Troponin jako prognostický rizikový faktor u pacientů hospitalizovaných pro akutní dekompenzaci chronického systolického srdečního selhání

Súhrn

Úvod:
Význam stanovení srdečních troponinů je spojován zejména s diagnostikou akutních koronárních syndromů. V poslední době se množí důkazy o významu stanovení kardioenzymů jakožto markeru myokardiálního poškození také u akutního srdečního selhání. Elevace srdečních troponinů ukazuje na přítomnost poškození či smrti myocytů, která je považována za hlavní mechanizmus rozvoje myokardiální dysfunkce a akutní dekompenzace srdečního selhání. Současné doporučené postupy pro diagnostiku a léčbu akutního srdečního selhání rutinní vyšetřování troponinu nezmiňují, nicméně recentně publikovaná data poukazují na význam vyšetření srdečních troponinů jakožto užitečného prognostického ukazatele pro rizikovou stratifikaci pacientů, a to u pacientů jak s ischemickým, tak neischemickým původem srdečního selhání.

Cíl:
Zjistit incidenci pozitivity troponinu T u pacientů hospitalizovaných pro akutní dekompenzaci chronického systolického srdečního selhání bez průkazu akutního koronárního syndromu dle guidelines ČKS, a dále zda má pozitivita troponinu T kromě vlivu na krátkodobou mortalitu také vztah k dlouhodobé prognóze těchto pacientů.

Metodika:
Prospektivní monocentrická studie se zaměřením na neinvazivní prognostické markery u akutního srdečního selhání, troponin T stanovován při přijetí s kontrolním vyšetřením po 12 hod. Soubor: 55 pacientů, 71 % mužů, 29 % žen, věk 68 let, body mass index 27,4 kg/m², etiologie chronického srdečního selhání – 73 % ischemická choroba srdeční, 15 % dilatační kardiomyopatie, 12 % ostatní, NYHA anamnesticky dlouhodobě I/II/III – 32,7/56,4/10,9 %, při přijetí – otoky dolních končetin 49,1 %, chrůpky na plicích 87,3 %, ortopnoe 58,2 %, BNP při přijetí 1 090 pg/ml, při propuštění 429 pg/ml, ejekční frakce levé komory 27,0 %, délka hospitalizace 10 dnů.

Výsledky:
Troponin T pozitivní u 45 (81,8 %) pacientů, troponin T negativní u 10 (10,2 %) pacientů. Maximální hodnota troponinu T je pozitivní rizikový faktor pro celkovou (p = 0,032) i kardiovaskulární (p = 0,029) mortalitu. Cut-off hodnota pro riziko úmrtí pacienta 0,03 µg/l (follow-up 17 měsíců).

Závěr:
U většiny pacientů hospitalizovaných pro akutní dekompenzaci chronického systolického selhání jsme prokázali zvýšení troponinu T, pozitivita troponinu je cenným markerem pro odhad prognózy pacientů a jejich rizikovou stratifikaci.

Klíčová slova:
srdeční selhání – prognóza – troponin – natriuretické peptidy

Úvod

Význam stanovení srdečních troponinů je spojován zejména s diagnostikou akutních koronárních syndromů. Elevaci kardiospecifických enzymů (v současnosti především izoenzymu troponinu T, jehož metodika stanovení je standardizovaná, a výsledky jsou tak do jisté míry srovnatelné mezi jednotlivými pracovišti) jakožto markeru myokar­diálního poškození však můžeme pozorovat i v jiných klinických situacích. Mezi nejčastější příčiny patří např. myokarditida, plicní embolie, tachyarytmie či tako-tsubo kardiomyopatie, často diskutované jsou také nekardiální příčiny zvýšení hladin srdečních troponinů, jako např. těžší renální selhání, cévní mozkové příhody či septické stavy. V poslední době se množí důkazy o významu stanovení kardioenzymů jakožto markeru myokardiálního poškození také u akutního srdečního selhání. Elevace srdečních troponinů ukazuje na přítomnost poškození či smrti myocytů, která je považována za hlavní mechanizmus rozvoje myokar­diální dysfunkce a akutní dekompenzace srdečního selhání. V patofyziologii těchto dějů hrají hlavní roli zejména excesivní adrenergní stimulace prostřednictvím reninu, angiotenzinu či aldosteronu, endotelinové signální dráhy, zánětlivé cytokiny, oxidativní stres, poruchy kalciového metabolizmu kardiomyocytů a mikrovaskulární ischemie [1,2]. Současné doporučené postupy pro diagnostiku a léčbu akutního srdečního selhání rutinní vyšetřování troponinu nezmiňují, nicméně recentně publikovaná data poukazují na význam vyšetření srdečních troponinů jakožto užitečného prognostického ukazatele pro rizikovou stratifikaci pacientů [3]. Tato pozorování jsou shodná u pacientů jak s ischemickým, tak neischemickým původem srdečního selhání [4] a je zřejmé, že i u akutně dekompenzovaných neischemických kardiomyopatií si stanovení troponinů zachovává svou prognostickou roli.

