Farmakologická podpora kloubní chrupavky

Súhrn

Terapie osteoartrózy spočívá jak v symptomatické léčbě bolesti klasickými analgetiky, tak v možnosti podání chondroprotektiv. Ideální chondroprotektivum je schopné zpomalit zužování kloubní štěrbiny, chránit chondrocyty, a tím přispívat ke zlepšení biomechaniky chrupavky. Na trhu je celá řada látek deklarujících pozitivní vliv na funkci chrupavky, v tomto sdělení se zaměříme pouze na glukosamin a chondroitin, které tvoří základ většiny léčivých přípravků dostupných na trhu. Diskutována bude jednak základní farmakologie, ale i limity klinických hodnocení a praktické aspekty racionální terapie těmito léčivy.

Klíčová slova:

chondroprotektiva – glukosamin sulfát – chondroitin sulfát – léčba osteoartrózy

Úvod

Farmakologická léčba osteoartrózy spočívá v podávání klasických analgetik (neopioidní – paracetamol, nesteroidní antiflogistika, ale i opioidů – slabých i silných s ohledem na intenzitu bolestí), zároveň ale doporučené postupy zmiňují chondroprotektiva. Na trhu je v současné době dostupné nepřeberné množství léčivých přípravků a doplňků stravy s různými obsahy a poměry glukosaminu, chondroitinu, MSM a celé řady dalších látek v jedné tabletě. V rámci tohoto sdělení se zaměříme na farmakologii prvních dvou zmíněných léčiv, tedy glukosaminu a chondroitinu, která jsou, ať už jednotlivě, nebo společně, základem většiny přípravků.

Kloubní chrupavka: od fyziologie k farmakologii

Pro pochopení farmakologie uvedených chondroprotektiv nejprve zopakujeme základní stavbu kloubní chrupavky. Kloubní chrupavka je hyalinní chrupavka, silná přibližně 2–4 mm [1]. Chrupavka je tvořena chondrocyty a mezibuněčnou hmotou. Chondrocyty jako specializované, metabolicky aktivní složky chrupavky zaujímají pouhých 2–5% objemu, zbytek představuje mezibuněčná hmota. Ta je z více než poloviny tvořena vodou, zbytek tvoří organická složka – kolagenní vlákna, proteoglykany a další proteiny, enzymy [1]. Vzájemné uspořádání kolagenu a proteoglykanů je zodpovědné za základní vlastnosti chrupavky, a to flexibilitu, ale také odolnost, schopnost minimalizovat třecí koeficient [1]. Zároveň vzájemné uspořádání kolagenu a proteoglykanů není konzistentní v celém průřezu chrupavky – můžeme rozlišit čtyři horizontální zóny a v každé zóně pak tři základní oblasti v závislosti na vzdálenosti od chondrocytů [1]. Kolagen vytváří limitační síť, která omezuje prostor, jenž mohou proteoglykany vyplnit díky své roztažnosti (díky vysoké sulfataci proteoglykany vážou velké množství vody a právě díky limitující kolagenní síti nedochází k přílišnému bobtnání a ztrátě základní struktury a mechanických vlastností) [2]. Druhou základní funkcí relativně rigidní kolagenní sítě je zachování funkce chrupavky i v zátěži, kdy síť zamezuje přesunu proteoglykanů s navázanou tekutinou do míst s nižším tlakem, hovoříme o nízké tkáňové permeabilitě. Co se týká typů kolagenů zastoupených v hyalinních chrupavkách, je to především kolagen typu II, v minoritním množství pak kolagen typu IX a XI, který je díky svému uspořádání zodpovědný za stabilizaci vláken kolagenu II a interakci s proteoglykany [1].

Hyalinní chrupavky obsahují především agregované proteoglykany, konkrétně aggrekan. Proteoglykany jsou tvořeny, jak už název napovídá, proteinovým jádrem s navázanými glykosaminoglykany (chondroitin-sulfát, keratan-sulfát), přes spojovací protein jsou pak navázané na nosnou molekulu kyseliny hyaluronové. Na úrovni mikrostruktury lze pak tento komplex připodobnit kartáči na čištění lahví. Jak už bylo uvedeno výše, díky vysokému stupni sulfatace a negativnímu náboji jsou proteoglykany schopné vázat velké množství vody [2]. To má zcela zásadní význam pro výživu chrupavky.

Chrupavka není inervovaná ani vaskularizovaná, nemá ani lymfatické zásobení, čímž se dostáváme k otázce výživy kloubní chrupavky, ev. reparace, protože funkčnost chrupavky velmi úzce navazuje na zachování organizované architektury [1]. Výživa kloubní chrupavky je zajišťována přestupem živin ze synoviální tekutiny. Zásadní pro výživu chrupavky je tedy pohyb, kdy díky opakovaným kompresím a relaxacím dochází k pohybu tekutiny, a tedy i živin, z a do hmoty chrupavky. Z toho důvodu lze logicky očekávat limitovanou účinnost chondroprotektiv u pacienta s omezenou mobilitou.

