Index kompatibility: Má své místo u pacientů po transplantaci srdce?

Súhrn

Na základě indexu kompatibility, běžně užívaného u renálních transplantací, jsme se pokusili vytipovat ty pacienty po transplantaci srdce, u kterých by vzhledem k řadě shod v HLA systému mohla být účinná imunosuprese dosažena nižší dávkou léků. Retrospektivně jsme analyzovali 182 konsekutivních pacientů transplantovaných v CKTCH Brno od ledna 2001 do dubna 2010. Podle indexu kompatibility byli arbitrárně rozděleni na skupinu A (83 pacientů) s indexem kompatibility 0–17 a skupinu B (99 pacientů) s indexem kompatibility 18–26. Zaznamenali jsme signifikantně nižší výskyt AR stupně 2 ve skupině A (p ≤ 0,05), výskyt stupně 3 byl v obou skupinách stejný. Počtem infekcí se obě skupiny nelišily, stejně jako výskytem nádorových onemocnění, který byl relativně nízký. Dlouhodobé přežívání bylo v obou skupinách podobné, s tendencí k lepšímu průběhu v období mezi druhým až pátým rokem po transplantaci ve prospěch skupiny A.

Klíčová slova:
index kompatibility – transplantace srdce – akutní celulární rejekce – infekce – nádory

Úvod

Celý život pacienta s transplantovaným orgánem je veden snahou o udržení křehké rovnováhy mezi rizikem rejekce na straně jedné a rizikem infekce, později malignity, na straně druhé. Silná imunosupresiva, která máme k dispozici, zredukovala výskyt těžších akutních rejekcí (AR) na minimum a jsme spíše postaveni před problém, že pacienti umírají s fungujícím transplantovaným orgánem na těžké infekce, eventuálně později na nádorová onemocnění. Na rozdíl od transplantací ledvin, kde je alokace orgánů prováděna důsledně podle jejich shody v HLA systému, je běžná praxe u srdečních transplantací alokovat orgány bez znalosti míry shod v HLA systému. Je to dáno jednak nedostatkem času, nedostatkem orgánů a v neposlední řadě i nedostatkem transplantovaných pacientů s vysokou shodou v HLA systému, která by nás mohla upozornit na lepší výsledky u takovýchto nemocných.

Metodika

Definice

Jako hranici jsme zvolili jednu neshodu v HLA-DR systému, jak je patrné z tab. 1. Tím se pacienti rozdělili na skupinu s indexem kompatibility (IK) 0–17 a s IK 18–26.

Soubor pacientů a sběr dat

Pomocí retrospektivní databázové analýzy jsme identifikovali 182 konsekutivních pacientů transplantovaných na našem pracovišti od 1/2001 do 4/2010. Podle IK byli arbitrárně rozděleni do dvou skupin. Skupina A (83 pacientů) s IK 0–17 a skupina B (99 pacientů) s IK 18–26. Všichni byli léčeni podle stejného imunosupresivního protokolu (daclizumab, resp. basiliximab, kalcineurinové inhibitory, mykofenolát mofetil a kortikosteroidy). Endomyokardiální biopsie byly prováděny podle standardního protokolu. Ze studie jsme vyřadili pouze děti (do 18 let), pacienty, u kterých byla provedena retransplantace, a pacienty, kteří byli před transplantací na mechanické srdeční podpoře.

Analýza dat a statistické zpracování

Kontinuální proměnné jsou vyjádřeny odchylkou ±, kategorické v procentech. K porovnání skupin byl použit Fischerův test a Studentův t-test, k porovnání kategorických dat byl použit chí-kvadrát. Za statisticky významnou je považována hodnota p ≤ 0,05. Přežívání bylo hodnoceno testem podle Kaplan-Meiera.

Výsledky

Klinický profil pacientů

V tab. 2 jsou uvedeny základní charakteristiky obou skupin příjemců a v tab. 3 je charakteristika příslušných dárců štěpu. Z tabulek je patrné, že ze základních údajů se skupiny příjemců lišily pouze v diagnóze vedoucí k transplantaci, ve skupině A byla nejčastější diagnózou dilatační kardiomyopatie (p ≤ 0,01), ve skupině B ischemická choroba srdeční. Příslušní dárci štěpů se nelišili v žádném z významných parametrů.

Akutní rejekce, infekce a nádorová onemocnění

Zaznamenali jsme signifikantně nižší výskyt AR stupně 2 ve skupině A (p ≤ 0,05), výskyt stupně 3 byl v obou skupinách stejný. Počtem infekcí, ani zastoupením jednotlivých typů infekce včetně aspergilové se obě skupiny ­nelišily (obr. 1, 2).

Nádorová onemocnění se v obou skupinách nevyskytovala příliš často, ve skupině A onemocněli tumorem tři pacienti, ve skupině B čtyři.

