Vzťah glykemickej variability a rizikových faktorov diabetu u gravidných žien

Súhrn

Cieľom tejto štúdie bolo porovnať glykemickú variabilitu (GV) u tehotných žien s a bez gestačného diabetes mellitus a zároveň posúdiť vzťah glykemickej variability k rizikovým faktorom diabetu. Tehotné ženy zaradené do štúdie boli rozdelené na základe výsledkov orálneho glukózového tolerančného testu (oGTT, kritéria Slovenskej diabetologickej spoločnosti z r. 2018) na skupinu žien s gestačným diabetes mellitus (GDM) a bez gestačného diabetes mellitus, t. j. na kontrolnú skupinu (KS). Po odobratí anamnestických, biometrických a biochemických parametrov boli gravidné ženy nastavené na dvojito zaslepené 7-dňové meranie glykémie pomocou kontinuálneho glukózového monitoringu (iPro2®Professional CGM). Glykemická variabilita vyjadrená glykemickou koncentračnou plochou pod krivkou (Total AUC) bola u žien s GDM štatisticky signifikantne vyššia v porovnaní s KS (p = 0,006). Ostatné parametre glykemickej variability [smerodajná odchýlka, koeficient variability, J-index, percento času stráveného nad cieľovou hodnotou 7,8 mmol/l (% TAR), percento času v cieľovom rozsahu 3,5–7,8 mmol/l (% TIR), percento času pod cieľovou hodnotou 3,5 mmol/l (% TBR)] neboli štatisticky signifikantne rozdielne v sledovaných skupinách. Rizikové faktory diabetu (pozitívna rodinná anamnéza diabetu, predkoncepčný BMI, vyšší hmotnostný prírastok a vyšší vek pri koncepcii) signifikantne korelovali s parametrami glykemickej kontroly. V našej práci sme zistili, že všetky gravidné ženy s prítomnými rizikovými faktormi diabetu mali tendenciu k vyššej glykemickej variabilite, ktorá je asociovaná s rozličnými feto-maternálnymi komplikáciami.

Klíčová slova:

glykemická variabilita – glykemická kompenzácia – gravidita– kontinuálny glukózový monitoring – rizikové faktory GDM

Úvod

Kontinuálne monitorovanie glukózy (CGM – Continuous Glucose Monitoring) poskytuje jedinečný obraz o dennej glykemickej kompenzácii a napomáha lepšie porozumieť vzťahu glykemickej variability a komplikácií diabetu. CGM-sensor aplikovaný do podkožia pomocou tenkého ohybného vlákna (elektródy) zaznamenáva aktuálnu glykémiu približne každých 10 s. Takéto detailné informácie napomáhajú individualizovať terapiu diabetu podľa aktuálnych požiadaviek organizmu [1,2].

CGM je často využívaný u pacientov s diabetes mellitus 1. a 2. typu na rozdiel od gravidných žien s gestačným diabetes mellitus (GDM), o ktorých nachádzame v súvislosti s CGM menšie množstvo klinických štúdií [3].

GDM môžeme definovať ako akýkoľvek stupeň glukózovej intolerancie, ktorý vznikol počas tehotenstva a zvyčajne vymizol krátko po pôrode. Je asociovaný so zvýšenou feto-maternálnou morbiditou ako aj s mnohými krátkodobými (makrosómia plodu, ramienková dystokia, syndróm respiračnej nedostatočnosti, pôrodné poranenia) a dlhodobými komplikáciami (obezita, artériová hypertenzia, neuropsychické poruchy u potomka, diabetes mellitus 2. typu matky) [4].

Pri GDM pozorujeme zníženú sekréciu inzulínu, ktorej hodnota nie je schopná pokryť zvýšené metabolické nároky v gravidite. Porucha sekrécie inzulínu sprevádza nielen GDM, ale aj gravidné so syndrómom polycystických ovárií, obézne gravidné, gravidné s anamnézou predošlého GDM či tehotné s pozitívnou rodinnou anamnézou diabetu [5,6].

Riziko komplikácií GDM rastie proporcionálne so zhoršovaním glykemickej kompenzácie. Na prevenciu týchto komplikácií možno využiť práve podrobný monitoring glykémií a následnú personalizovanú terapiu, keďže je známe, že aj mierne výkyvy glykémie nad normu môžu zapríčiniť epigenetické zmeny, napr. je známa DNA-metylácia [7–10]. Z tohto dôvodu sú glykemické ciele v gravidite veľmi prísne a podliehajú častým úpravám.

