezpečí sa tým častá kontrola hladiny TG a prevencia akútnej pankreatitidy.

Inzulínová liečba sa u euglykemických tehotných žien neodporúča. Rovnako ani podávanie heparínu neuká­zalo priaznivý vplyv na pokles hladiny TG, napriek tomu, že je aktivátorom LPL.

Plazmaferéza predstavuje efektívnu cestu ako znížiť hladinu závažnej gestačnej hypertriglyceridémie, ak je neefektívna liečba diétou a parenterálnou výživou.

U našej pacientky, ktorej prípad prezentujeme, sa plazmaferéza začala v 26. týždni gravidity, počas ktorej v 2. a 18. týždni prekonala akútnu pankreatitídu po diétnej chybe. Plazmaferézy sa realizovali najskôr 1-krát týždenne a posledné týždne tehotenstva sa robili 2-krát týždenne. V 37. týždni bolo indikované ukončenie tehotenstva cisárskym rezom a narodil sa zdravý chlapček.

Kazuistika

U pacientky, ročník 1989, bola chylomikronémia dia­gnostikovaná vo veku 2 rokov pri pátraní po príčine opakovaných záchvatov bolestí brucha. Na základe biochemického vyšetrenia a klinických prejavov sa vo veku 7 rokov na našom pracovisku stanovila diagnóza hyperlipoproteinémie typu I podľa Fredricksona. Lipidový profil bol: cholesterol: 4,65 mmol/l, TG: 18,06 mmol/l; HDL-cholesterol: 0,49 mmol/l, apoB: 0,31 g/l, pozitívny chylomikrónový chladový test. Vyšetrenie aktivity LPL na univerzite v Regensburgu nebolo úspešné (vzorky krvi sa poslali kuriérom), ale bol vylúčený defekt apoC2. V liečbe bola odporúčaná diéta, o ktorej boli rodičia podrobne edukovaní, ale opakovane došlo k diétnym chybám. Kontrolné vyšetrenia na našom pracovisku sa uskutočnili 3-krát v r. 1999 a 2-krát v r. 2002. Hladina TG sa v roku 1999 pohybovala nasledovne: 22,72/ 21,32/ 32,75 mmol/l, ale v r. 2002 došlo k poklesu TG na hodnoty 10,3 mmol/l. Pacientka mala už ako dieťa opakovane eruptívnu xantomatózu.

Od roku 2002 až do roku 2014 bola sledovaná pediatrom a všeobecným lekárom v mieste bydliska na Orave.

Akútnu pankreatitídu prekonala spolu 9-krát. V roku 2010 prekonala prvýkrát akútnu pankreatitídu, pričom počas hospitalizácie mala pri hladovaní a infúznej liečbe hladinu TG 7 mmol/l. Ďalšie recidívy boli v apríli 2011, januári 2012 a januári 2014 , 3-krát počas prvej gravidity v roku 2013 – v 23., 28. a 33. týždni tehotenstva, ktoré bolo predčasne ukončené cisárskym rezom pre úmrtie plodu počas prekonania recidívy pankreatitídy a trombózy vo v. portae a v. mesenterica sup. u matky. Počas druhého tehotenstva prekonala pacientka akútnu pankreatitídu 2-krát. Recidivujúce pankreatitidy prešli do chronickej pseudocystickej formy.

Ako 25-ročná bola pacientka po 12 rokoch opäť vyšetrená na našom pracovisku.

Sekvenácia génu LPL, potvrdila patogénnu recesívnu mutáciu c.[644G>A] zdedenú po matke a nový variant c.841_842delAA zdedený po otcovi, ktorý spôsobuje vznik predčasného stop kodónu na pozícií 281, čo vedie k predčasnému ukončeniu syntézy LPL a vzniku skrátenej nefunkčnej formy. Vyšetrením aktivity LPL sa zistila významne znížená aktivita LPL a sekvenčná ultracentrifugácia potvrdila vysokú koncentráciu chylomikrónov nalačno.

Rodinná anamnéza: Manžel je 2. stupňový bratanec (matky sú sesternice) avšak sekvenácia génu LPL uňho ukázala normálny genotyp.

Počas 2. gravidity v roku 2016 prekonala probandka pankreatitídu 2-krát – v 2. týždni a v 18. týždni. Vzhľadom na to, že vytúžené tehotenstvo začalo 8. atakom akútnej pankreatitídy bola v novembri 2016 hospitalizovaná na III. internej klinike VFN a 1. LFUK v Prahe, kde bola podrobne edukovaná o diéte a režimových opatreniach a hladina TG sa držala okolo 10 mmol/l. V decembri 2016 doma neodolala bryndzovým haluškám a v 18. týždni gravidity dostala 9. atak akútnej pankreatitidy. V 2. polovici tehotenstva začali hodnoty TG rásť aj napriek prísnej diéte, a preto sa realizovala hospitalizácia, počas ktorej sa niekoľkokrát týždenne vyšetrovala hladina TG. Vzhľadom na nedostatočný efekt diéty a parenterálnej výživy sa v 26. týždni začala liečba plazmaferézou, ktorú dostávala 1-krát týždenne a neskôr 2-krát týždenne. Hladina TG sa držala do 15 mmol/l. Celkovo sa vykonalo 17 procedúr, avšak posledné plazmaferézy už boli s technickými komplikáciami v zmysle nedostatočného prietoku, vysokého odporu a praskaniu kapiláry Pre vysoké riziko rozvoja pankreatitídy sa v 37. týždni indikovalo ukončenie gravidity, kedy bola hladina TG na hodnote 24,2 mmol/l, hepatálne testy, amyláza a lipáza v norme. Pôrod sa uskutočnil pomocou s.c. a narodil sa zdravý chlapec, pôrodná hmotnosť 2650g, pôrodná dĺžka 47 cm. Pacientka nemala odporučené dojčenie, je pravidelne sledovaná v špecializovanej ambulancií MED-PED centra na Orave a pri diéte sa jej pohybuje hladina TG v rozmedzí 10–18 mmol/l.

Manažment FCS v gravidite vyžadoval multidisciplinárnu starostlivosť, dôsledné diétne plánovanie a edu­káciu, a počas hospitalizácie hierarchický liečebný prístup, aby sa dosiahol optimálny efekt u matky bez perinatálnych komplikácií u dieťaťa.

 doc. MUDr. Katarína Rašlová, CSc.

raslova.katarina@gmail.com

www.szu.sk

Doručené do redakcie | Received 8. 3. 2021

Prijaté po recenzii | Accepted 4. 4. 2021