Betablokátory, které nejméně negativně ovlivňují kardiorespirační zdatnost u zdravých osob

Súhrn

Pohybová aktivita patří k základním preventivním a léčebným postupům v kardiologii. Správné nastavení pohybové aktivity je základem pro zvýšení compliance pacienta a účinku terapie. Některé léky mohou ale ovlivňovat tělesnou zdatnost a výkonnost pacienta. Mezi takové patří zejména betablokátory, které se používají u pacientů s ischemickou chorobou srdeční, srdečním selháním, hypertenzí a dalšími chorobami. Cílem tohoto literárního přehledu bylo přinést informaci o tom, které betablokátory (případně jejich formy) nejméně negativně ovlivňují kardiorespirační zdatnost zdravých osob.

Metodika:
Review otázka „Které betablokátory nejméně negativně ovlivňují kardiorespirační zdatnost u zdravých osob?“ byla vytvořena pomocí nástroje PICO a klíčová slova v PICO byla použita pro vyhledávací strategii, upravena podle odborných termínů a tezaurů použitých databází. Zkoumání bylo provedeno v květnu 2015 s použitím databází Ovid Medline, Embase a Cinahl. Relevance studií byla hodnocena dvěma nezávislými hodnotiteli.

Výsledky:
Bylo nalezeno 842 záznamů v Ovid Medline, 1 174 v Embase a pět v databázi Cinahl (celkem 2 021). Bylo vyloučeno 417 duplikátů. Bylo nalezeno pět relevantních studií, které celkem u 64 zdravých osob srovnávaly účinek podání nejméně dvou různých betablokátorů na zátěžové kardiorespirační parametry. Z těchto studií pouze jedna hodnotila vliv podání betablokátorů na maximální (peak) spotřebu kyslíku.

Závěr:
Podle hodnocených studií vykazuje nejlepší kombinaci vlastností s nejmenším ovlivněním kardiorespirační zdatnosti u zdravých osob carvediol a nebivolol.

Klíčová slova:
betablokátory – pohybová aktivita – ovlivnění kardiorespirační zdatnosti

Úvod

Betablokátory patří již léta k základním pilířům léčby nejrůznějších srdečních onemocnění. Jedná se o velmi různorodou skupinu, do které jsou zařazeny látky s různým farmakokinetickým a farmakodynamickým účinkem, vlastnostmi jako je lipofilita, hydrofilita, doba účinku, vnitřní sympatomimetická aktivita, vazodilatace a vliv na metabolizmus. V poslední době se objevují četné studie, které zpochybňují některé dříve uváděné indikace jejich podání [1]. Mezi nejčastější otázky, které se řeší, je jejich podání u pacientů s hypertenzí, vzhledem k tomu, že řada studií prokázala, že betablokátory jsou v léčbě hypertenze méně účinné než jiné preparáty [2]. Podle platných evropských guidelines se betablokátory stále považují za lék první volby [3], ale některé odborné společnosti, jako např. kanadská, je doporučují jako lék první volby pouze u mladších pacientů pod 60 let [2]. Otázkou je také, jaké preparáty vzhledem k jejich různému účinku použít. V poslední době se objevily nové preparáty, které mají menší nežádoucí účinky, jako je např. zhoršení glukózové tolerance, aterogenní dyslipidemie nebo nárůst hmotnosti, a mají i příznivější vliv na metabolické parametry anebo centrální krevní tlak [2]. V neposlední řadě má mnoho preparátů různé formy podání, a tak se jejich účinek může lišit i vzhledem k této vlastnosti.

Pohybová aktivita patří k základním preventivním opatřením ke snížení vzniku kardiovaskulárních onemocnění [4]. Kardiorespirační zdatnost hodnocená pomocí aerobní respirační kapacity je jedním z nejlepších parametrů predikce mortality [5]. Podání betablokátorů může snížit kardiorespirační zdatnost [6], jak prokázaly některé starší studie, napří. studie s propranololem a atenololem [7] nebo atenololem a nadololem [8]. V době nových preparátů je otázkou, který betablokátor a v jaké formě nejméně ovlivňuje tento parametr.

