Vliv terapie perindoprilem na kardiovaskulární přínosy v České republice

Súhrn

Perindopril patří ke kardiovaskulárním léčivům s nejlépe doloženou účinností a bezpečností. Údaje z řady randomizovaných, kontrolovaných, multicentrických a dostatečně robustních studií jednoznačně prokazují snížení mortality a morbidity u pacientů léčených perindoprilem, resp. jeho kombinací s indapamidem či amlodipinem. Česká republika je ve spotřebě perindoprilu (a obecně ACE inhibitorů) na světové špičce. Spotřeba perindoprilu v posledních 4 letech odpovídá terapii více než 700 tisíc pacientů. Podávání perindoprilu v podmínkách běžné klinické praxe v ČR snižuje mortalitu i morbiditu. Z provedených výpočtů lze odvodit, že v ČR podávání perindoprilu velmi pravděpodobně zabránilo v posledních 4 letech více než 6 000 úmrtí.

Klíčová slova:

perindopril – ACE inhibitory – spotřeba léčiv – mortalita – morbidita

Úvod

Rok 2018 je významným letopočtem jednak z hlediska naší státnosti, ale i z důvodu výročí řady dalších významných historických událostí. Například pro farmakoterapii, zejména kardiovaskulárních (KV) onemocnění, představuje rok 2018 výročí 25 let od uvedení perindoprilu na tuzemský trh. V roce 1994 byl totiž v podmínkách ČR registrován léčivý přípravek Prestarium.

Perindopril je proléčivo perindoprilátu, což je inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu. Angiotenzin konvertující enzym je exopeptidáza, která zajišťuje vznik angiotenzinu II z angiotenzinu I a současně vede k inaktivaci bradykininu. Je všeobecně známo, že inhibice tohoto enzymu vede ke snížení koncentrací angiotenzinu II, a tím k vazodilataci, ke snížení krevního tlaku (TK), snížení srdečního výdeje a snížení tepového objemu. Současně však vede ke snížení koncentrací bradykininu, a tím (naštěstí u menší části pacientů, zhruba u 5–10 %) ke vzniku neproduktivního kašle. Celosvětově se v klinické praxi používá 16 různých ACE inhibitorů (ACEI), v podmínkách ČR je to 10 těchto léčiv, přičemž tři z nich lze považovat za velmi významné. Jedná se o ramipril, trandolapril a zejména perindopril. Důvodem zvláštního postavení těchto ACEI je jejich pozitivní vliv na prognózu nemocných, a to nejen hypertoniků (všechna tři léčiva), ale i pacientů se srdečním selháním (SS) (všechna tři léčiva), na stav po infarktu myokardu (IM) (všechna tři léčiva) i na ischemickou chorobu srdeční (ICHS) (perindopril) nebo diabetickou či nediabetickou nefropatii (ramipril).

Perindopril je opravdu zvláštní léčivo, zejména když si uvědomíme, že v molekule obsahuje celkem čtyři opticky aktivní místa, z čehož plyne, že existuje celkem 24 (tedy 16) různých enantiomerů perindoprilu. Z nich se ale používá výhradně jediný, a to ethyl­ester kyseliny (2S,3AS,7as)-1-[(2S)-2-{[(2S)-1-ethoxy-1-oxopentan-2-yl]amino}propanoyl]oktahydro-1H-indol-2-karboxylové.

Perindopril se podává v dávkách 2–8 mg 1× denně (erbuminová sůl) nebo v dávkách 2,5–10 mg 1× denně (argininová sůl). Perindopril lze podávat v monoterapii nebo v kombinaci s jakýmkoli antihypertenzivem s výjimkou antagonistů angiotenzinu na AT1- receptorech (tato kombinace je vyhrazena pro specializovaná pracoviště, přičemž nezbytný je zvýšený monitoring pacientů).