Gravidné ženy s novozisteným GDM sa za krátke časové obdobie musia vysporiadať s veľkým množstvom nových informácií, ba dokonca s komplexnou zmenou životného štýlu. Na monitoring glykémií v gravidite sa štandardne využíva selfmonitoring pomocou glukometra, ktorý však ani zďaleka nie je schopný zachytiť všetky glykemické výkyvy [11]. Toto je jedna z príčin, prečo v poslednom období pozorujeme rastúci záujem o CGM aj u gravidných žien s GDM. Viaceré štúdie potvrdili, že CGM umožňuje účinne reagovať na rýchlo sa meniace glykemické pomery v porovnaní so zaužívaným glykovaným hemoglobínom (HbA_1c) [12]. Kontinuálny glukózový monitoring totiž ,,vidí” aj za HbA_1c, preto má nielen diagnostický, ale aj vedecký prínos [13].

Nedávny medzinárodný konsenzus ATTD (Advanced Technologies & Treatments for Diabetes) v Berlíne stanovil parameter TIR za dôležité parametre glykemickej variability dostupné z CGM. Parametre TIR sú percento času stráveného nad cieľovou hodnotou 7,8 mmol/l (% TAR – Time Above Range), percento času v cieľovom rozsahu 3,5–7,8 mmol/l (% TIR – Time In Range), percento času pod cieľovou hodnotou 3,5 mmol/l (% TBR – Time Below Range) [14].

Metodika

Do štúdie bolo zaradených 23 gravidných žien (20- až 38-ročných) na prelome 2. a 3. trimestra gravidity po záťaži štandardným orálnym glukózovým tolerančným testom (oGTT). Každá žena zaradená do štúdie podpísala informovaný súhlas o účasti v neintervenčnom klinickom skúšaní. Toto klinické skúšanie bolo schválené Etickou komisiou Košického samosprávneho kraja, číslo protokolu 8N/2019. Celý výskum bol realizovaný v súlade so zásadami Helsinskej deklarácie. Na základe výsledku oGTT boli gravidné ženy rozdelené na skupinu žien s gestačným diabetes mellitus (GDM) a bez gestačného diabetes mellitus, t. j. kontrolná skupina (KS). Do skupiny žien s GDM sme zaradili ženy, ktoré spĺňali diagnostické kritériá pre gestačný diabetes mellitus (kritériá Slovenskej diabetologickej spoločnosti, 2018: GDM je diagnostikovaný, ak venózna plazmatická glykémia nalačno ≥ 5,1 mmol/l, po 1. hodine ≥ 10,0 mmol/l, po 2. hodine ≥ 7,8 mmol/l). Ak gravidné nespĺňali uvedené diagnostické kritériá, boli zaradené do kontrolnej skupiny (KS) [15].

Zo štúdie sme vyradili gravidné ženy s diabetes mellitus 1. typu (DM1T), 2. typu (DM2T), so zriedkavými špecifickými typmi DM či so stavmi spojenými s rôznymi pridruženými ochoreniami, ktoré by mohli ovplyvniť výsledky. Následne sme u gravidných žien odobrali anamnestické, biometrické a biochemické parametre. Na rameno nedominantej ruky sme naložili senzor CGM (iPro®2 Professional, Medtronic Diabetes, Northridge, CA, USA) a gravidné poučili o potrebe kalibrácie senzora minimálne 3 razy za deň (nalačno, pred olovrantom a pred spaním). Účastníčky štúdie si zapisovali skonzumované pokrmy a fyzickú aktivitu. Na kalibráciu sme používali glukometer Contour® Link (Bayer, Whippany, NJ, USA). Tri z 23 žien boli vyradené z ďalšej analýzy pre nízky signál CGM senzora, ktorý podmieňoval nepresnosť nameraných glykémií. Presnosť iPro2 CGM bola stanovená použitím optimálnych kritérií presnosti, ktoré boli vypočítane softvérom CGM a dátami z glukometra [16].