Cílem tohoto literárního přehledu je zjistit, které betablokátory (případně jejich formy) nejméně negativně ovlivňují kardiorespirační zdatnost zdravých osob.

Metodika

Review otázka „Které betablokátory nejméně negativně ovlivňují kardiorespirační zdatnost u zdravých osob?“ byla vytvořena pomocí nástroje PICO. Vylučovací a zahrnovací kritéria byla stanovena podle formátu PICO [9,10].

Zahrnující kritéria

P (populace/problém/pacient) – dospělý, 18–99 let, bez rozdílu pohlaví, bez onemocnění.

I (intervence) – farmakologická léčba pomocí betablokátorů (propranolol, metipranolol, nadolol, sotalol, pindolol, bopindolol, betaxolol, atenolol, metoprolol, bisoprolol, nebivolol, talinolol, esmolol, acebutolol, celiprolol a alfabeta carvedilol).

C (comparison/komparace) – s jiným druhem betablokátoru.

O (outcome/výstup) – která farmakologická léčba nejvíc pozitivně ovlivňuje výkonnost měřenou pomocí zátěžového vyšetření – maximální zátěžový test nebo jiný test zdatnosti.

Vylučující kritéria

P (populace/problém/pacient) – animální modely, lidská populace: děti do 18 let, diagnostikované onemocnění.

Byly vyhledávány všechny typy studií, avšak s preferencí systematických review a randomizovaných kontrolovaných studií. V případě, že by nebyly vyhledány, byly by použity studie s nižší úrovní vědeckého důkazu, dle hierarchie obsažené v metodice Joanna Briggs Institute [11]. Vyhledávání bylo časově omezeno od roku 2000 a proběhlo v anglickém jazyce.

Klíčová slova použitá pro vyhledávací strategii byla upravena podle odborných termínů a tezaurů použitých databází, vyhledávání bylo provedeno v květnu 2015, použité databáze byly Ovid Medline, Embase a Cinahl.

Hodnocení relevance vyhledaných studií probíhala pomocí EndNoteX7 ve dvou fázích dvěma nezávislými odborníky v oblasti hypertenze. První fáze hodnocení relevance vyhledaných vědeckých důkazů je založena na analýze jejich názvu a abstraktu [11]. Pokud v první fázi není možné určit, zda je k postavené otázce a zahrnovacím/vylučujícím kritériím studie relevantní, hodnotí se v druhé fázi plnotext.

Vyhledávací strategie je uvedena v tab. 1.

Výsledky

Bylo nalezeno 842 záznamů v Ovid Medline, 1 174 v Embase a pět v databázi Cinahl (celkem 2 021). Bylo vyloučeno 417 duplikátů. Od roku 2000 bylo nalezeno celkem pět studií, které celkem u 64 zdravých osob srovnávaly účinek podání nejméně dvou různých betablokátorů na zátěžové kardiorespirační parametry (schéma 1).

V první studii, která byla randomizovaná, dvojitě zaslepená a zkřížená, Billeh et al [12] studovali u 12 zdravých osob (10 mužů) vliv podání 25 mg carvediolu proti podání 50 mg metoprololu. Protokol se sestával z tří zátěžových spiroergometrických testů do maxima podle Bruce, první byl proveden bez medikace. Pak subjekty randomizovaně obdržely medikaci a test byl proveden dvě hodiny po medikaci. Metoprolol ve srovnání s carvediolem signifikantně snižoval více tepovou frekvenci při 40%, 70% VO_{2 max} a maximální tepovou frekvenci (p < 0,05). Maximální spotřebu O₂ snižoval signifikantně metoprolol (p < 0,03), ale ne carvediol (p < 0,054). Změna maximální spotřeby O₂ signifikantně korelovala se stupněm betablokády (redukce tepové frekvence při zátěži) (r = 0,45; p < 0,027). Autoři v diskuzi uzavírají, že tento vliv je možné přisoudit spíše výši dávky než rozličnému působení léků.