Klinické studie provedené s perindoprilem

Jak již bylo uvedeno, perindopril je léčivem, které příznivě ovlivňuje prognózu nemocných s arteriální hypertenzí, srdeční nedostatečností nebo ICHS. V srpnu 2001 byly zveřejněny výsledky studie PROGRESS [1], která prokázala příznivý vliv podávání kombinace perindoprilu s indapamidem na výskyt KV příhod (snížení výskytu o 26 %) a cévní mozkové příhody (CMP) (snížení výskytu o 28 %), a to jak u hypertoniků, tak i u pacientů s normálním TK. V září 2003 pak byly publikovány výsledky studie EUROPA [2] prokazující příznivý vliv perindoprilu na výskyt KV příhod (snížení výskytu o 20 %) u pacientů po IM, s pozitivním angiografickým nálezem nebo po revaskularizaci. Výsledky obou studií PROGRESS a EUROPA a vlastnosti perindoprilu byly v naší literatuře podrobně popsány Špinarem a Vítovcem [3]. V září 2007 byly publikovány výsledky studie ADVANCE [4], ve které byla diabetikům 2. typu podávána fixní kombinace perindoprilu s indapamidem, přičemž terapie vedla ke snížení mortality z jakékoli příčiny o 14 %, a to bez ohledu na hodnoty TK nebo typ farmakoterapie při vstupu pacientů do studie. Na studii ADVANCE navázala studie ADVANCE ON [5], která nebyla studií kontrolovanou a zaslepenou, ale observační, přičemž jejím cílem bylo zjistit, zda příznivý efekt podávání kombinace perindoprilu s indapamidem přetrvává i v podmínkách běžné klinické praxe. Výsledek byl kladný a potvrdil přetrvávání účinku terapie kombinací perindopril a indapamid po dobu dalších více než 5 let. I přes vysazení léčby vedla k poklesu úmrtnosti z jakýchkoli příčin o 9 %. Výsledky obou studií ADVANCE byly velmi podrobně popsány prof. Teplanem [6].

Vedle výše uvedených tří studií byla s perindoprilem provedena řada dalších významných kontrolovaných studií, např. v září 2005 byly publikovány výsledky studie ASCOT [7], která prokázala, že přidání perindoprilu k amlodipinu ve srovnání s přidáním bendroflumethiazidu (léčivo odvozené od hydrochlorothiazidu) k atenololu vede ke snížení KV mortality o 24 % při současném významném snížení počtu případů nově dia­gnostikovaného diabetu 2. typu. Tato studie byla také podkladem pro změnu doporučených postupů. Dále nelze opomenout studii PEP-CHF [8] prokazující 31% snížení mortality a potřeby hospitalizace u pacientů se SS, studii PREAMI [9] prokazující 38% snížení mortality, potřeby hospitalizace či remodelace levé komory u pacientů po IM nebo studii HYVET [10] prokazující 21% snížení mortality u seniorů (pacientů nad 80 let) s arteriální hypertenzí. Konzistentní výsledky studií pak byly podtrženy retrospektivní studií tzv. ONTARIO [11,12], ze které vyplynulo, že perin­dopril společně s ramiprilem jsou optimálními ACEI zajišťujícími nejvyšší prospěch pacientům se SS nebo po IM.

Pro účely výpočtů možných příznivých vlivů perindoprilu na tuzemskou populaci použil autor tohoto textu kombinovanou analýzu studií PROGRESS, EUROPA a ADVANCE [13].

Spotřeba ACEI

Spotřeba ACEI prošla od přelomu 80. a 90. let, kdy na tuzemský trh vstoupil enalapril, v budoucnu již pravděpodobně nenapodobitelným vývojem. Součástí těchto dynamických změn byl i perindopril. Jak již bylo uvedeno v roce 1994, kdy byl uveden na trh, činila jeho spotřeba pouhých 537 balení o velikosti 30 × 4 mg (to představuje množství pro přibližně 45 pacientů na rok). V roce 2017 by, přepočteno na tuto velikost balení, činila spotřeba perindoprilu 4 943 903 balení. Jedná se o 9 206násobný nárůst spotřeby.

ACEI patří k nejvíce užívaným léčivům nejen v ČR, ale i v zahraničí. Např. v ČR v roce 2017 činila spotřeba všech ACEI (monokomponentních i fixních kombinací s dalšími léčivy) více než 180 DDD/ 1 000 obyvatel a den. Pokud by tedy definovaná denní dávka (DDD) odpovídala obvykle terapeutické dávce, pak by přibližně 18 % tuzemské populace bylo léčeno ACEI.

Nejblíže je spotřebě ACEI v ČR Finsko (103 ve srovnání se 107 DDD/ 1 000 obyvatel a den u monokomponentních léčiv), avšak ve Finsku se v porovnání s ČR jen minimálně používají fixní kombinace. Používání fixních kombinací je ve všech sledovaných zemích nižší než v ČR a např. v Austrálii se ještě v roce 2015 nepoužívaly vůbec. Celková spotřeba ACEI je v ČR nejvyšší (více než 3× vyšší než v Norsku) a k nejvíce používaným léčivům přitom patří perindopril a ramipril, tedy léčiva s nejsilnějšími důkazy o příznivém působení z hlediska medicíny založené na důkazech (evidence-based medicine – EBM).