Cíl

Zjistit incidenci pozitivity troponinu T u pacientů hospitalizovaných pro akutní dekompenzaci chronického systolického srdečního selhání bez průkazu akutního koronárního syndromu dle guidelines ČKS, a dále zda má pozitivita troponinu T kromě vlivu na krátkodobou mortalitu také vztah k dlouhodobé prognóze těchto pacientů.

Metodika

Studie je součástí rozsáhlejšího projektu zkoumajícího možné prognostické faktory u pacientů hospitalizovaných pro akutní dekompenzaci již známého chronického systolického srdečního selhání, a to zejména některá laboratorní vyšetření, echokardiografické parametry a neinvazivní analýzu pulzové vlny. Do studie byli, po podpisu informovaného souhlasu, zařazeni všichni pacienti starší 18 let přijatí na Interní kardiologickou kliniku Fakultní nemocnice Brno s diagnózou akutní dekompenzace chronického systolického srdečního selhání, splňující diagnostická kritéria Evropské kardiologické společnosti z roku 2005. Anamnéza chronického srdečního selhání musela být delší než tři měsíce a pacienti museli mít ejekční frakci levé komory (EF LK) < 45 % (měřeno v průběhu posledních šesti měsíců). Mezi vyřazovací kritéria patřily především akutní koronární syndrom, pravostranné srdeční selhání zapříčiněné primárně plicním onemocněním, anamnéza transplantace srdce, nestabilní angina pectoris nebo onemocnění koronárních tepen pravděpodobně vyžadující kardiochirurgickou revaskularizaci myokardu (CABG) nebo perkutánní koronární intervenci (PCI) před zařazením, anamnéza nebo přítomnost jakéhokoli jiného onemocnění s prognózou přežití méně než tři roky, přítomnost hemodynamicky signifikantní mitrální stenózy nebo mitrální regurgitace kromě mitrální regurgitace způsobené sekundárně dilatací levé komory, přítomnost hemodynamicky významné aortální stenózy, hemodynamicky významné obstrukce výtokového traktu levé komory a nespolupráce pacienta.

Pacienti podstoupili kompletní klinické (anamnéza, objektivní vyšetření, základní fyzikální měření) a biochemické vyšetření včetně stanovení natriuretických peptidů. U části pacientů byla vyšetřena i plazmatická hladina troponinu T po přijetí s kontrolním vyšetřením za 12 hod. Za hospitalizace bylo prováděno běžné klinické vyšetření včetně základních fyzikálních měření a nutných laboratorních vyšetření a pacienti byli monitorováni a léčeni dle standardů péče o nemocné s akutním srdečním selháním a dle aktuální potřeby. V den přijetí bylo nemocným provedeno elektrokardiografické vyšetření (EKG) a rentgen (RTG) hrudníku. Klidové transtorakální echokardiografické vyšetření bylo prováděno na přístroji GE Healthcare Vivid 7 sondou M4S ze standardních projekcí (parasternální dlouhá a krátká osa, apikální dvou- a čtyřdutinová, subxifoidální) po stabilizaci stavu před propuštěním nemocného do domácí péče. Průměrné hodnoty byly kalkulovány ze tří měření. Ke kalkulaci ejekční frakce levé komory byla využita metoda sumace disků, označovaná jako Simpsonova formule. U každého pacienta byla taktéž zaznamenána veškerá terapie od přijetí až po propuštění. Stanovení troponinu T probíhalo v certifikované centrální laboratoři FN Brno. Ke stanovení troponinu T bylo využito analyzátorů Elecsys firmy Roche. Odběr žilní krve byl součástí běžných odběrů v rámci hospitalizace a byl prováděn za standardních podmínek z kubitální žíly. Pacienti, kteří byli ochotni a schopni pravidelně docházet na kontroly, byli dále sledováni v naší ambulanci srdečního selhání. Informace o eventuálním úmrtí a jeho příčině u nesledovaných pacientů byla získána z databáze ÚZIS.

