CANVAS –  canagliflozin a kardiovaskulární a renální vliv u diabetes mellitus 2. typu

Súhrn

Canagliflozin je inhibitor sodíko-glukózového transportéru 2 v ledvinných tubulech a snižuje nejen glykemii, ale též krevní tlak, tělesnou hmotnost a albumi­nurii u diabetiků. Program CANVAS spojuje data dvou integrovaných studií CANVAS a CANVAS R, které zahrnují 10 142 pa­cientů s diabetes mellitus 2. typu a vysokým kardiovaskulárním (KV) rizikem. Nemocní byli randomizováni na léčbu canagliflozinem nebo dostávali placebo, byli sledovaní průměrně 188,2 týdne. Primární cíl byl složený –  úmrtí z KV příčin, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozková příhoda. Závěry obou studií ukázaly, že léčba canagliflozinem významně snížila veškeré KV komplikace ve srovnání s placebem. V studii CANVAS byl pozorován hraničně vyšší výskyt rizika amputací prstů u nohy či metatarzů, ale toto se neprokázalo v následných observačních databázích.

Klíčová slova:

kardiovaskulární a renální bezpečnost –  diabetes mellitus 2. typu –  canagliflozin –  CANVAS program

Klinická hodnocení s perorálními antidiabetiky (PAD) se v současné době zaměřují na kardiovaskulární (KV) bezpečnost. Řada studií prokázala nevhodnost ně­kte­rých PAD a vliv na zhoršení KV rizika, na druhé straně jsou studie s jasným pozitivním vlivem na snížení KV mortality a výskytu srdečního selhání (SS) [1].

Jedna z těchto bezpečnostních studií CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) sledovala canagliflozin oproti placebu [2,3].

Canagliflozin patří mezi inhibitory transportérů SGLT2 (sodium-glucose cotransporter 2), stručně nazývané glifloziny (podle hlavních představitelů dapagliflozinu, empagliflozinu, canagliflozinu), které neovlivňují nedostatečnou sekreci inzulinu ani jeho působení na periferii. Canagliflozin, jako ostatní glifloziny, zbavuje organizmus nadbytečné glukózy prostřednictvím renálních tubulů (podobně jako to činí diuretika v případě vody a minerálů), a to omezením aktivní reabsorpce glukózy v ledvinách, vyvolává zvýšenou glykosurii, a snižuje tak hlavní nežádoucí symp­tom diabetu –  hyperglykemii. S následnou úpravou nejen glykemie, ale také snížením KV i renálního rizika komplikací diabetes mellitus 2. typu (DM2) [4,5].

V roce 2010 byly prezentovány výsledky tříměsíční studie s canagliflozinem v dávkách 50– 600 mg, která srovnávala canagliflozin s placebem i inhibitorem DPP-4, sitagliptinem. Canagliflozin v jednotlivých větvích snížil HbA_1c o 0,7– 0,9 %. Prokázal i příznivý vliv na tělesnou hmotnost, krevní tlak (TK) a nízký výskyt hypoglykemií [6].

Podle SPC canagliflozinu bylo pozorováno na dávce závislé snížení renálního prahu pro glukózu. Podání 300 mg dávky vedlo k supresi renálního prahu pro glukózu z původní hodnoty 13 mmol/ l na přibližně 4– 5 mmol/ l, což ukazuje na nízké riziko hypoglykemie. Bylo sledováno střední zvýšení většinou pod 400– 500 ml denního objemu moči. Současně se přechodně zvýšilo vylučování kyseliny močové ledvinami, tím se snížila plazmatická koncentrace kyseliny močové. Diuretický účinek a sníženi extracelulární tekutiny jsou spojovány s poklesem TK [7,8].

Do programu CANVAS bylo zařazeno 10 142 pa­cientů s DM2 (glykovaný Hb 7,0– 10,5 %) a vysokým KV rizikem (obr. 1). Nemocní starší 30 let a s anamnézou symp­tomatického aterosklerotického KV onemocnění nebo ≥ 50 let s dvěma či více následujícími rizikovými faktory KV onemocnění –  trvaní DM > 10 let, systolický TK > 140 mm Hg i přes antihypertenzní léčbu, kuřák, albuminurie nebo snížený HDL cholesterol pod 1 mmol/ l. Nemocní museli mít odhadnutou glomerulární filtraci (eGFR) > 0,5 ml/ sec (30 ml/ min). Nemocní v části studie CANVAS byli randomizováni v poměru 1 : 1 : 1 –  canagliflozin denní dávka 300 mg, canagliflozin dávka 100 mg nebo placebo. Nemocní v části studie CAN­VAS-R byli randomizováni 1 : 1 –  canagliflozin titrován od iniciální dávky 100 mg s možností zvýšení až na 300 mg od 13 týdne, nebo dostávali placebo [2].