Pro správnou interpretaci údajů uvedených na obr. 1 je nezbytné dodat, že ve všech uvedených zemích (s výjimkou Estonska) je spotřeba antagonistů angiotenzinu na AT1-receptorech a jejich fixních kombinací vyšší než v ČR. V celkové spotřebě léčiv ovlivňujících systém renin-angiotenzin-aldosteron tak mezi jednotlivými zeměmi nejsou zásadní rozdíly, i když ČR má stále nejvyšší spotřebu těchto léčiv (celkem 255 DDD/ 1 000 obyvatel a den). Vývoj spotřeby ACEI od roku 2010 je uveden v tab. 1.

Nejdůležitější informací vztahující se k tab. 1 je skutečnost, že definovaná denní dávka ramiprilu činí 2,5 mg a perindoprilu 5 mg (argininová sůl), resp. 4 mg (erbuminová sůl). Dávce 5 mg perin­doprilu však odpovídá dávka 5 mg ramiprilu, z čehož vyplývá, že spotřeba ramiprilu je ve skupině ACEI nadhodnocená, pokud je vyjadřována v DDD/ 1 000 obyvatel a den.

Velký podíl na spotřebě ACEI v ČR mají fixní kombinace. Jejich podávání u pacientů, kteří jsou léčeni stejnými monokomponentními přípravky (např. amlodipinem a perindoprilem), přináší významný benefit daný zlepšenou adherencí [14] i perzistencí [15] k léčbě. To je zásadně důležité pro dosažení výsledků v podmínkách běžné klinické praxe, které by odpovídaly výsledkům dosaženým v kontrolovaných klinických studiích.

Adherencí se rozumí rozsah pacientova chování (zejména užívání léčiva, ale i např. dodržování režimových opatření), které je v souladu s radami zdravotníka nebo s léčebnými standardy [16], odráží přitom preference a postoje pacienta. Perzistencí se rozumí kontinuita pokračování léčby po definovanou (doporučenou) dobu, vč. případné celoživotní terapie.

Adherence k léčbě je obecně dána řadou faktorů, jedním z nejvýznamnějších je počet denních dávek léčiva. Z metaanalýz studií specializovaných na adherenci vyplývá, že riziko non-adherence je více než 2× vyšší, pokud pacient užívá léčivo ve dvou denních dávkách, a téměř 4× vyšší, je-li léčivo užíváno ve třech dílčích dávkách [17]. Absolutní adherence je v případě antihypertenziv závislá na jejich zařazení do farmakologické skupiny a prakticky nejvyšší je u ACEI [18] (což je dáno zejména nízkým výskytem nežádoucích účinků) a nejnižší adherence je obvykle v případě betablokátorů. Iniciální non-adherence (tj. adherence v prvních 3 měsících terapie) je nejnižší v případě ACEI [19] a lze se s ní setkat pouze u 7,46 % pacientů v prvním měsíci a u 5,66 % pacientů ve 3. měsíci po zahájení terapie. Například v případě inhibitorů protonové pumpy se iniciální non-adherence vyskytuje u 18,34 %, resp. u 16,58 % pacientů a u antiagregancií u 11,78 %, resp. 9,11 % pacientů.

Perzistence k léčbě antihypertenzivy rozhodně není zcela ideální. Obecně během 2 let po zahájení terapie ukončí léčbu kolem 52–65 % pacientů [20]. Ve větší míře jsou to mladší pacienti, muži, pacienti s vyššími hodnotami TK a pacienti užívající více léčiv. Mezi jednotlivými skupinami antihypertenziv však nejsou žádné zásadní rozdíly v perzistenci s výjimkou betablokátorů a diuretik [21], u nichž je perzistence nejnižší ve věkové skupině do 64 let, a u starších jedinců se významně zlepšuje.

Kalkulace vlivu užívání perindoprilu na prognózu tuzemské populace

Byla provedena kalkulace vlivu podávání perin­doprilu na celkovou mortalitu, KV mortalitu, výskyt fatální a non-fatální CMP, non-fatálního IM na hospitalizace pro SS.

Východiska pro výpočty

1. Údaje o vlivu podávání perindoprilu na mortalitu a morbiditu byly převzaty ze studie Brugts et al [13],
2. spotřeby ACEI v ČR (2010–2017) byly převzaty z oficiálních statistik Státního ústavu pro kontrolu léčiv [22], vyjádřeny jako medián spotřeby za poslední 4 roky,
3. spotřeby přepočteny na počet pacientů dle průměrné dávky ACEI používané v reálné praxi dle studie ESA [23].