Získaná data byla statisticky vyhodnocena v Institutu biostatistiky a analýz Masarykovy Univerzity Brno. Pro popis celého datového souboru jsme použili základní deskriptivní statistiku; spojité parametry jsme popsali me­diánem a 5. a 95. percentilem, kategoriální parametry absolutním a relativním počtem. V základním popisu všech parametrů jsme sledovali rozdíly mezi pohlavím, tento rozdíl jsme testovali u spojitých parametrů pomocí Mann-Whitney U testu a u kategoriálních parametrů Fisherovým přesným testem. Pro hodnocení rizika dlouhodobé mortality jsme sledovaný parametr rozdělili jednak dle mediánu, jednak jsme aplikovali časově závislou ROC křivku pro definici cut-off hodnoty. Následně jsme vztah rizikového parametru k přežití pacientů hodnotili pomocí hazard ratia (HR) vytvořeného pomocí Coxova modelu proporcionálních rizik. Ke statistickému zpracování dat byl využit software SPSS 18.0.2 a Statistica 9.1.

Studie byla schválena Etickou komisí Fakultní nemocnice Brno.

Charakteristika souboru

Do celého projektu bylo celkem zařazeno 130 pa­cientů, hladiny troponinů včetně kontrolního odběru po 12 hod byly vyšetřeny u podskupiny 55 pacientů, z nichž bylo 39 mužů a 16 žen (71 % mužů, 29 % žen). Základní charakteristika souboru včetně rozdílů mezi muži a ženami je uvedena v tab. 1 a 2. Všichni nemocní v našem souboru měli systolickou dysfunkci levé komory (tab. 4). Na vstupním RTG hrudníku jsme nalezli u více než 85 % nemocných známky městnání v malém oběhu a u více než poloviny nemocných fluidotorax. Přibližně polovina nemocných měla při přijetí otoky dolních končetin a více než 87 % jich mělo klinické známky městnání na plicích. Ortopnoi udávala více než polovina nemocných. Mezi nejčastější komorbidity (tab. 3) patřily hypertenze, diabetes mellitus 2. typu a hyperlipoproteinemie, nezanedbatelný je i poměrně vysoký výskyt fibrilace síní. Ta se v našem souboru častěji vyskytovala u žen, ženy měly také častější renální insuficienci. V etiologii chronického srdečního selhání převažuje ischemická choroba srdeční (73 %) nad dilatační kardiomyopatií (15 %) a ostatními příčinami (kardiomyopatie toxická, prozánětlivá). Biochemické charakteristiky pacientů ukazuje tab. 5. Kromě rozdílu v koncentraci hemoglobinu jsme nenalezli žádný další významný rozdíl v uvedených biochemických parametrech mezi muži a ženami. Za hospitalizace jsme u pacientů zaznamenali statisticky významný pokles BNP (p < 0,001). Většina nemocných (75 %) měla dlouhodobě zavedenou léčbu blokátory renin-angiotenzin-aldosteronového systému (RAAS) a 60 % betablokátory (tab. 6). Při propuštění se zastoupení těchto lékových skupin mírně zvýšilo. Statisticky významně ale narostl počet pacientů léčených kličkovými diuretiky a antagonisty aldosteronu. I přes fakt, že jakoukoli formou fibrilace síní trpí více než 40 % nemocných v našem souboru, je jen 20 % pacientů léčeno perorální antikoagulační terapií. Průměrná doba hospitalizace byla 10 dní. V tab. 7 (a–c) a 8 je uvedena vybraná farmakologická i nefarmakologická terapie za hospitalizace. Většina nemocných byla v průběhu hospitalizace léčena kličkovými i.v. di­-uretiky, délku jejich podávání a kumulativní dávku ukazuje tab. 7c. Z pozitivně inotropních léků byl v léčbě akutní dekompenzace chronického srdečního selhání nejvíce využíván dobutamin. Umělou plicní ventilací (invazivní a neinvazivní) bylo léčeno 11 % nemocných. U většiny nemocných (76 %) bylo dominantním klinickým obrazem levostranné srdeční selhání dozadu, přibližně u poloviny nemocných byl dle Killip/Forresterovy klasifikace vyhodnocen plicní edém. Mezi nejčastější komplikace za hospitalizace patřila infekce, zejména respirační.