Hodnotené parametre glykemickej variability

• total AUC: glykemická koncentračná plocha pod krivkou za 24 hodín v mmol*deň /l (AUC – Area Under Curve)

vzorec na výpočet total AUC:

total AUC = (χ ̅ x n meraní)÷[(84 × n meraní)÷2016]

• AUC nad 7,8: plocha pod hyperglykemickou intersticiálnou koncentračnou krivkou glykémie nad 7,8 mmol/l za 24 hodín a AUC pod 3,5: plocha pod hypoglykemickou intersticiálnou koncentračnou krivkou glykémie pod 3,5 mmol/l za 24 hodín

• priemerná glykémia a štandardná odchýlka (SD – Standard Deviation) ako najbežnejšie parametre získané pri kontinuálnom glukózovom monitoringu

• J-index: alternatívny parameter glykemickej kompenzácie navrhnutý na odhad celkovej kompenzácie diabetu s využitím priemernej glykémie ako aj štandardnej odchýlky vzorec na výpočet:

           J-index = 0,001 x (χ ̅ + SD)²

• koeficient variability (% CV): je jeden z najjednoduchších parametrov GV a je definovaný ako pomer štandardnej odchýlky k priemernej glykémii v percentách

vzorec na výpočet:

          % CV = SD/χ ̅ x 100

• časové parametre (tab. 1):

     • % TIR (Time In Range): percento času stráveného v cieľovom rozsahu 3,5–7,8 mmol/l

     • % TAR (Time Above Range): percento času stráveného nad cieľovou hodnotou 7,8 mmol/l

     • % TBR (Time Below Range): percento času stráveného pod cieľovou hodnotou 3,5 mmol/l

Demografické charakteristiky súboru a výsledky CGM boli sumarizované vo forme priemerných hodnôt ± SD prípadne percent kategorických premenných. Medián (interkvartilové rozpätie) sme použili na grafické znázornenie celkovej glykemickej koncentračnej plochy pod krivkou (total AUC) v porovnávaných skupinách. Bivariačná analýza (neparametrická Spearmanova korelácia a regresná analýza) bola použitá na posúdenie vzťahu glykemickej variability a rizikových faktorov diabetu vo vyšetrovanom súbore. Dáta boli štatisticky analyzované pomocou programu Stata Special Edition Version 13,1 (StataCorp LP, College Station, TX). Za hranicu štatistickej významnosti sme si zvolili p < 0,05*, na zvýraznenie stupňa závažnosti sme udávali aj úrovne signifikancie p < 0,05*, p < 0,001** (graf 1).

Základnú charakteristiku vyšetrovaného súboru (n = 20) uvádzame prehľadne v tab. 2.

Porovnanie parametrov GV vo vyšetrovaných skupinách (GDM/KS) prehľadne v tab. 3.

Porovnanie glykemickej variability medzi GDM a KS pomocou total AUC (mmol*deň /l). Total AUC bolo štatisticky signifikantne vyššie u žien s GDM v porovnaní s KS (graf 2).

Výsledky

Vyšetrovaný súbor bol rozdelený do 2 skupín na základe výsledkov oGTT:

• skupina GDM: gravidné s GDM (n = 11); gestačný týždeň 29,1 ± 2,34; vek 30,63 ± 4,76; HbA_1c 5,52 ± 0,34 (DCCT), predkoncepčný BMI 28,2 ± 3,13 kg/m²

• kontrolná skupina (KS): gravidné ženy s negatívnym výsledkom oGTT (n = 9); gestačný týždeň 29,33 ± 3,0;, vek 29,56 ± 2,56; HbA_1c 5,25 ± 0,2 (DCCT); predkoncepčný BMI 26,5 ± 3,42 kg/m²

Ostatné parametre glykemickej kompenzácie: priemerná glykémia, SD, % CV, % TAR, J-index, AUC nad 7,8 boli vyššie v GDM skupine, avšak nie signifikantne. Priemerné % TIR tehotných s GDM bolo 94,63 %, v kontrolnej skupine 98,17 %. Priemerné % TAR v GDM skupine bolo 5,36 %. Cieľové hodnoty % TAR (< 5 % času nad 7,8 mmol/L) spĺňalo pred dietoterapiou teda len 73 % žien s GDM. Priemerné % TAR v kontrolnej skupine bolo 1,67 %, čo znamenalo výbornú glykemickú kompenzáciu. V GDM skupine sme počas sledovaného týždňa nezaznamenali hypoglykémie pod 3,5 mmol/l, v KS sa vyskytla jedna gravidná s glykémiou pod 3,5 mmol/l.