Chondroprotektiva, SYSADOA, DMOADs

Z popisu stavby chrupavky vyplývá, že chondrocyty jsou dobře chráněny velkým množstvím extracelulární hmoty před vnějšími negativními vlivy. Při dlouhodobé či neúměrné zátěži nemusí být ochrana extracelulární matrix dostatečná, chondrocyty pak reaktivně uvolňují celou řadu proteolytických enzymů, jejichž vlivem dochází k destrukci extracelulární hmoty. Zároveň ale dochází i k posílení syntetických funkcí chondrocytů, zvyšuje se potřeba základních stavebních kamenů.

Kloubní výživa, chondroprotektiva, SYSADOA (symptomatic slow acting drugs of osteoartritis, tedy symptomaticky pomalu působící léky při osteoartróze), DMOADs (disease modifying osteoarthritis drugs, chorobu modifikující léčiva pro osteoartrózu), SMOADs (structure modifying osteoarthritis drugs, tedy strukturu modifikující léčiva osteoartrózy), to všechno jsou nadřazené názvy pro léčiva, jejichž hlavním cílem má být zpomalení progresivního zužování kloubní štěrbiny a zlepšení biomechaniky chrupavky ochranou chondrocytů [3]. V jednotlivých názvech skupin je pak viditelný posun v pohledu na základní léčebný cíl terapie osteoartrózy (chondrocentrický pohled, zánětlivé procesy, podíl dalších tkání) a ve vnímání mechanismu účinku a role léčiv [4]. Původní filozofií byl očekávaný benefit z pouhého přebytku prekurzorů (chondroitin sulfát jako základní stavební složka extracelulární matrix a glukosamin jako jeho prekurzor), postupně ale byla objevena zánětlivá komponenta, schopnost léčiv ovlivnit metabolismus chondrocytů a také zapojení všech tkání kloubu v osteoartróze. Odtud se pak dostáváme ke strukturu modifikujícím léčivům, kdy v porovnání s „chorobu modifikujícími léčivy“ tento název lépe postihuje diskrepanci mezi tíží osteoartrózy a symptomy popisovanými pacientem [4]. Jinými slovy strukturální změny mohou být mírněny účinkem léčiv, naproti tomu symptomy popisované pacientem mohou zůstat beze změn. Bolestivost u osteoartrózy nekoreluje s tíží rentgenového nálezu. Zároveň s ohledem na dostupné výsledky klinických hodnocení je pojem „chorobu modifikující“ v případě některých léčiv poněkud nadhodnocený [5].

Farmakologie glukosaminu a chondroitinu, možná rizika

Glukosamin je endogenní monosacharid s molekulovou hmotností 179 daltonů. Hlavní funkcí glukosaminu je podpora anabolické funkce – je limitujícím krokem syntézy proteoglykanů a glykosaminoglykanů, popisována je i antiflogistická aktivita [2]. Je třeba brát v úvahu, že efekty pozorované v preklinických testech jsou ale často dosaženy při plazmatických koncentracích, kterých u člověka nejsme schopni dosáhnout doporučovaným dávkováním [6]. Funkce stavebního kamene je ale neoddiskutovatelná.

Biologická dostupnost hydrofilní molekuly glukosaminu se po perorálním podání u člověka pohybuje jen okolo 40 % [7]. Vliv molekulové hmotnosti na neúplnou absorpci bude minimální, glukosamin je zároveň substrátem glukózových transportérů GLUT (především GLUT-2) [8]. Ve stolici se glukosamin objevuje pouze v jednotkách procent. Z uvedených údajů tedy vyplývá existence presystémové eliminace, která je zodpovědná za významnou redukci absorbované frakce [9]. Určitý vliv může mít i střevní mikroflóra [7].

Chondroitin sulfát je sulfonovaný glykosaminoglykan tvořený jednotkami D-glukuronové kyseliny a N-acetylgalaktosaminu, molekulová hmotnost se pohybuje v rozmezí 10–40 kDa, tedy zhruba o dva řády výše než u glukosaminu. V tomto případě tedy nízká biologická dostupnost po perorálním podání u člověka nepřekvapí. Při úvaze molekulové hmotnosti je zřejmé, že absorpce chondroitin sulfátu probíhá cestou paracelulárního transportu [7]. Efekt chondroitin sulfátu spočívá v inhibici mediátorů zodpovědných za degradaci extracelulární hmoty, výsledkem je tedy zpomalení jejího katabolismu, popisována je opět i protizánětlivá aktivita zprostředkovaná interakcí s povrchovými receptory chondrocytu [ 7].

Glukosamin i chondroitin jsou všeobecně dobře tolerované, popisovány bývají nežádoucí účinky na úrovni gastrointestinálního traktu [2, 10]. Zde je možná souvislost s přítomností sulfátové skupiny u obou léčiv. Řešením pak může být volba přípravku, ve kterém nejsou obě léčiva kombinována právě s cílem snížení obsahu sulfátů v jednotlivé dávce, ev. rozdělení jednotlivé dávky do více denních dávek.