Stejné betablokátory srovnávali ve své práci Stoschitzky et al [13]. V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované zkřížené studii 12 zdravých mužů sledovali vliv podání 50, 100, 200 mg metoprololu a 25, 50, 100 mg carvediolu ve srovnání s placebem. Metoprolol snižoval tepovou frekvenci při zátěži (–21, –25, –24) více než carvediol (–16, –16, –18 %). Se zvyšováním dávky metoprololu se snižovala klidová tepová frekvence, zatímco se zvyšováním dávky carvediolu se klidová tepová frekvence zvyšovala. Autoři to přičítají hlavně vazodilatačnímu účinku látky. Bohužel v této studii nebyla provedena spiroergometrie se změřením VO_{2 max}.

Ve stejném roce publikovala stejná vědecká skupina další studii [14], kdy srovnávali ve stejně designované studii bisoprolol (2,5, 5, 10 mg) a carvediol (25, 50, 100 mg). Bisoprolol snižoval tepovou frekvenci při zátěži (–17, –21, –25 %) statisticky významně více než carvediol (–17, –18, –21 %). Se zvyšováním dávky bisoprololu se snižovala klidová tepová frekvence, zatímco se zvyšováním dávky carvediolu se klidová tepová frekvence zvyšovala.

Poslední publikovanou studií této vědecké skupiny [15] je práce z roku 2006, kdy v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované zkřížené studii u 16 zdravých mužů byly srovnávány účinky bisoprololu (vstupní dávka 10 mg, pak týden 5 mg denně), carvediolu (50 mg; 2 × 25 mg), nebivololu (10 mg; 1 × 5 mg) a placeba. Zátěžový test se změřením tepové frekvence a krevního tlaku byl proveden 3 a 24 hod po podání první dávky a 3 hod po podání poslední dávky za týden užívání. Tepová frekvence při zátěži poklesla po 3 hod po prvním požití u bisoprololu o 24 %, u carvediolu o 17 %, u nebivololu o 15 % – efekt bisoprololu statisticky významně vyšší než nebivolol, po týdnu užívání u bisoprololu o 14 %, carvediolu o 15 % a nebivololu o 13 % (není statisticky významný rozdíl). Všechny medikamenty snižovaly signifikantně systolický tlak v zátěži. Další parametr, který byl sledován, byla hladina melatoninu, která poklesla po bisoprololu, podání carvediolu a nebivololu nemělo žádný efekt. V rámci hodnocení kvality života (QoL) se nebivolol a bisoprolol nelišil od placeba, avšak carvediol zhoršoval QoL ve srovnání s ostatními medikamenty a placebem, autoři ale zdůrazňují, že soubor měl jen 16 osob, a to zdravých mužů, a tak je třeba brát tento výsledek s rezervou.

Herman et al [16] provedli dvojitě zaslepenou randomizovanou zkříženou studii u 12 zdravých mužů a sledovali vliv dvoutýdenního podání carvediolu v dávce 25 mg/den ve srovnání s atenololem v dávce 50 mg/den na zátěžové parametry a hladinu noradrenalinu v krvi. Bylo prokázáno, že v hemodynamických parametrech v klidu a po zátěži nebyl statisticky signifikantní rozdíl mezi carvediolem a atenololem. Carvediol signifikantně snižoval nárůst hladiny noradrenalinu při zátěži proti atenololu. Autoři to vysvětlují pravděpodobným sympatoinhibičním efektem, který může také snižovat kardiotoxicitu způsobenou adrenergní stimulací.