Přežívání pacientů

Jak ukazuje křivka přežívání podle ­Kaplan-Meiera, dlouhodobé přežívání bylo v obou skupinách podobné, s tendencí k lepšímu průběhu v období mezi druhým a pátým rokem po transplantaci ve prospěch skupiny A (graf 1).

Diskuze

Hlavním antigenním podnětem pro rejekci štěpu je HLA systém. T buňky rozpoznají geneticky určené HLA antigeny a iniciují imunitní odpověď proti cizím antigenům. Z tohoto důvodu je znalost shod v HLA systému v centru zájmu transplantologů všech orgánů.

V oblasti transplantace ledvin (TL) mají pacienti s vyšším stupněm shody v HLA systému lepší prognózu a lepší dlouhodobé přežívání [1,2]. Práce z poslední doby dokonce ukazují, že neshoda v oblasti HLA-DR je signifikantním rizikovým faktorem pro vznik non-hodgkinského lymfomu po TL a je rovněž významným faktorem přispívajícím k urychlenému rozvoji osteoporózy, vedoucímu k frakturám krčku femuru a tím výrazně zhoršujícím morbiditu po TL [3,4]. Poněkud rozdílná je situace v případě, že jsou současně transplantovány ledvina a slinivka břišní. Zde je dosaženo excelentních výsledků nezávisle na množství shod v HLA systému [5]. U samotné transplantace pankreatu při poměrně malých počtech pacientů je přijatelných výsledků dosaženo i při nízkém stupni HLA kompatibility [6].

V oblasti transplantací jater (TJ) nebyl prokázán vliv kompatibility HLA systému na lepší přežívání pacientů, i když je udáván nižší výskyt akutních rejekcí u pacientů více HLA kompatibilních [7,8]. Balan et al na souboru více než osmi set pacientů po TJ prokázali zhoršené přežívání v případě neshody na A lokusu a potvrdili známou skutečnost, že v případě shody v HLA systému je častější rekurence autoimunitních postižení jater a he­patitidy C v jaterním štěpu [9].

V oblasti plicních transplantací naopak bylo prokázáno lepší přežívání i nižší výskyt rejekcí u pacientů s dobrou shodou v HLA systému [10].

V letech 1987 až 1997 bylo publikováno několik článků zabývajících se touto problematikou ve vztahu k srdečním transplantacím [11–15]. Výsledky však byly kontroverzní. Zatímco práce Opelze, Yacouba, Smitha a Taylora potvrdily výsledky u ledvinných transplantací, práce ­Mascarettiho a Sheldona naopak neukázaly vliv HLA shod na prognózu pacientů ve smyslu zlepšeného přežívání a nižšího výskytu komplikací po TS.

Snad nejrozsáhlejší analýzu vlivu HLA kompatibility na potransplantační průběh u ledvin, jater a srdce provedli Opelz et al [16]. Retrospektivní analýze podrobili celkem 150 000 pacientů transplantovaných v různých centrech v období od 1987 do 1997 a závěry z této rozsáhlé studie byly poměrně jednoznačné. Prokázáno bylo výrazně lepší přežívání ledvinných a srdečních štěpů v případě dobré shody v HLA, naopak nebyl prokázán vliv shody HLA na přežívání jaterních štěpů.

Naše výsledky jsou někde na rozhraní prací všech těchto autorů. Prokázali jsme statisticky významně nižší výskyt akutních rejekcí grade 2 u pacientů s větším počtem shod v HLA systému, ale (zřejmě pro nízký výskyt) nebyl prokázán signifikantní rozdíl u rejekcí stupně 3. Rozdíl v přežívání v obou skupinách nebyl statisticky významný, ale při sledování průběhu Kaplan-Meierových křivek je jasně patrné, že zejména kolem čtvrtého roku od TS jsou na tom pacienti s lepším indexem kompatibility zřetelně lépe.

Závěr

Z našich pilotních výsledků je patrný potenciál použití indexu kompatibility ke stratifikaci pacientů po TS a k následné úpravě intenzity imunosuprese. Je potřeba dalších studií s větším počtem nemocných k potvrzení těchto závěrů. V případě, že by bylo možné na základě zhodnocení imunologické podobnosti snížit dávku imunosupresiv bez rizika zvýšené četnosti AR, lze předpokládat u těchto nemocných nižší četnost infekčních a možná i onkologických komorbidit.

Doručeno do redakce 30. 11. 2010
Přijato po recenzi 20. 12. 2010

MUDr. Helena Bedáňová, Ph.D.
MUDr. Jiří Ondrášek
prof. MUDr. Jan Černý, CSc.
doc. MUDr. Petr Němec, CSc.
CKTCH Brno
h.bedanova@seznam.cz