Novinky ve farmakoterapii srdečního selhání se zachovalou ejekční frakcí

Súhrn

Srdeční selhání se zachovalou ejekční frakcí (EF) se vyskytuje v populaci pa­cientů s tímto klinickým syndromem často a léčba je obtížná. Léky modifikující průběh onemocnění u nemocných se srdečním selháním a sníženou EF se ukázaly být u pa­cientů se zachovalou EF neefektivní. Doporučena je léčba ischemické choroby srdeční, arteriální hypertenze a kontrola rytmu nebo frekvence u fibrilace síní jako hlavní principy terapie této populace nemocných. Naděje byla vkládána do duální inhibice systému renin-angiotenzin na úrovni receptoru pro angiotenzin II a inhibitoru neprilysinu. Výsledky randomizované studie sakubitril-valsartanu u srdečního selhání se zachovalou EF nedopadly jednoznačně příznivě. Ve stadiu klinického výzkumu jsou nové léky, jejichž efekt vychází ze zcela odlišných mechanizmů.

Klíčová slova:

srdeční selhání – zachovalá ejekční frakce – farmakoterapie – nové léky

Úvod

Evropská kardiologická společnost klasifikuje srdeční selhání (SS) podle ejekční frakce (EF) levé komory do tří skupin: SS se sníženou EF (heart failure with reduced ejection fiction –  HFrEF) s EF levé komory (LK) < 40 %, s mírně sníženou EF (heart failure with midrange ejection fraction –  HFmrEF) s EF LK 41– 50 % a SS se zachovalou EF (heart failure with preserved ejection fraction –  HFpEF) s EF LK > 50 % [1,2]. HFpEF je klinický syndrom charakterizovaný normální nebo téměř normální systolickou funkcí LK. Tato jednotka představuje zásadní a narůstající medicínský problém především díky vzestupu prevalence. Významná část nemocných s klinickým syndromem SS má normální nebo zachovalou EF LK. Prevalence SS s normální nebo se zachovalou EF LK se v populaci pa­cientů se syndromem chronického SS (CHSS) odhaduje až na 50 %. Prognóza nemocných s HFpEF je po hospitalizaci pro akutní SS stejná jako u pa­cientů s HFrEF. Riziko úmrtí je 65% během 5 let [3– 6]. HFpEF je odpovědné za 50 % hospitalizací pro SS, incidence HFpEF ve světě stoupá [4,7]. Léčebné strategie, které byly u pa­cientů s HFrEF spojeny se snížením nemocnosti a se zlepšením prognózy, se ukázaly být u nemocných s HFpEF neúspěšné. V dosud provedených studiích u pa­cientů s HFpEF se ukázalo, že léky modifikující průběh onemocnění u HFrEF, mají u pa­cientů s HFpEF dopad na snížení mortality a morbidity ve srovnání s placebem neutrální [8]. Například terapie pomocí léků, které inhibují renin-angiotenzin-aldosteronový systém (RAAS), nebyla u pa­cientů s HFpEF spojená s očekávaným snížením rizika úmrtí a hospitalizace [9– 11]. Na základě těchto výsledků se doporučení odborných společností zaměřují na léčbu komorbidit –  arteriální hypertenze, ischemické choroby srdeční a fibrilace síní, které jsou nejčastějšími komorbiditami HFpEF [1,2]. Selhání principů neurohumorální blokády, zejména inhibice RAAS u HFpEF, by mohlo být vysvětleno odlišnou patofyziologií HFrEF a HFpEF.

Terapie HFpEF

Současná doporučení pro dia­gnostiku a léčbu SS se v případě terapie HFpEF již několik let nemění. Hlavními principy léčby jsou nadále –  agresivní kontrola krevního tlaku u pa­cientů s arteriální hypertenzí v prevenci nebo k zábraně progrese srdeční hypertrofie, koronární revaskularizace u pa­cientů s prokázanou ischemií myokardu s cílem zlepšit relaxaci komor, kontrola tepové frekvence u pa­cientů s chronickými formami fibrilace síní s cílem zpomalit komorovou odpověď a zlepšit diastolické plnění komor a koronární perfuzi a těsná kontrola retence tekutin pomocí diuretik k odstranění kongesce s plným vědomím toho, že výrazné snížení preloadu při nadměrné diuretické terapii je spojeno s rizikem symp­tomatické hypotenze. Žádná farmakologická léčba dosud jednoznačně neprokázala schopnost snížit morbiditu a mortalitu pa­cientů s HFpEF. Vzhledem k tomu, že typicky se jedná o starší nemocné s řadou komorbidit a pokročilými symp­tomy, je důležitým léčebným cílem i zlepšení kvality života.