Výsledky

Z celkového počtu 55 pacientů, u kterých byla stanovena hodnota troponinu T po přijetí s kontrolním vyšetřením po 12 hod, jsme detekovali pozitivní hodnotu u 45 pacientů, jen 10 pacientů mělo hodnotu troponinu T negativní (tab. 10). Pacienti s negativním troponinem měli oproti skupině s pozitivní hodnotou lepší dlouhodobé přežívání, pozitivní hodnota troponinu negativně ovlivňovala dlouhodobou kardiovaskulární i celkovoumortalitu (tab. 11a, b). U jednotlivých pacientů jsme hodnotili jednoleté a dvouleté přežívání, přičemž průměrná délka sledování byla dosud 17 měsíců (tab. 13). Dle mortalitní analýzy byla hraniční (cut-off) hodnota troponinu T pro odhad prognózy pacientů stanovena na 0,03 µg/l, hazard ratio bylo generováno pomocí Coxova modelu proporcio­nálních rizik. Křivku kumulativního přežití demonstruje graf 1. Z celkového počtu 55 pacientů během sledování zemřelo 16 nemocných, vztah vyšší mortality a pozitivity troponinu nebyl výrazněji asociován s ischemickým původem srdečního selhání oproti pacientům bez anamnézy ICHS (tab. 15).

Diskuze

Počet pacientů se srdečním selháním neustále narůstá a zejména v poslední době patří dekompenzace srdečního selhání mezi nejčastější příčiny hospitalizací. Přibližně polovina nemocných s akutním srdečním selháním je do jednoho roku rehospitalizována a do jednoho roku umírá až polovina nemocných hospitalizovaných pro srdeční selhání [5]. Pro optimalizaci péče o nemocné s akutním srdečním selháním jsou tedy velmi důležité stanovení jejich prognózy a riziková stratifikace. Naše studie má v budoucnu při dostatečně dlouhém sledování (follow-up) za cíl identifikovat nejvýznamnější neinvazivní prognostické ukazatele a vytvořit model kombinující tyto parametry k co nejpřesnější identifikaci nemocných ohrožených nepříznivým průběhem onemocnění.

