Kyselina močová: patofyziologické implikácie

Souhrn

Patofyziologické vzťahy hyperurikémie sú veľmi komplexné a asociácie sú dokázané s kardiovaskulárnymi ochoreniami, hypertenziou, systémovým zápalom, zníženou vazodilatačnou odpoveďou ciev, proagregačným stavom, endotelovou dysfunkciou a oxidačným stresom. Od prvej vedeckej správy o význame hyperurikémie v r. 1871 bol opakovane dokazovaný kauzálny vztah zvýšenej hladiny kyseliny močovej ku poruchám viacerých systémov organizmu.

Klíčová slova:

hyperurikémia – kyselina močová – patofyziológia

Úvod

Epidemiologické údaje o hyperurikémii sú jednoznačné. Tieto údaje uvádzajú výskyt hyperurikémie približne u 6 % mužov vo vekovej skupine ≥ 50 rokov v USA [1]. Za dvadsaťročie 1970–1990 ročná incidencia v USA stúpla z 20,2/100 000 na 45,9/100 000 ľudí [2]. Výskyt hyperurikémie v rôznych populáciách významne kolíše od 4 % až do 40 % v závislosti od rasových a geografických vplyvov. V nemocničnej populácii sa jej výskyt udáva okolo 7 % a slúži aj ako prediktor úmrtí počas hospitalizácie u pacientov (napr. so srdcovým zlyhávaním). V našich podmienkach výskyt dny v populácii predstavuje asi 1 % a hyperurikémie asi 5 %. V ambulanciách všeobecných lekárov pre dospelých pripadá v priemere na 1 500 pacientov asi 15 pacientov s dnou a 60 pacientov s hyperurikémiou.

Patofyziologické aspekty

Kyselina močová je chemicky 2,6,8-trihydroxypurín. U väčšiny cicavcov (okrem človeka) sa nachádza enzým urikáza, ktorý ju rozkladá. U človeka je kyselina močová konečným produktom metabolizmu purínových látok, okrem toho sa syntetizuje energeticky náročným spôsobom v pečeni. V obehovom systéme cirkuluje ako urát bez väzby na bielkoviny vo voľnej forme v tekutom stave krvi. Vo všetkých extracelulárnych tekutinách, v ktorých je hlavným katiónom sodík, je pH okolo 7,4–98 % kyseliny močovej vo forme monosódnej soli (monosodi-umurát). Pri prekročení indexu rozpustnosti kryštály, ktoré vznikajú v synoviálnej tekutine, alebo tofy u chorých s dnou, sú zložené z mononatriumurát monohydrátu. Uráty majú pritom vysokú antioxidačnú kapacitu. In vitro sledovania ukázali, že urát je účinný odpratávač (scavenger) reaktívnych kyslíkových radikálov. U zdravých osôb predstavujú uráty až 60 % celkovej antioxidačnej kapacity [3]. Referenčné populačné hodnoty kyseliny močovej v sére v priebehu života sú uvedené v tab. 1. V období pred pubertou je hladina kyseliny močovej nízka u oboch pohlaví. V puberte sa hladina urikémie prudko zvyšuje a neskôr sa u dievčat hladina zvyšuje iba mierne, a to až do menopauzy. U chlapcov sa v puberte zvyšuje veľmi prudko a zostáva potom v priebehu života na individuálne rovnakej úrovni. Hladina urikémie má teda pomerne široký populačný referenčný interval, ktorý sa za bežných okolností udržiava až do staroby, i keď aj tento podlieha aj malým chronobiologickým fluktuáciám [4]. Je teda výsledkom zvýšenej tvorby a zníženého vylučovania kyseliny močovej, alebo kombinácie oboch týchto uvedených príčin (tab. 2).

Endogénna tvorba kyseliny močovej je v značnej miere závislá od aktivity fosforibozyl-pyrofosfítu a deficitu hypoxantín-fosforibozyl-transferázy. Keďže až 70 % vylúčeného urátu sa uskutočňuje obličkami, hlavným určujúcim faktorom urikémie sú obličky. Zvyšok sa potom vylučuje gastrointestinálnym traktom: kyselinu močovú degradujú črevné baktérie na amoniak a oxid uhličitý. Prehľad homeostázy kyseliny močovej v organizme je schematicky znázornený na schéme. Tab. 3 potom uvádza najčastejšie vrodené a získané príčiny hyperurikémie. Tieto je možné v zásade rozdeliť do dvoch skupín: na situácie, v ktorých dochádza ku zvýšeniu tvorby kyseliny močovej, a na situácie, v ktorých dochádza ku zníženiu vylučovania kyseliny močovej. V tomto kontexte je napokon dôležité uviesť aj predpokladané teoretické vplyvy inhibície xantín-oxidázy:

• pokles endogénnej produkcie kyseliny močovej vedie ku zníženiu systémovej koncentrácie urátov
• pokles lokálnej spotreby molekulárneho kyslíka použitého na tvorbu xantínu a kyseliny močovej
• pokles tvorby lokálnych reaktívnych kyslíkových radikálov a zníženie oxidatívneho stresu
• pokles v katabolizme adenozín-monofosfátu vedie ku zlepšeniu energetiky v tkanivách
• pokles v katabolizme vazodilatačného kysličníka dusnatého

