Klinické studie I – Triton; Corona; Enhance

Výskyt primárního cíle a závažného krvácení (graf 1)

Z pohledu toho nejpřísnějšího, tedy úmrtí, došlo ve studii k 16 úmrtím více na prasugrel než na klopidogrel v souvislosti s krvácením, počet kardiovaskulárních úmrtí byla ale o 17 nižší při léčbě prasugrelem a celkově počet úmrtí byl o 9 nižší při léčbě prasugrelem: 188 (3,0 %) vs 197 (3,2 %), p = 0,64. Z dalších ukazatelů je třeba ještě zmínit trombózu ve stentu, která byla u 68 (1,1 %) nemocných léčených prasugrelem a u 142 (2,4 %) nemocných léčených klopidogrelem (p < 0,001).

Významné jsou i výsledky u podskupiny nemocných s diabetes mellitus, neboť zde byl ještě významnější prospěch s minimem nežádoucích účinků, výskyt krvácení byl dokonce o 0,1 % vyšší u nemocných léčených klopidogrelem (tab. 5).

Z dalších analýz podskupin je zajímavé, že nemocní nad 75 let a nemocní s hmotností pod 60 kg neměli z léčby prasugrelem větší prospěch, počet ischemických příhod byl stejný, naopak riziko krvácení stoupalo. Zajímavé je, že v prvních 3 dnech bylo riziko krvácení srovnatelné pro prasugrel i klopidogrel, v dlouhodobé léčbě však riziko krvácení nemocných léčených prasugrelem výrazně stoupalo.

Závěry

U nemocných s akutním koronárním syndromem, kteří byli indikováni k provedení PCI, byla léčba prasugrelem výrazně lepší ve snížení výskytu primárního cíle, ale spojena z větším rizikem krvácení, a proto celková mortalita byla v obou skupinách stejná.

Literatura:

Wiviot SD, Braunwald E, McCabe CH et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Eng J Med 2007; 357(20): 2078-2081.

CORONA

Rosuvastatin u starších nemocných se systolickým srdečním selháním
(Rosuvastatin in Older Patients with Systolic Heart Failure)

Studie Corona je první velkou dvojitě slepou studií, která si dala za cíl zjistit, jaký vliv má léčba statiny u nemocných se srdečním selháním. Základem byl fakt, že v mnohých studiích se statiny byli nemocní se srdečním selháním velmi často vyřazování, akutní koronární příhody nebyly časté a statiny se jevily jako rizikové léky pro srdeční selhání.

Do studie bylo zařazeno 5 011 pacientů starších 60 let, funkční klasifikace NYHA II-IV s ischemickým postižením funkce levé komory, kteří byli randomizováni na léčbu 10 mg rosuvastatinu nebo placebo. Primárním cílem bylo úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkt myokardu nebo nefatální CMP. Sekundární cíle zahrnovaly jakákoliv úmrtí, koronární příhody a hospitalizace. Charakteristika souboru je uvedena v tab. 6.

Pokles LDL-cholesterolu ve skupině s rosuvastatinem byl významný, stejně jako pokles HS-CRP (obojí p < 0,001). Během mediánu sledování, tj. 32,8 měsíců, se kompozitní primární cíl vyskytl u 692 (27,5 %) nemocných s rosuvastatinem a 732 (29,3 %) na placebu (HR 0,92; 95 % CI, 0,83 to 1,02; p = 0,12), co se týče úmrtí zemřelo 728 (28,9 %) nemocných s rosuvastatinem a 759 (30,3 %) na placebu (HR, 0.95; 95 % CI, 0,86 to 1,05; p = 0,31), nebyl také rozdíl ve výskytu koronárních příhod či kardiovaskulárního úmrtí. Ze sekundární cílů byl významný pokles hospitalizací z kardiovaskulárních příčin u nemocných s rosuvastatinem (2 193) oproti placebu (2 564) (p < 0,001) a pokles výskytu nefatálních CMP a IM ; rosuvastatin 9,0 % a placebo 10,6 % (p = 0,05). Nebyl pozorován významný podíl svalových postižení či jiných nežádoucích účinků po rosuvastatinu.

Celkové výsledky jsou shrnuty v tab. 7 a 8.

Závěry

Rosuvastatin nesnížil významně počet úmrtí z jakékoliv příčiny u nemocných starších 60 let se systolickým srdečním selháním, ale snížil počet kardiovaskulárních hospitalizací. I když ve studii nebyl dosažen pozitivní výsledek v primárních a sekundárních cílech, tak snížení hospitalizací lze interpretovat jako pozitivní výsledek včetně bezpečnosti léčby rosuvastatinem.