Mezi často zkoumané biochemické markery, které mají vztah k dlouhodobému přežívání pacientů se srdečním selháním, patří zejména natriuretické peptidy, nicméně prognostický význam stanovování srdečních troponinů se s ohledem na recentně publikované studie zdá být neméně důležitý. Existuje řada prací, které poukazují především na vztah pozitivity troponinu k hospitalizační, tedy krátkodobé mortalitě. V největším americkém registru pacientů hospitalizovaných pro srdeční selhání ADHERE měli pacienti s pozitivním troponinem vyšší hospitalizační mortalitu, delší dobu hospitalizace a vyžadovali větší množství nitrátů a inotropik. Naopak pacienti s negativním troponinem měli krátkodobou mortalitu o dvě třetiny nižší [2]. Zajímavým faktem je, že skupina s ischemickým i neischemickým srdečním selháním byla jak v pozitivitě troponinu, tak ve vztahu jeho pozitivity k mortalitě zcela srovnatelná. Dle závěrů studie BASEL by na pacienty s akutním srdečním selháním a pozitivitou troponinu mělo být primárně nahlíženo jako na více rizikové a měli by být také intenzivněji monitorováni a léčeni [6]. Ve studii EFFECT se pozitivní hodnota troponinu také projevila jako predikátor krátkodobé mortality [7]. Dle některých dalších studií umožňuje troponin T (případně v kombinaci s hladinou natriuretických peptidů) pacienty stratifikovat na nízce, středně a vysoce rizikové stran úmrtí za hospitalizace [8]. Současně bylo zjištěno, že určitou prognostickou informaci by mohlo poskytnout také rutinní vyšetřování troponinu po terapii dekompenzovaného srdečního selhání – hladiny troponinu poklesly pod diagnostickou mez u pacientů, kteří po léčbě vykazovali zlepšení, naopak zůstaly zvýšené u těch, kteří časně zmírali na refrakterní srdeční selhání [9]. V randomizované studii VAL-Heft zahrnující více než 4 000 pacientů se srdečním selháním byly u dlouhodobě klinicky stabilních pacientů pozorovány také stabilně nízké či negativní hodnoty srdečních troponinů. Obdobně jako v jiných studiích nebyla pozitivita troponinu asociována s ischemickým původem srdečního selhání. Ačkoli hodnoty troponinů byly průměrně o něco vyšší u pacientů s renálním selháním, nezdá se, že by horší průběh onemocnění mohl být přisuzován pouze zvýšení incidence renální insuficience a nejpravděpodobnějším vysvětlením je zřejmě pokračující poškození kardiomyocytů u srdečního selhání [4,10]. Asociaci elevace srdečních troponinů a zvýšené hospitalizační mortality potvrzují i výsledky finské studie FINN-AKVA, nepoměrně méně je však tato souvislost vyjádřena u podskupiny pacientů s de novo srdečním selháním [11].

Jak již bylo zmíněno, v souvislosti s prognózou srdečního selhání je často diskutován význam stanovení natriuretických peptidů. Hodnota jejich zvýšení a míra kardiální dekompenzace bývají přímo úměrné, nicméně studie zkoumající postup optimalizace léčby srdečního selhání podle hladin BNP (BNP-guided therapy) přinesla spíše rozpačité výsledky [4]. Zda může do budoucna roli biomarkeru ovlivňujícího management léčby akutní dekompenzace srdečního selhání převzít troponin T, zůstává zatím nejasné. Posuzování hladin troponinu v kombinaci s hladinami BNP je další důležitou oblastí, která je nyní předmětem četných výzkumů, nicméně je zřejmé, že prognostický význam troponinu T je do jisté míry na BNP nezávislý [12,13]. V registru ADHERE pro každou hodnotu BNP pozitivní hodnota troponinu až třikrát zvyšovala hospitalizační mortalitu [13]. Zjištěné závěry ohledně vyšetřování srdečních troponinů a natriuretických peptidů svědčí o určité univerzálnosti těchto biomarkerů – zatímco BNP jakožto marker srdečního selhání je považován za prognostický prediktor u akutního koronárního syndromu [14–16], troponin jakožto marker AKS se zdá být využitelný pro odhad prognózy u pacientů se srdečním selháním. Vzhledem k primárnímu využití stanovování troponinů u akutního koronárního syndromu jsou výsledky často posuzovány dichotomicky (pozitivní – negativní), se zvyšující se citlivostí a přesností laboratorních metod by však na hodnotu srdečních troponinů mělo být nahlíženo zejména u pacientů se srdečním selháním jako na kontinuální proměnnou, podobně jako v případě vyšetřování BNP [1]. Ve studiích s ambulantními pacienty se stabilním srdečním selháním měli ti s nejvyššími hodnotami troponinu také nejhorší prognózu a v souladu s tím změny hladiny troponinu také znamenaly změnu v úrovni kardiovaskulárního rizika [17]. Proporcionální zvýšení kardiovaskulárního rizika pacientů s akutním srdečním selháním vzhledem k absolutní hodnotě elevace troponinu potvrzují i závěry studie FINN-AKVA [11]. Přestože jsme si vědomi omezené velikosti našeho souboru a značně asymetrického rozdělení obou skupin pacientů dle hodnoty zvýšení troponinu T, naše výsledky potvrzují vysokou incidenci elevace srdečních troponinů u akutní dekompenzace chronického systolického srdečního selhání bez ohledu na jeho etiologii a naznačují nepříznivý vztah těchto nálezů nejen ke krátkodobé, ale i dlouhodobé mortalitě při víceletém sledování. Na základě dříve publikovaných dat i na základě našich pozorování lze tedy doporučit rutinní vyšetřování srdečních troponinů u pacientů s dekompenzovaným systolickým srdečním selháním, a to i při absenci podezření na akutní koronární syndrom či při již dříve prokázaném neischemickém původu srdečního selhání.