Farmakoterapie HFpEF spojená se zlepšením symp­tomů a snížením hospitalizace pro SS

Diuretika zlepšují symp­tomy srdečního selhání s plicní nebo systémovou kongescí jak u nemocných s HFrEF, tak i u pa­cientů s HFpEF. Vliv na zlepšení symp­tomů je nezávislý na EF LK. Je nutné mít na mysli, že u pa­cientů s HFpEF může být příliš agresivní diuretická terapie spojená s významným poklesem žilního návratu a rozvojem symp­tomatické hypotenze. Chybí důkazy o zlepšení příznaků při léčbě betablokátory (BB) a antagonisty mineralokortikoidních receptorů (MRA). Existují důkazy pro zlepšení symp­tomatologie u pa­cientů s HFpEF léčených antagonistou AT1 receptoru angiotenzinu II (ARB) kandesartanem a inhibitorem enzymu konvertující angiotenzin (ACEI) perindoprilem [12,13].

Snížení rizika hospitalizace pro SS je důležitým klinickým cílem, jedná se o hlavní parametr morbidity. V případě pa­cientů s HFpEF existují důkazy o snížení rizika hospitalizace pro nebivolol, digoxin, spironolakton a kandesartan [12,14– 16]. Tyto závěry ovšem platí pouze pro pa­cienty se sinusovým rytmem. U pa­cientů s fibrilací síní důkazy pro BB, digoxin, ACEI a ARB chybí.

Farmakoterapie HFpEF s účinkem na snížení mortality

Studie s ACEI, ARB, BB a MRA neprokázaly jednoznačné snížení mortality. Pouze ve studii SENIORS nebivolol u starších pa­cientů snížil riziko úmrtí a hospitalizace z kardiovaskulárních (KV) příčin bez ohledu na EF LK [14]. Sub­analýza studie SENIORS si položila za úkol zjistit, zda je efekt nebivololu na snížení rizika úmrtí a KV hospitalizace nezávislý na EF LK. Do sub­analýzy bylo zahrnuto 2 111 pa­cientů, z nichž 1 359 (64 %) mělo sníženou EF LK ≤ 35 % a 752 (36 %) mělo mírně sníženou nebo zachovalou EF LK > 35 %. Průměrná EF LK první skupiny byla 28,7 % a u druhé skupiny 49,2 %. Pa­cienti s HpEF byli častěji ženy, měli méně pokročilé symp­tomy, častěji hypertenzi a méně často byli po infarktu myokardu. Primární kombinovaný sledovaný ukazatel úmrtí a hospitalizace z KV příčin se vyskytl u 34,2 % pa­cientů s HFrEF a u 31,2 % pa­cientů s HFpEF. Efekt nebivololu na snížení rizika primárního sledovaného ukazatele ve srovnání s placebem nebyl mezi oběma skupinami rozdílný, snížení rizika (HR = hazard ratio) bylo u HFrEF 0,86 a u HFpEF 0,81. Stejně tak nebyl rozdíl ve snížení rizika sekundárního ukazatele –  úmrtí z jakékoli příčiny mezi oběma skupinami. Efekt betablokády pomocí nebivololu u starších nemocných se SS byl pozitivní jak u nemocných se sníženou, tak u pa­cientů se zachovalou EF LK [17]. Doplňující post-hoc analýza této studie ukázala, že efekt nebivololu na snížení rizika byl patrný i u pa­cientů s EF LK ≥ 40 % (n = 643) a nelišil se od pa­cientů s EF LK ≥ 35 %. Přehled farmakoterapie HFpEF ukazuje tab. 1.