#543532

Klinické implikácie

Kyselina močová je jedným (i keď nie jediným) mechanizmom vedúcim ku progresii obličkového ochorenia. Vedie ku transformácii renálnych tubulárnych buniek na fibroblasty (transformácia epiteliálnych buniek na mezenchymálne v interstíciu je novým a doposiaľ neznámym mechanizmom). Aj samotná infúzia kyseliny močovej v experimente vedie ku zápalovej reakcii v obličke a zápal je spúšťacím mechanizmom (triggerom) progresie obličkového ochorenia. Liečbou na každé zníženie kyseliny močovej o 1 mg/dl dochádza ku zlepšeniu glomerulárnej filtrácie o 1,15 ml/min v porovnaní s neliečenými. Kyselina močová (diétne faktory, inzulínová rezistencia, liečba diuretikami) je amplifikátorom progresie straty renálnych funkcií a naopak jej zníženie liečbou alopurinolom vedie ku spomaleniu rýchlosti poklesu renálnych funkcií [5]. Z realizovaných 11 prospektívnych štúdií vo vzťahu zvýšenej kyseliny močovej k poklesu glomerulovej filtrácie a incidencii chronickej obličkovej choroby sa ukázalo na každé zvýšenie jej hladiny o 1 mg/dl relatívne riziko RR: 1,18 (95% CI 1,15–1,22) [6]. Kyselina močová je vôbec nezávislým rizikovým faktorom pre progresiu zníženia renálnej funkcie počas 5-ročného sledovania u zdravých osôb (darcov krvi) [7]. Už dávnejšie sa ukázal vzťah medzi hyperurikémiou a hypertenziou. Pri akútnom zvýšení kyseliny močovej v sére dochádza k okamžitému zvýšeniu hodnôt krvného tlaku [8]. Chronické zvýšenie vedie ku pretrvávaniu abnormálnych hodnôt krvného tlaku a vyvoláva aj ireverzibilné cievne zmeny aj zmeny v glomeruloch, ktoré napokon vedú k fixovaniu hypertenzie citlivej na soľ [9]. Včasné objavenie sa hyperurikémie je spoľahlivým prediktorom neskoršieho rozvoja hypertenzie. Národný prieskum NHANES v USA ukázal, že hyperurikémia je nezávislým prediktorom kardiovaskulárnej mortality osôb nad 45 rokov, bez ohľadu na pohlavie, menopauzálny stav, liečbu diuretikami, prítomnosti kardiovaskulárneho ochorenia, alebo na rasové rozdiely [10].

Z realizovaných 8 prospektívnych štúdií vo vzťahu zvýšenej kyseliny močovej ku diabetes mellitus sa ukázalo na každé zvýšenie jej hladiny o 1 mg/dl relatívne riziko (RR: 1,06 (95% CI 1,04–1,07). Z veľkej medzinárodnej INTERHEART štúdie (realizovanej na všetkých kontinentoch sveta a v rôznych populáciách) vieme, že hladina kyseliny močovej koreluje s telesnou hmotnosťou, hyperurikémia je prítomná až u 80 % pacientov s metabolickým syndrómom a diabetes mellitus, je prítomná u 70 % pacientov s komorbiditami: hypertenziou a diabetes mellitus [11,12]. Vzťah hyperurikémie ku kardiovaskulárnym ochoreniam je teda dokázaný dostatočne a jednoznačne [13]. Hyperurikémia je spojená s endotelovou dysfunkciou a normalizácia jej hodnôt liečbou a kontrola a eliminácia ďalších rizikových faktorov jasne zlepšujú endotelovú funkciu [14,15].

Napokon je dôležité ešte uviesť škálu diferenciálnej diagnostiky. Diferenciálna diagnostika hyperurikémie, choroby a poruchy je veľmi rozsiahla. Obsahuje nasledovné:

• vaskulárne: dysfunkcia endotelu, ateroskleróza a všetky jej klasické rizikové faktory, metabolický syndróm, arterioloskleróza, diabetická makro- a mikroangiopatia, Mönckebergova medioskleróza (mediokalcinóza), vaskulitídy, chronická vénová choroba dolných končatín, flebotrombóza a tromboembolická choroba
• onkologické: zhubné nádory, malígne procesy a ich liečba
• choroby srdca: ischemická choroba srdca (všetky formy, vrátane akútnych koronárnych syndrómov, srdcové zlyhávanie)
• choroby mozgu: náhle mozgové cievne príhody a iné formy ischemickej choroby mozgu
• choroby obličiek: akútne a chronické glomerulonefritídy, tubulointersticiálne nefritídy vrátane dnavej nefropatie, urátová nefrolitiáza
• choroby pľúc: akútne respiračné infekcie, chronická respiračná insuficiencia
• choroby krvi: (trombofilné stavy, lymfoproliferatívne a myeloproliferatívne stavy, niektoré anémie
• endokrínne choroby: diabetes mellitus, hypotyreóza, hyperparatyreóza a hypoparatyreóza, diabetes insipidus
• choroby pohybového systému: arthritis urica, alkaptonúria, reumatoidná artritída, systémový lupus erythematosus
• choroby pečene: steatóza a cirhóza pečene, dyslipoproteinémie, lipidózy, glykogenózy, amyloidóza
• infekčné choroby: tuberkulóza, infekčná mononukleóza
• intoxikácie: mykointoxikácie (1. a 8. typ), otrava olovom, otrava metylalkoholom
• genetické poruchy: Downov syndróm, Leschov-Nyhanov syndróm
• iné: preeklampsia a eklampsia, dehydratácia, psoriáza, lieky: diuretiká, salicyláty, kyselina nikotínová, antituberkulotiká, cyklosporín

Záver

Patofyziologické vzťahy hyperurikémie sú veľmi komplexné a asociácie sú dokázané s kardiovaskulárnymi ochoreniami, hypertenziou, systémovým zápalom, zníženou vazodilatačnou odpoveďou ciev, proagregačným stavom, endotelovou dysfunkciou a oxidačným stresom.

prof. MUDr. Fedor Šimko, CSc., FESC

fedor.simko@fmed.uniba.sk

www.fmed.uniba.sk

Doručené do redakcie 17. 12. 2018

Prijaté po recenzii 20. 2. 2019