Do všech tří studií analyzovaných Brugh­tsem a spolupracovníky bylo celkem zařazeno 29 463 pacientů, z toho 14 730 pacientů bylo léčeno perindoprilem (a indapamidem) a 14 733 pacientů dostávalo placebo.

Medián spotřeby perindoprilu a jeho fixních kombinaci za období let 2013–2017 činil celkem 76,1345 DDD/ 1 000 obyvatel a den, tedy 7,6 % populace ČR (807 791 pacientů) bylo léčeno perindoprilem.

Perindopril se v reálné praxi podává v dávkách 4,6 mg denně. Výsledný počet léčených pacientů korigovaný na terapeutickou dávku z podmínek běžné klinické praxe činí 702 427 pacientů.

Výsledky kalkulace

Podle mediánu spotřeby perindoprilu a jeho fixních kombinací s indapamidem, amlodipinem nebo jinými léčivy bylo v ČR v letech 2013–2017 léčeno každoročně 807 791 pacientů, po korekci na reálnou dávku to bylo 702 427 pacientů. Podávání perindoprilu v ČR tak za 4 roky snížilo počet úmrtí ze všech příčin u 6 343 pacientů, z toho bylo zabráněno 5 085 úmrtím z KV příčiny.

Dále podávání perindoprilu snížilo výskyt fatální a non-fatální CMP o 6 290 případů, nefatálního IM o 6 185 případů a hospitalizace pro SS o 3 145 případů. Systém veřejného zdravotního pojištění na perindopril sice vynaložil (za období let 2013–2017) kolem 4,3 mld. Kč, avšak pouze HDP, které by vygenerovalo 6 343 občanů za období 4 let, činí 12,2 mld. Kč.

Za období let 2010–2017 odpovídá spotřeba perindoprilu (monokomponentního nebo ve fixních kombinacích) celkem 4 811 300 pacientorokům. Vyjdeme-li z hypotézy, že z 1 000 pacientoroků terapie perindoprilem rezultuje snížení mortality o 2,2574, pak je možné připustit, že podávání perindoprilu mohlo za období let 2010–2017 zachránit až 10 860 životů.

Závěr

Perindopril patří mezi základní terapii pacientů s arteriální hypertenzí, SS nebo ICHS, vč. pacientů po IM. Perindopril je v běžné terapeutické praxi nejčastěji předepisovaným ACEI. Jeho používání se v posledních 10 letech postupně přesouvá do stále vyšší spotřeby fixních kombinací perindoprilu buď s indapamidem, nebo s amlodipinem, a stále významnější místo zaujímá fixní trojkombinace perindopril/ indapamid/ amlodipin. V souladu s výsledky studií zabývajících se adherencí k terapii hypertenze je nutné uvést, že tento trend je veskrze správný a žádoucí, neboť neužívá-li pacient léčivo, lze jen obtížně očekávat jeho příznivý efekt.

Perindopril má excelentní důkazy EBM pro všechny schválené indikace. Výsledky jednotlivých studií jsou konzistentní nejen navzájem, ale i s epidemiologickými nebo retrospektivními studiemi.

Podávání perindoprilu v podmínkách ČR s největší pravděpodobností přispívá ke snížení mortality, zejména na KV onemocnění, a morbidity. Podávání perindoprilu 702 427 pacientům v ČR (medián počtu pacientů léčených perindoprilem v období let 2013–2017) tak za 4 roky statisticky snížilo počet úmrtí ze všech příčin u 6 343 pacientů, z toho bylo zabráněno 5 085 úmrtím z KV příčiny. Dále podávání perindoprilu snížilo výskyt fatální a non-fatální CMP o 6 290 případů, nefatálního IM o 6 185 případů a hospitalizace pro SS o 3 145 případů. Za 4 poslední roky tak terapie perindoprilem mohla zabránit až 21 963 úmrtí, IM, CMP nebo hospitalizace pro SS.

V případě perindoprilu je velmi pravděpodobné, že se „dožije“ dalších 25 let, a to ku prospěchu jím léčených pacientů.

Doručeno do redakce: 26. 11. 2018

Přijato po recenzi: 3. 12. 2018

PharmDr. Josef Suchopár

www.drugagency.cz

suchopar@drugagency.cz