Literatura

Kjekshus J, Apetrei E, Barrios V et al. Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure. N Eng J Med 2007; 357(22): 2248-2261.

ENHANCE

Srovnání kombinace ezetimib a simvastatin oproti samostatnému simvastatinu na progresi aterosklerózy u familiární hypercholesterolemie
(Comparison of ezetimibe plus simvastatin versus simvastatin monotherapy on atherosclerosis progression in familial hypercholesterolemia: The Ezetimibe and Simvastatin in Hypercholesterolemia Enhances Atherosclerosis Regression ENHANCE trial)

Snížení lipidů statiny signifikantně snižuje riziko kardiovaskulárních příhod. Také je znám přídatný efekt ezetimibu, nového hypolipidemika, které snižuje vstřebávání cholesterolu střevní stěnou. Není zatím známo, zda-li, kromě významného snížení jak celkového, tak LDL-cholesterolu bude mít kombinace ezetimibu se statinem oproti samostatnému statinu vliv na poměr tloušťky intima-medie v karotickém povodí (CA IMT). Studie ENHANCE byla 2letá, mezinárodní, randomizovaná, dvojitě slepá uspořádaná k testování hypotézy, zda léčba hypercholesterolemie pomocí dvou komplementárních hypolipidemik (ezetimib + simvastatin) bude mít větší efekt na CA IMT než léčba samotným simvastatinem v monoterapii [1].

Do studie bylo zařazeno 720 nemocných s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (HFH), ve věku mezi 30–75 roky. Diagnóza musela být potvrzena buď genotypicky nebo klinicky (xantelazmata na šlachách, rodinný výskyt HFH) a musela být vyloučena sekundární příčina. Po placebové fázi, kdy hladina LDL-cholesterolu musela být nad 5,43 mmol/l byli nemocní randomizováni k léčbě kombinací ezetimibu (EZE) 10 mg a simvastatinu (SIM) 80 mg nebo pouhým simvastatinem (SIM) 80 mg s placebem. Ve studii byla použita metoda zjištění CA IMT pomocí B-mode sonografie karotického povodí, a to na 3 místech – vnitřní, bulbu a společné krkavici a též na stehenní tepně. Sledování bylo 2leté a jako primární cíl byla stanovena změna poměru tloušťky intima-medie na výše uvedených místech. Jako sekundární cíle byly sledovány: regrese AS plátu v karotidách, maximální změny CA IMT a řada dalších sonografických parametrů.

Po 2leté léčbě se primární cíl statisticky významné nezměnil, i když příznivější regrese poměru intima – media byla pozorována po samostatném SIM a překvapivě ne po kombinační léčbě. Ani v sekundárních ukazatelích nedošlo ke statisticky významným změnám. Po kombinační léčbě došlo k významnému poklesu LDL-cholesterolu. Co se týče nežádoucích účinků, došlo pouze 0,6 % po kombinaci a v 0,3 % po simvastatinu ke svalovým bolestem. Zvýšení transamináz na 3násobek normy bylo pouze v 2,8 % resp. 2,2 %, a kreatinkinázy 10x nad normu pouze v 1,1 % po kombinaci a 2,2 % po samotném simvastatinu.

Závěry

Studie ENHANCE zatím nebyla oficiálně publikovaná, předběžné výsledky byly zveřejněny na internetových stránkách [2] a bylo rozčarováním, že kombinace ezetimibu a simavastatinu (EZE a SIM) měla horší výsledky než samotný SIM. Nutno však dodat, že primární cíl byl pouze dán změnou sonografických parametrů a ne změnou mortality či morbidity. Je proto nutné počkat na výsledky studie IMPROVE-IT (nemocní po akutním koronárním syndromu), která dá jednoznačnou odpověď, zda-li kombinace EZE + SIM bude klinicky účinnější než samotné podání SIM.

Literatura

1. Kastelein JJ, Sager PT, de Groot E, Veltri E. Comparison of ezetimibe plus simvastatin versus simvastatin monotherapy on atherosclerosis progression in familial hypercholesterolemia: Design and Rationale of the Ezetimibe and Simvastatin in Hypercholesterolemia Enhances Atherosclerosis Regression (ENHANCE) trial. Amer Heart J 2005; 149(2) : 234-239.

2. Merck/Schering-Plough. Merck and Schering-Plough respond to issues raised about ENHANCE clinical trial [press release]. January 25, 2008.

http://www.sch-plough.com/schering_plough/news/release.jsp?releaseID=1100091

Práce byla podpořena VVZ MŠMT 0021 622 402

prof. MUDr. Jiří Vítovec,CSc., FESC

I. interní kardioangiologická klinika

LF MU a FN U sv. Anny v Brně

jiri.vitovec@fnusa.cz