Primární cílový ukazatel byl složen z KV úmrtí, nefatálního infarktu myokardu (IM) a nefatální cévní mozkové příhody (CMP) a sekundární cíle byly úmrtí z jakékoliv příčiny, KV úmrtí, další cíle byly výzkumné (tab. 1). Sledování trvalo průměrně přes 3,5 roku.

Výsledky

Průměrný věk pa­cientů byl 63,3 roků, žen bylo 35,8 %, průměrné trvání diabetu bylo 13,5 roku, celkem 65,6 % mělo anamnézu KV onemocnění.

Výskyt primárního složeného cíle byl v aktivní skupině s canagliflozinem významně nižší než v placebové 26,9 vs. 31,5 u 1 000 pa­ciento-roků; HR (hazard ratio-poměr rizik) 0,86; interval spolehlivosti 95% CI 0,75– 0,97; p < 0,001 pro noninferioritu a p = 0,02 pro superioritu (graf 1). Největší příznivý účinek canagliflozinu byl ve snížení hospitalizací pro SS (HR 0,67; 95% CI 0,52– 0,87) (tab. 2, graf 2).

I když renální postižení nebylo předspecifikováno jako statisticky významné, vyšlo významné snížení albuminurie po canagliflozinu (HR 0,73; 95% CI 0,67– 0,79) a složený renální výstup –  40% pokles odhadnutelné glomerulární filtrace (eGFR), potřeba náhrady renálních funkcí nebo úmrtí na ledvinné onemocnění (HR 0,60; 95% CI 0,47– 0,77) (graf 3).

Diskuze

Program CANVAS jasně ukázal, že canagliflozin má příznivý vliv na významné snížení rizika KV komplikací jak aterosklerotických, tak i SS, kde nejvýznamněji snížil riziko hospitalizací. Také ukázal snížení rizika renálního postižení jak ve snížení albuminurie tak menší potřebu náhrady renálních funkcí hemodialýzou či transplantací ledvin [2,3].

Jako vedlejší nežádoucí nález bylo signifikantní zvýšení amputací převážně prstů u nohou či v oblasti metatarzu u pa­cientů léčených canagliflozinem oproti placebu (6,3 vs. 3,4 na 1 000 pa­cient-roků; HR 1,97; 95% CI 1,41– 2,75). Zvýšené riziko amputací bylo ve studii CANVAS pozorováno u starších pa­cientů, kteří měli již v minulosti amputaci, vyšší vstupní KV riziko, nižší vstupní hodnotu eGFR a vyšší vstupní dávky diuretik než ostatní sledovaná populace.

Další studie, které se problémem amputací po canagliflozinu zabývaly, tento nežádoucí fenomén nepotvrdily. Yuan et al ve své retrospektivní studii, která zahrnula 73 024 nemocných léčených canagliflozinem nenalezli vyšší výskyt amputací ve srovnání s jinými perorálními antidiabetiky [9]. Obdobné závěry podává poslední studie OBSERVE-4D, která ukázala, že canagliflozin a jiné inhibitory SGLT2 nezvyšovaly riziko amputací u nemocných s DM2 a KV rizikem [10].

V samostatné analýze účinku canagliflozinu na kostní denzitu byl sledován u diabetiků 2. typu průměrného věku 55– 80 let, kteří byli léčeni 100 mg nebo 300 mg canagliflozinu nebo užívali placebo po dobu 104 týdnů. Prokázala se malá, ale statisticky signifikantní redukce kostní denzity v kyčelním kloubu (placebo –  0,9 %, canagliflozin –  1,2 %), ale v jiných lokalizacích (krček femuru, bederní páteř, distální předloktí) se tyto změny neprokázaly [11].

Závěr

Komplexní program CANVAS ukázal, že canagliflozin podávaný v dávkách 100– 300 mg/ den nemocným s DM2 a zvýšeným KV rizikem, signifikantně snížil riziko KV úmrtí, nefatálního IM a nefatální CMP ve složeném primárním cíli o 14 %, dále významně snížil hospitalizace pro SS a složený renální výstup.

Proto můžeme jednoznačně uzavřít, že canagliflozin, inhibitor SGLT2, patří mezi nová PAD s pozitivním vlivem na snížení KV rizika [1– 3] bez zvýšeného rizika amputací [10], což je jeden z hlavních požadavků na antidiabetickou terapii. Je zvláště vhodný u nemocných se SS a DM. V červenci 2018 byla předčasně (o rok dříve), z důvodu naplnění primárního složeného cíle, ukončena studie CREDENCE, která dále prokazuje účinnost canagliflozinu na ochranu ledvin u pa­cientů se sníženou eGFR [12,13].

Doručeno do redakce: 8. 2. 2019

Přijato po recenzi: 12. 2. 2019

prof. MU Dr. Jiří Vítovec, CSc., FESC

www.med.muni.cz

jvitovec@med.muni.cz