Pozitívna rodinná anamnéza diabetu bola prítomná v 91 % prípadov žien s GDM, v KS to bolo 33,3 % prípadov. Rodinná anamnéza diabetu štatisticky signifikantne korelovala s total AUC (mmol* deň/l; p = 0,019) ako aj s glykémiou nalačno v orálnom glukózovom tolerančnom teste (p = 0,035). Predkoncepčné BMI korelovalo s GV vyjadrenou % TAR (p = 0,054). Vyšší hmotnostný prírastok v tehotenstve signifikantne koreloval s koeficientom variability (p = 0,030). Vyšší vek tehotných (≥ 30 rokov) negatívne koreloval s dosiahnutím cieľových hodnôt, t. j. % TIR (p = 0,003), avšak pozitívne s % TAR (p = 0,003) a AUC nad 7.8 (mmol* deň/l; p = 0,042), tab. 4.

Na štatistické hodnotenie bol použitý neparametrický test Spearmanovej korelácie.

Diskusia

Parametre GV vs HbA_1c v gravidite

Primárnym cieľom tejto štúdie bolo porovnať glykemickú variabilitu (získanú kontinuálnym glukózovým monitoringom) u gravidných žien s GDM a bez neho. Pozorovali sme signifikantne vyššiu GV vyjadrenú ako total AUC v skupine žien s GDM. Vysvetľujeme si to tým, že total AUC vyjadruje nielen trvanie a rozsah glykémií, ale aj závažnosť hyperglykémie. Štandardne využívaný HbA_1c sa v sledovaných skupinách gravidných žien (GDM/KS) nelíšil. Tento fakt je konzistentný s nedávnou štúdiou zaoberajúcou sa diagnostikou GDM. Štúdia poukázala na fakt, že glykovaný hemoglobín mal pre diagnostiku GDM nízku spoľahlivosť a nedostatočnú senzitivitu a špecificitu [19]. Podobný výsledok priniesla skupina štúdií, ktorá porovnávala diagnostiku GDM glykovaným hemoglobínom a štandardným oGTT [18]. Zopár štúdií protikladne popisuje vysokú efektivitu HbA_1c pri diagnostike GDM, hodnoty plochy pod krivkou sa pohybovali v rozmedzí 0,805 až 0,937 [20–22].

HbA_1c odráža 3-mesačnú koncentráciu glukózy v krvi, nie je však schopný vyjadriť komplexnosť glykemickej kompenzácie, predpovedať riziko komplikácií diabetu a už vonkoncom nie zachytiť akútnu glykemickú dynamiku [23].

Pozorovali sme, že parametre TIR boli lepšími prediktormi GV v gravidite v porovnaní s bežne využívaným koeficientom variability, štandardnou odchýlkou či priemernou glykémiou.

To potvrdzuje aj štúdia Vigersky et al, ktorá predpokladá, že % TIR, % TAR a % TBR sú jedny z najdôležitejších parametrov GV [24]. TIR parametre môžu byť úspešne využívané na hodnotenie glykemických výkyvov, účinnosti terapie a času stráveného v tzv. ,,bezpečnej” zóne [12].

Porovnanie CGM a selfmonitoringu v gravidite

Selfmonitoring glykémii je dôležitým diagnostickým a terapeutickým nástrojom pri starostlivosti o gravidné ženy s GDM, avšak jeho správne využitie vyžaduje pochopenie určitých limitov tejto metódy (napr. presnosť meraní).

Pochopiteľne existuje mnoho dôkazov o tom, že CGM je schopné zachytiť aj výkyvy, ktoré sa bežným selfmonitoringom nepodarí zachytiť, a tak sa javí ako účinnejší diagnostický nástroj v porovnaní so selfmonitoringom [3,25].

Rodinná anamnéza diabetu

Rodinná anamnéza diabetu v našej štúdii pozitívne korelovala s GV (total AUC) čo si vysvetľujeme súvislosťou s genetickou predispozíciou k inzulínovej rezistencii, resp. insenzitivite. Literatúra uvádza, že výskyt diabetu u prvostupňových príbuzných je jeden z najdôležitejších rizikových faktorov pre rozvoj GDM. Irving et al popísali 31% prevalenciu GDM v prípade pozitivity rodinnej anamnézy diabetu v tehotenstve [26].