Diskuze

Kardiorespirační zdatnost je jedním z nejlepších prediktorů mortality. Jedním z parametrů, který je možno použít při stanovení kardiorespirační zdatnosti, je maximální (peak) spotřeba kyslíku (VO_{2 max peak}). Autoři recentní populační studie [17] provedli zátěžový test u souboru 579 mužů vstupně, pak po 11 letech a následně tento soubor sledovali průměrně 13 let. Průměrný pokles v maximální spotřebě O₂ byl 5,2 ml/min/kg. Po adjustaci na základní rizikové faktory zjistili, že pokud byl pokles o 1 ml/kg/min VO_{2 max} nižší, vedlo to k 9% relativnímu snížení mortality. Bohužel tento parametr sledovala jen jedna nalezená studie, kde carvediol nesnižoval signifikantně tento parametr.

Ostatní studie sledovaly pouze vliv na hemodynamické parametry, jako je srdeční frekvence a krevní tlak. Hodnota srdeční frekvence ovlivňuje hodnotu srdečního výdeje, který úzce souvisí s VO_{2 max}, a srdeční výdej u některých pacientů (např. u srdečního selhání) může být ještě lepším prediktorem prognózy než právě VO_{2 max} [18].

Ve Framinghamské studii bylo prokázáno, že vyšší klidová tepová frekvence je spojena s vyšším rizikem mortality [19]. Podle toho by se dalo předpokládat, že pokud podáním betablokátoru snížíme klidovou tepovou frekvenci, dojde ke snížení mortality. Podle systematického review, které provedl Bangalore et al [20], je opak pravdou. Tito autoři prokázali v metaanalýze devíti studií u osob s hypertenzí, že podání betablokátoru (34 096 osob), které vede ke snížení klidové tepové frekvence, ve srovnání s jinou antihypertenzní terapií (30 139 osob), statisticky zvyšuje riziko celkové mortality, kardiovaskulární mortality, infarktu myokardu, cévní mozkové příhody a srdečního selhání. Z toho lze odvodit, že čím méně snižuje betablokátor srdeční frekvenci (v klidu nebo při zátěži), bude jeho účinek méně negativně ovlivňovat mortalitu. Z výše uvedených studií u zdravých osob tak nejlépe působí carvediol nebo nebivolol.

Některé betablokátory snižují noční hladinu melatoninu, což může vést k poruchám spánku. V nalezené studii [15] podání carvediolu a nebivololu nemělo žádný efekt ve srovnání s bisoprololem, který hladinu snižoval.

Plazmatická hladina adrenalinu je během cvičení zvýšena, a to zejména u osob se srdečním selháním. Vysoké hladiny noradrenalinu mohou vést k systémové vazokonstrikci s další následnou redukcí tkáňového prokrvení, jak bylo prokázáno u osob se srdečním selháním [21]. Ve studii Hermana et al [16] carvediol signifikantně snižoval nárůst hladiny noradrenalinu při zátěži proti atenololu, což by mohlo ukazovat na jeho lepší účinek.

Některé studie prokázaly, že se při zátěži zvyšuje plazmatická hladina betablokátorů, jako je propranolol, atenolol, bisoprolol, na druhé straně zátěž neovlivňuje hladinu carvediolu, nebivololu a bisoprololu [22].

Závěr

Pokud shrneme výše uvedené studie, nejlepší kombinací vlastností s nejmenším ovlivněním kardiorespirační zdatnosti vykazuje u zdravých osob carvediol a nebivolol.

Doporučení pro další výzkum

Randomizovaných kontrolovaných studií na toto téma bylo provedeno velmi málo a pouze jedna nalezená studie hodnotila kardiorespirační zdatnost pomocí stanovení maximální spotřeby kyslíku. V dalším výzkumu by bylo třeba provést nejen srovnávací studie mezi jednotlivými látkami, ale i studie vlivu různých farmakodynamických vlastností jednotlivých látek.

Práce byla podpořena grantem Komplexní pohled na diagnostiku a léčbu hypertenze jako základního rizikového faktoru kardiovaskulárních onemocnění IGA_ LF_2016_024.

Doručeno do redakce: 30. 8. 2016

Přijato po recenzi: 9. 9. 2016

prof. MUDr. Eliška Sovová, Ph.D., MBA

www.fnol.cz

eliska.sovova@fnol.cz