Závěr

U většiny pacientů hospitalizovaných pro akutní dekompenzaci chronického systolického srdečního selhání jsme kromě obvyklého zvýšení natriuretických peptidů prokázali také zvýšení troponinu T. Troponin T je v klinické praxi využíván zejména v diagnostice akutního koronárního syndromu, ale je i cenným prognostickým markerem u akutní dekompenzace chronického systolického srdečního selhání a umožňuje časnou rizikovou stratifikaci. Tento svůj význam si ve srovnatelné míře zachovává také u pacientů s neischemickým původem srdečního selhání.

Podpořeno grantem IGA MZ ČR 10422-3/2009.

Použité zkratky

ACE-I – inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu,

AKS – akutní koronární syndrom,

AP CCS – angina pectoris dle Canadian Cardiac Society,

ARB – blokátor receptoru 1 pro angiotenzin II,

ASA – kyselina acetylsalicylová,

BB – betablokátor,

BMI – body mass index,

BNP – B-typ natriuretického peptidu,

CAA DHP – blokátor kalciového kanálu dihydropyridinového typu,

CAA NDHP – blokátor kalciového kanálu non-dihydropyridinového typu,

CABG – coronary artery bypass graft,

CHOPN – chronická obstrukční bronchopulmonální nemoc,

CHRI – chronická renální insuficience,

COM – cévní onemocnění mozku,

CRP – C-reaktivní protein,

CRT-D – biventrikulární kardiostimulátor + ICD,

CRT-P – biventrikulární kardiostimulátor,

DKK – dolní končetiny,

DKMP – dilatační kardio­myopatie,

DM – diabetes mellitus,

EF LK – ejekční frakce levé komory,

EKG – elektrokardiografické vyšetření,

Hb – hemoglobin,

HCTH – hydro­chlorothiazid,

HD/CVVH – hemodialýza/kontinuální veno-venozní hemofiltrace,

HDL – high density lipoprotein,

HPLP – hyperlipoproteinemie,

ICD – implantabilní kardioverter-defibrilátor,

ICHDKK – ischemická choroba dolních končetin,

ICHS – ischemická choroba srdeční,

IM – infarkt myokardu,

LDL – low density lipoprotein,

LK – levá komora,

NIV – neinvazivní umělá plicní ventilace,

NYHA – New York Heart Association klasifikace,

PCI – perkutánní koronární intervence,

PM – pacemaker (kardiostimulátor),

RAAS – renin-angiotenzin aldosteronový systém,

RTG – rentgen,

SD – směrodatná odchylka,

TF – tepová frekvence,

TG – triglyceridy,

dTK – diastolický krevní tlak,

sTK – systolický krevní tlak,

UPV – invazivní umělá plicní ventilace

Doručeno do redakce 11. 6. 2012

Přijato po recenzi 4. 7. 2012

MUDr. Roman Štípal jr.¹

MUDr. Ondřej Ludka, Ph.D.^1–3

MUDr. Viktor Musil¹

MUDr. Zbyněk Pozdíšek, Ph.D.⁴

RNDr. Jiří Jarkovský, Ph.D.⁵

prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc.^1,2,3

¹ Interní kardiologická klinika, FN Brno

² ICRC, Brno

³ LF MU Brno

⁴ Kardiochirurgická klinika, FN Olomouc

⁵ IBA, MU Brno

romanstipal@yahoo.com