Predkoncepčný BMI

Vyšší predkoncepčný BMI je rizikový faktor, ktorý spolu so sedavým spôsobom života a excesívnym prírastkom hmotnosti v gravidite vytvárajú ideálne podmienky pre vyššiu glykemickú variabilitu [27]. Vyšší predkoncepčný BMI je spájaný aj s rôznymi komplikáciami pre matku a jej potomka (makrosómia novorodenca), čo pravdepodobne súvisí s nízkou koncentráciou adiponektínu [28]. Niektoré štúdie dokonca predpokladajú asociáciu nízkeho plazmatického adiponektínu s neskorším rozvojom GDM [29,30]. Našťastie, predkoncepčný BMI, resp. nadváha až obezita pred graviditou sú jednými z mála modifikovateľných rizikových faktorov [31].

Hmotnostný prírastok v gravidite

Excesívny hmotnostný prírastok v gravidite je asociovaný s predčasný pôrodom, makrosómiou plodu ako aj s rastovou retardáciou plodu [32]. Odporúčania odborných spoločností o normálnom hmotnostnom prírastku v jednotlivých trimestroch gravidity sa opierajú o predkoncepčný BMI a sledovanie rôznych popôrodných ukazovateľov. Bolo dokázané, že riziko makrosómie plodu u gravidných s DM1T a exscesívnym prírastkom hmotnosti je až 42 % v porovnaní gravidnými s DM1T, ktoré dosiahli odporúčaný hmotnostný prírastok [33].

Vek pri koncepcii

U gravidných žien po 30. roku života sme pozorovali vyššiu GV (% TIR, % TAR, AUC nad 7,8). Vek pri koncepcii je jeden z najviac študovaných rizikových faktorov GDM. Štúdia vedená v Iráne a Bahraine popísala vek pri koncepcii ako jeden z najdôležitejších rizikových faktorov asociovaných s GDM [34]. Viacero štúdií potvrdilo signifikantne vyššie riziko vzniku GDM u gravidných žien vo vekovej kategórií nie nad 30, ale nad 35 rokov (OR 2,63; 95% CI 2,4–2,89).

Pomocou metodiky CGM sa nám podarilo odhaliť GV u žien s GDM, ktorú sme neboli schopní zachytiť bežnými metódami (selfmonitoring a pod). Parametre glykemickej variability získané z dát CGM korelovali s viacerými rizikovými faktormi GDM. Možno teda predpokladať, že vyšší počet rizikových faktorov bude sprevádzaný vyššou GV so všetkými dobre aj menej známymi dôsledkami.

Naša štúdia bola limitovaná niekoľkými faktormi, napr. ,,fyziologickou medzerou” teda oneskorením intersticiálnej glykémie asi o 10–15 minút za sérovou hodnotou, možnou chybovosťou glukometra či pomerne malým súborom gravidných žien.

Záver

V našej práci sme vďaka parametru total AUC potvrdili signifikantný rozdiel v glykemickej variabilite u gravidných žien s a bez GDM. Rutinne používaný parameter glykemickej kompenzácie (HbA_1c) nevykazoval signifikantný rozdiel vo vyšetrovaných skupinách. Ukazovatele TIR sa blížili k hranici signifikancie. Tieto zistenia poukazujú na vyššiu presnosť a detailnosť údajov získaných z kontinuálneho glukózového monitoringu v porovnaní s rutinnými vyšetreniami. Podarilo sa nám potvrdiť asociáciu medzi vyššou glykemickou variabilitou a rizikovými faktormi GDM (pozitívna rodinná anamnéza diabetu, vyšší vek gravidných, vyšší predkoncepčný BMI a vyšší hmotnostný prírastok). U gravidných žien s prítomnosťou jedného alebo viacerých rizikových faktorov teda možno predpokladať vyššiu GV so všetkými feto- maternálnymi komplikáciami. Dobrou správou však je, že predkoncepčný BMI a hmotnostný prírastok patria k ovplyvniteľným rizikovým faktorom. Nadváha alebo obezita pred plánovanou graviditou podobne ako aj hmotnostný prírastok v gravidite (najmä excesívny býva spojený s inzulínovou insenzitivitou a predčasným vyčerpaním B-buniek) by mali viesť k preventívnym opatreniam, ktoré by znížili riziko vzniku GDM prípadne riziko vysokej GV pri vzniknutom GDM [36].

Článok vyšiel s podporou Slovenskej diabetologickej spoločnosti (grant č. 9201 9000).

Doručené do redakcie | Received 28. 2. 2022

Prijaté po recenzii | Accepted 3. 4. 2022

MUDr. Martina Gáborová, PhD. 

martina.gaborova@upjs.sk 

www.upjs.sk