Novinky ve farmakoterapii HFpEF

V indikaci HFpEF se testovala řada léků s různým mechanizmem účinku, např. donátory oxidu dusnatého NO (např. Nitroprusid), nitráty a hydralazin [18]. Dále aktivátory a stimulátory guanylátcyklázy (sGC), které mají silný vazodilatační a antihypertenzní potenciál při zachování kardioprotektivních i nefroprotektivních účinků. Riociguat je prvním orálním stimulátorem sGC, byl testován u pa­cientů s HFpEF s plicní hypertenzí. Zlepšil srdeční výdej a snížil dotížení komor, ale neměl vliv na tlak v plicnici, ani na plicní vaskulární rezistenci [19]. V rámci programu SOCRATES (Soluble Guanylate Cyclase stimulator Heart Fail­­ure Studies, ClinicalTrials.gov NCT101951638) ve studii SOCRATES-PRESERVED –  randomizované, dvojitě slepé studii –  byla hodnocena účinnost a bezpečnost vericiguatu (BAY1021189), stimulátoru sGC u hospitalizovaných pa­cientů s HFpEF (EF LK ≥ 45 %) [17]. V této studii nedošlo k významnému snížení koncentrace NT-proBNP, ale ke zlepšení kvality života pa­cientů s HFpEF. Aktivita cGMP může být ovlivněna inhibitory fosfodiesterázy-5 (PDE-5). Testovaným lékem byl v několika studiích u pa­cientů s HFpEF sildenafil, který má selektivní vazodilatační efekt na plicní cirkulaci. V menší studii pa­cientů s HFpEF a plicní hypertenzí vedl sildenafil ke snížení tlaku v plicnici, tlaku v plicnici v zaklínění a došlo ke zlepšení funkce levé i pravé komory. Tyto příznivé výsledky však nebyly ve studii fáze III RELAX (Phosphodiesterase-5 Inhibition to Improve Clinical Status and Exercise Capacity in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction) potvrzeny [20]. Naděje byla vkládána do možnosti ovlivnění degradace natriuretických peptidů, a tím využití jejich fyziologické vlastnosti také v populaci pa­cientů s HFpEF. Sakubitril-valsartan je zatím jediným představitelem lékové skupiny inhibitorů receptoru angiotenzinu a neprilysinu (angiotensin receptor and neprilysin inhibitors –  ARNI). U pa­cientů s HFrEF bylo prokázáno, že duální inhibice neprilysinu a receptoru angiotenzinu II je mnohem efektivnější na snížení rizika úmrtí a hospitalizace pro SS než konvenční léčba inhibitorem ACE enalaprilem. Randomizovaná srovnávací studie PARAMOUNT II. fáze klinického výzkumu ukázala, že sakubitril-valsartan 97/ 103 mg 2× denně, ve srovnání s valsartanem 160 mg 2× denně, významně snížil průměrnou koncentraci NT-proBNP o 23 % (p = 0,005) u 283 pa­cientů s CHSS NYHA II a III a EF LK ≥ 45 % [21]. Cílem studie PARAGON-HF bylo zjistit dopad sakubitril-valsartanu na riziko úmrtí z KV příčin a hospitalizace pro SS ve srovnání s valsartanem u pa­cientů s HFpEF (NYHA II a III a EF LK ≥ 45 %) [22]. Sakubitril-valsartan 97/ 103 mg 2× denně ve srovnání s valsartanem 160 mg 2× denně snížil riziko KV úmrtí a hospitalizace pro SS o 13 % (HR 0,87), tento rozdíl však nedosáhl statistické významnosti (p = 0,059). Při analýze podskupin pak bylo zjištěno, že snížení primárního sledovaného výsledku bylo statisticky významné u žen a u pa­cientů s EF LK < medián 57 %. Sakubitril-valsartan tak tedy zůstává nadějí pro pa­cienty se HFmrEF. Dalším zajímavým přístupem k léčbě pa­cientů se SS jsou léky ze skupiny antidiabetik, které blokádou reabsorpce glukózy v proximálním tubulu vedou ke snížení glykemie navozením glykosurie. Tyto tzv. inhibitory sodíkoglukózového ko-transporteru 2 (iSGLT2) –  glifloziny –  byly testovány v několika studiích u pa­cientů s diabetes mellitus 2. typu (DM2) a vysokým KV rizikem. V první z těchto studií EMPA-REG OUTCOME vedl empagliflozin nejen ke zlepšení kompenzace diabetu, ale i k významnému snížení rizika KV úmrtí a ke snížení rizika hospitalizace pro SS [23]. A na Evropském kardiologickém kongresu v Paříži v srpnu 2019 byly prezentovány pozitivní výsledky studie DAPA-HF, ve které byl testován další ze skupiny iSGLT2 dapagliflozin u pa­cientů s HFrEF (EF LK ≤ 40 %) NYHA II– IV bez ohledu na přítomnost DM2. Dapagliflozin ve srovnání s placebem snížil u pa­cientů s HFrEF riziko KV úmrtí a zhoršení průběhu SS (hospitalizace nebo mimořádné návštěvy ambulance) o 26 % a tento rozdíl byl velmi významný (p < 0,001) [24]. Tento efekt nebyl ovlivněn přítomností DM2, tzn. že byl příznivý efekt dapagliflozinu pozorován jak u diabetiků, tak u nediabetiků s HFrEF. Přesný mechanizmus účinku iSGLT2 u pa­cientů se SS není znám a nelze jej vysvětlit pouze diuretickým účinkem, příznivým ovlivněním krevního tlaku a kompenzace diabetu. Zřejmě dochází k pozitivnímu ovlivnění metabolizmu kardiomyocytů a intersticiálních buněk, což dává naději na úspěšnost této léčby i u pa­cientů s HFpEF. Rozsáhlý klinický výzkum v této oblasti probíhá (studie EMEROR-PRESERVED a DELIVER) [25,26].

Závěr

Farmakoterapie HFpEF se zatím nemůže opřít o tak průkazné výsledky klinických studií zaměřených na ovlivnění mortality a morbidity, které známe z výzkumu léčby HFrEF. Studie se sakubitril-valsartanem nepřinesla jednoznačně pozitivní výsledky, nicméně zůstává naděje pro pa­cienty s HFmrEF (EF LK 40– 50 %). Ovlivnění dalších patofyziologických procesů v této populaci pa­cientů pokračuje i s hledáním nových cest, vyčkáme výsledků studií s glifloziny. Důvod pokračujícího zájmu o tuto populaci nemocných je nasnadě –  prevalence a incidence tohoto syndromu stoupá a dlouhodobá prognóza se příliš od osudu nemocných s HFrEF neliší.

Podpořeno MZ ČR –  RVO (Nemocnice Na Homolce –  NNH, 00023884), IG160502

Doručeno do redakce: 11. 11. 2019

Přijato po recenzi: 22. 11. 2019

doc. MUDr. Filip Málek, Ph.D.,MBA

 www.homolka.cz

filip.malek@homolka.cz