Možné problémy týkající se glukosaminu představuje forma soli. Je třeba vnímat rozdíly mezi glukosamin sulfátem a glukosamin hydrochloridem, kdy právě druhý jmenovaný má jiný profil účinnosti [11]. Obecně kvalita klinických hodnocení chondroprotektiv je významným problémem, a to včetně častého zapojení výrobců v rámci sponzoringu klinických hodnocení, proto je nutné veškerá data o účinnosti důkladně přehodnocovat [2]. Jedním z takových nedostatků je i celková délka terapie – ve většině dnešních studií je délka terapie prodloužena na 6 měsíců, zatímco v klinické praxi je většinou doporučen intermitentní režim s vysazením po 2–3 měsících terapie [2]. Diskutabilní je pak i srovnatelnost efektu jedné denní dávky, obvykle 1500 mg, a třech denních dávek po 500 mg, a to s ohledem na farmakokineticko-farmakodynamické parametry a způsob distribuce glukosaminu do kloubní chrupavky. V neposlední řadě je třeba zmínit rozdíl mezi léčivým přípravkem a doplňkem stravy konkrétně v průkazu čistoty a obsahu léčiv.

Pozice chondroprotektiv v léčbě osteoatrózy

Obecným cílem léčiv osteoartrózy je vedle managementu bolesti modifikace a zpomalení degenerativních změn, stabilizace chrupavky a ochrana chondrocytů a ideálně i reparace lézí. Bohužel žádné z chondroprotektiv nesplňuje všechny uvedené cíle, neexistuje univerzální chondroprotektivum.

Zajímavé je sledovat vývoj doporučení k používání chondroprotektiv. Zatímco guidelines do roku 2010 doporučovaly jak glukosamin sulfát, tak chondroitin sulfát pro symptomatickou léčbu osteoartrózy kolene, a dokonce v některých z nich byl zmiňován strukturu modifikující efekt, s postupem času síla doporučení slábla až k doporučením s uvedením výrazů jako nejisté či nevhodné [11]. Nejde tak úplně o změnu podloženou výsledky nových, dobře designových klinických hodnocení, jako o změnu metodiky analýz [5, 11]. Podrobný rozbor dalších příčin je uveden v práci autorského kolektivu Cutolo a kol [11].

Přestože AAOS ve svých doporučených postupech rovněž říká, že máme dobrou evidenci pro limitovaný efekt chondroprotektiv, a ani glukosamin anichondroitin nedoporučují pro léčbu osteoartrózy kolene, resp. kyčle, je celá řada pacientů, u kterých po nasazení chondroprotektiv dojde k symptomatické úlevě [12, 13]. Chondroprotektiva mohou představovat alternativu k pravidelně užívaným analgetikům doprovázeným celou řadou nežádoucích účinků (gastrotoxicita, hepatotoxicita, kardiotoxicita, nefrotoxicita atd.). Zkratka SYSADOA v sobě skrývá slovo pomalý, naznačuje tedy opožděný nástup účinku chondroprotektiv oproti okamžitě působícím analgetikům. Na druhé straně je ale přetrvávající (carry over) efekt chondroprotektiv, symptomatická úleva i po vysazení terapie, kterou u klasických analgetik nepozorujeme. Díky dobrému bezpečnostnímu profilu chondroprotektiv se tedy možnou cestou pro jejich využití jeví použít je jako alternativu k pravidelnému systémovému podávání analgetik (paracetamolu, nesteroidních antiflogistik), ideálně v kombinaci s nefarmakologickými opatření (ortézy, hole...) a redukcí tělesné hmotnosti, kde je to vhodné [5, 14].

Závěr

V rámci racionality terapie chondroprotektivy je třeba počítat se zpožděným nástupem efektu a také možností neefektivity. Důležitým aspektem je také fyzická aktivita, resp. střídavé komprese a relaxace chrupavky. Je třeba jednak dostatečná délka terapie, především v kontextu finanční náročnosti těchto léčiv, jednak aktivní dozor při vyhodnocování efektu léčby, případně její ukončení při nedosažení požadované kontroly. V rámci tohoto typu terapie osteoartrózy funguje také nezanedbatelný placebo efekt, s nímž je opět třeba pracovat.

PharmDr. Jitka Rychlíčková, Ph.D.

e-mail: jitka.rychlickova@gmail.com

Promovala v roce 2012 na Farmaceutické fakultě Veterinární a farmaceutické univerzity v Brně. Poté pracovala na pozici klinického farmaceuta v Nemocnici Na Bulovce, na Ortopedické klinice a Interním oddělení. Od roku 2018 je zaměstnána na Oddělení klinické farmacie Ústavní lékárny Masarykova onkologického ústavu v Brně a ve Farmakologickém ústavu LF MU. V roce 2017 ukončila doktorský studijní program Bezpečnost a kvalita léčiv s prací na téma “Klinická farmacie v ortopedii” a v roce 2018 získala atestaci v oboru Klinická farmacie. Od roku 2013 je členkou České odborné společnosti klinické farmacie ČLS JEP, v letech 2014–2018 byla členkou revizní komise této společnosti.